CH625198A5 - - Google Patents

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CH625198A5
CH625198A5 CH1673175A CH1673175A CH625198A5 CH 625198 A5 CH625198 A5 CH 625198A5 CH 1673175 A CH1673175 A CH 1673175A CH 1673175 A CH1673175 A CH 1673175A CH 625198 A5 CH625198 A5 CH 625198A5
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CH
Switzerland
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formula
group
cyclopent
diol
trans
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CH1673175A
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Seizi Kurozumi
Takeshi Toru
Toshio Tanaka
Shuzi Miura
Makiko Kobayashi
Sachio Ishimoto
Sadakazu Matsubara
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Teijin Ltd
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Hydroxy-geschützten-cyclopent-2-en-l-onen, die wertvolle Zwischenprodukte sind, aus denen 4-Hydroxycyclopent-2-en-l-on-Derivate hergestellt werden können.
Die erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der neuen 4-Hydroxy-geschützten-cyclopent-2-en-l-one sind in den Patentansprüchen 1,4, 6 und 8-13 definiert.
Monohydroxy-geschützte Derivate von Cyclopent-l-3-en-3,5-diolen der Formel (1) umfassen beispielsweise
(i) die (D)-trans-Isomeren der folgenden Formel (1-1)
OR
Ó
HO
(ii) die (L)-trans-Isomeren der folgenden Formel (1-2)
OR
HO
(iii) Mischungen von optisch aktiven (D)-trans-Isomeren und (L)-trans-Isomeren, in denen entweder das obengenannte (D)-trans-Isomere oder das (L)-trans-Isomere in einem grösseren Anteil enthaltend ist (dieses Gemisch soll im folgenden als optisch aktive Komposition bezeichnet werden); und
(iv) optisch inaktive razemische Gemische der oben genannten (D)-trans-Isomeren und (L)-trans-Isomeren (diese Gemische sollen im folgenden als razemische Gemische bezeichnet werden);
sowie auch die cis-Isomeren der oben genannten (i), (ii), (iii) und (iv) und Mischungen von solchen cis-Isomeren.
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4
Die Formel (1) umfasst demnach im nachstehenden alle die unter (i)-(iv) genannten Bedeutungen sowie die korrespondierenden cis-Isomeren davon und Gemische von solchen cis-Isomeren. Diese Art der Darstellung soll in der folgenden Beschreibung auch für andere Verbindungen, bei denen optische Isomeren vorhanden sind, zur Anwendung gelangen.
Die neuen nach erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 4-geschützten Hydroxycyclopent-2-en-l-one sind sehr wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, von agrochemischen Verbindungen oder von Riech- oder Aromastoffen.
So gewannen z.B. die Prostaglandin-Verbindungen in den letzten Jahren steigende Bedeutung als Verbindungen mit deutlicher physiplogischer Aktivität, wie Muskelkontrak-tions-Aktivität beim glatten Muskel, entzündungshemmende Aktivität, hemmende Aktivität bei der gastrischen Sekretion, hypotensive oder hypertensive Aktivität usw. Während die Prostaglandine in den verschiedensten Geweben von Säugetieren gefunden werden und daraus auch in kleinen Anteilen isoliert werden können, vermag doch dieser Anteil den Bedarf nicht zu decken, und man ist demzufolge auf die Synthese der genannten Verbindungen angeweisen. Bis heute wurden zahlreiche verschiedene Methoden sowohl chemischer als auch biochemischer Art vorgeschlagen. Da jedoch diese Synthesemethoden entweder sehr teure Ausgangsprodukte erforderten oder eine grosse Zahl von Reaktionsschritten nötig machten, s wenn das Ausgangsprodukt billig war, waren die bisher vorgeschlagenen Verfahren im ganzen gesehen für die kommerzielle Anwendung unbefriedigend.
Kürzlich wurde ein Verfahren zur Synthese von Prostaglandinen, insbesondere von natürlichen Prostaglandinen, vor-io geschlagen, bei dem die Zahl der Reaktionsschritte stark reduziert wurde und bei dem die gewünschten Prostaglandine in guter Ausbeute erhalten werden. Dieses Verfahren, das geschützte 4-HydroxycycIopent-2-en-l-on-Derivate als Ausgangsprodukte verwendet und das die gewünschten Prosta-15 glandine in guter Ausbeute in einem oder zwei Reaktionsschritten liefert, scheint eine sehr erfolgversprechende Methode zu sein [Tetrahedron Letters, 1535 (1975)].
Soweit uns bekannt ist, sind nur die optisch inaktiven 4-Acetoxy- und 4-Benzyloxy-cyclopent-2-en-l-one der fol-2o genden Formeln (a) und (b) bis heute bekannt als Verbindungen, die als Ausgangsprodukte zur Herstellung der genannten Prostaglandine verwendet werden können.
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II
<\J] (a>
CH., CG
7"
0
Die bisher bekannten Verfahren zur Herstellung der oben 35 genannten Verbindungen (a) und (b) sind einigermassen kompliziert. So wird z.B. in einem Verfahren 2-Cyclopentenon mit N-Bromsuccimid (NBS) zum entsprechenden 4-Bromcyclo-pent-2-en-l-on bromiert, worauf dieses mit Silberacetat umgesetzt wird, wobei man 4-Acetoxycyclopent-2-en-l-on der 40 Formel (a) erhält. [J. Org. Chem. 29, 3503 (1964)]. Dieses Verfahren hat den Nachteil, dass die Ausbeute des 4-Acetoxy-cyclopent-2-en-l-ons durch die Bromierung von 2-Cyclopente-non mit NBS niedrig ist, und ausserdem, dass Silberacetat teuer ist. In anderen konventionellen Verfahren wird Cyclopent-2- 45 en-l-ol mit Benzoylchlorid benzoyliert, wobei man 3-Benzyl-oxy-cyclopent-l-en erhält, das mit NBS zum 3-Benzoyloxy-5-bromcyclopent-l-en umgesetzt wird, worauf dieses anschliessend mit Dimethylsulfoxid (DMSO) zum 4-Benzoyloxy-cyclo-pent-l-en-l-on oxidiert wird [Helv. Chim. Acta 53, 739 50
(1970)]. Dieses Verfahren hat den Nachteil, dass eine grosse Anzahl von Reaktionsschritten nötig ist und dass zusätzlich die
0
TT
Ausbeute von 4-Benzoyloxy-cyclopent-2-en-l-on, resultierend aus der Oxidation mit DMSO, niedrig ist. Darüber hinaus ist bei Anwesenheit der Hydroxygruppe in 4-Stellung im Zustand einer Schutzgruppe durch die Acetyl- oder Benzoylgruppe wie in vorstehenden Formeln (a) und (b) die Derivierung von Prostaglandinen durch konventionelle Verfahren [z.B. durch das vorgenannte Verfahren in Tetrahedron Letters, 1535 (1975)] nicht möglich.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demzufolge Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Hydroxy-geschütz-ten-cyclopent-2-en-l-onen, insbesondere von optisch aktiven, neuen 4-Hydroxy-geschützten-cyclopent-2-en-l-onen sowie von 4-Hydroxy-geschützten-cyclopent-2-en-l-onen, aus denen Prostaglandine direkt abgeleitet werden können.
Die Erfindung wird im nachstehenden Reaktionsschema durch die Schritte 1-B; 3-B; 3-A, 1-A; 2-B, 1-B und 2A, 1-A dargestellt. Ferner werden dort noch einige mögliche Neben-und Anschlussreaktionen angedeutet.
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Reaktionsschema
Uru
Uri
' iì
En0
Schritt 2-B
/5X * ij
'■ i
Schritt 8
Schritt 3-B
1
M . . *
(4--B)
(?)
Schritt 1-B
Ix
/N
Schritt 6-B
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Schritt 5
</
K
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HO'
Schritt 4
O-A)
Schritt 2-A
■V
OR
?
\
* l f
Schritt 3-A
(5'
(1-A)
625 198
6
Das vorstehende Reaktionsschema soll im folgenden im einzelnen beschrieben werden.
(1) Schritt 1 (Schritte 1-A und 1-B)
Schritt 1, d.h. die Reaktionsschritte 1-A und 1-B des Reaktionsschemas, bestehen in dem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass das Monohydroxy-geschützte Derivat eines Cyclopent-l-en-3,5-diols der Formel
(1)
worin R eine eliminierbare alkoholische Hydroxyl-(-OH)-Schutzgruppe darstellt, oxidiert wird, wobei man ein 4-ge-schütztes Hydroxy-cyclopent-2-en-l-on der Formel wird, bei dem der als Ausgangsprodukt verwendete Alkohol verschwindet, was bedeutet, dass die Reaktion beendet ist. Diese Reaktionszeit beträgt im allgemeinen zwischen 3 und 60 h. Der Anteil des verwendeten Oxidationsmittels kann geeig-5 net gewählt werden, wobei ein stöchiometrischer Anteil von 1 Äquivalent theoretisch genügen sollte, bevorzugt wird jedoch ein Anteil von zwischen 1 und 6 Äquivalenten, damit ein vollständiger Ablauf der Reaktion gewährleistet ist.
Nach Beendigung der Reaktion wird das überschüssige io Oxidationsmittel z. B. durch Filtration entfernt, worauf das gewünschte Produkt durch Extraktion, Destillation und Chromatographie weiter gereinigt wird.
Im oben beschriebenen Verfahren gemäss Reaktionsschritt 1 ist die Oxidationsreaktion an sich für die beiden Reaktions-15 schritte 1-A und 1-B genau dieselbe, die Unterteilung in zwei Schritte 1-A und 1-B erfolgte gemäss der Verschiedenheit der Schutzgruppe (R) in den als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel (1).
20 Schritt 1-A
(2)
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erhält, worin R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat.
Die Schutzgruppen (R) in der obenstehenden Formel (1), die das Ausgangsprodukt für den Reaktionsschritt 1 darstellt, sind Trialkylsilylgruppen, Acylgruppen mit 2-11 C-Atomen, Alkoxyalkylgruppen oder cyclische Äthergruppen mit 2-5 C-Atomen, Benzylgruppen oder Carbobenzyloxygruppen. Ferner sind als Trialkylsilylgruppen diejenigen bevorzugt, die eine Alkylgruppe mit 1—4 C-Atomen beinhalten, insbesondere t-B utyl-di-methylsilyl.
Anderseits kann als Oxidationsmittel für den Reaktionsschritt 1 irgendein bekanntes Oxidationsmittel für einen Allyl-alkohol verwendet werden, d. h. irgendein Oxidationsmittel, das die Hydroxylgruppe der Allyl-Position zur entsprechenden Oxo-Gruppe (0=) oxidieren kann, ohne dabei die Doppelbindung des monohydroxy-geschützten Derivats der Formel (1) zu oxidieren. Als solche Oxidationsmittel kommen z.B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon (DDQ), aktives Mangandioxid und Chromsäure-Pyridin-Komplexe in Frage.
Die Oxidationsreaktion im Schritt 1 wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei dieses Lösungsmittel vorzugsweise ein inertes organisches Lösungsmittel wie ein Äther, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, ein halogenierter Kohlenwasserstoff oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff ist. So wird z.B., wenn das oben genannte DDQ als Oxidationsmittel zur Anwendung gelangt, vorzugsweise Dioxan verwendet, während bei Anwendung von Mangandioxid als Oxidationsmittel die Verwendung von Petroläther als Lösungsmittel bevorzugt wird. Der verwendete Anteil des Lösungsmittels ist nicht kritisch, und es wird normalerweise in einem solchen Anteil verwendet, dass dabei eine geeignete Dispergierung des Oxidationsmittels durch Umrühren erreicht werden kann. Normalerweise werden 0,5-100 Gewichtsteile und vorzugsweise 1-20 Gewichtsteile des Lösungsmittels pro Gewichtsteil des verwendeten Cyclopent-l-en-3,5-diol-Derivats verwendet. Die Reaktionstemperatur ist grösstenteils abhängig von der Natur des verwendeten Oxidationsmittels, normalerweise liegt sie jedoch in einem Bereich von -30 bis 100 °C und vorzugsweise zwischen 0 und 70 °C. So wird z.B. bei Verwendung von DDQ oder von aktivem Mangandioxid als Oxidationsmittel vorzugweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur (25 °C) bis 70 °C gearbeitet. Die Reaktionszeit wird mit Hilfe von Gaschromatographie oder Dünnschichtchromatographie bestimmt, und zwar dadurch, dass der Zeitpunkt bestimmt
HO
(1-A)
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Rj^O
1^0
(1-B)
(2-B)
In den oben stehenden Formeln stellt R2 eine eliminierbare Äther bildende Gruppe, und zwar die oben genannten Trial-45 kylsilylgruppen, geradkettigen oder cyclischen Äthergruppen mit 3-5 C-Atomen oder eine Benzylgruppe dar; und Ri stellt eine eliminierbare Ester-bildende Gruppe, und zwar die oben genannte Acylgruppe mit 2-11 C-Atomen oder eine Carbo-benzyloxygruppe dar. Als Gruppe Ri wird die Acetylgruppe so (CH3CO-) besonders bevorzugt. Anderseits sind als Gruppe R2 besonders t-Butylmethylsilyl, Tetrahydropyranyl und Äthoxyäthyl geeignet, wobei t-Butyldimethylsilyl am meisten bevorzugt wird.
Da die oben genannten 4-geschützten Hydroxy-cyclo-55 pent-2-en-l-one der Formel (2-A) direkt zu Prostaglandinen umgesetzt werden können, sind sie besonders nützlich.
Anderseits können die 4-geschützten Hydroxy-cyclopent-2-en-l-one der Formel (2-B), wie sie nach dem obgenannten Reaktionsschritt 1-B erhalten werden, nicht direkt in Prosta-60 glandine umgewandelt werden, sondern müssen, wie im obenstehenden Reaktionsschema dargestellt ist, zuerst in die Verbindungen der Formel (2-A) über die Reaktionsschritte 5 und 6 übergeführt werden, worauf sie zu den Prostaglandinen umgesetzt werden können.
65 Die neuen 4-geschützten Hydroxy-cyclopent-2-en-l-one der Formel (2-A) können leicht in einer einfachen oder zweistufigen Reaktion zu Verbindungen der folgenden Formel (c) umgesetzt werden:
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Wenn z.B. Rb in der Verbindung (c) eine 3-Hydroxy-octo-l-erylgruppe darstellt und Ra eine 6-Carboalkoxyhex-2-enyl-Gruppe bedeutet, stellt die Verbindung einen Ester von Prostaglanin E2 dar, das für seine starke physiologische Aktivität bekannt ist. Daraus ergibt sich, dass die neuen 4-Hydroxy-cyclopent-2-en-l-on-Derivate, wie sie nach dem beschriebenen Verfahren erhalten werden, besonders wertvoll sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, von agrochemisch verwendbaren Stoffen und von Duft- und Aromastoffen. Die oben genannten Reaktionsschritte 1-A und 1-B stellen ein Verfahren dar, mit dem diese neuen Verbindungen in guter Ausbeute und auf einfache Weise hergestellt werden können. Daraus ergibt sich, dass das erfindungsgemässe Verfahren auch kommerziell von grossem Wert ist.
(2) Ausgangsprodukte für Schritt 1 2-1. Die Verbindungen der Formeln (1-B) und (3) Das Cyclopent-l-en-3,5-diol der Formel (3), aus dem das 3-geschützten Hydroxy-5-hydroxycyclopent-l-en der Formel (1-B), das Ausgangsprodukt für den oben genannten Schritt 1-B, und das 3-geschützte Hydroxy-5-hydroxycyclopent-l-en der Formel (1-A), das Ausgangsprodukt für den Reaktionsschritt 1-A, deriviert werden können, kann auf verschiedene Art und Weise erhalten werden. Diese verschiedenen Methoden sollen im folgenden beschrieben werden.
(1) Nach einem typischen bekannten Verfahren wird ein Diacylester eines optisch aktiven oder inaktiven Cyclopent-1-en-3,5-diols, vorzugsweise ein Diacetylester des genannten Diols der folgenden Formel (d)
OCOR'
R'OCC '
worin R' einen monovalenten Kohlenwasserstoffrest mit 1-10 C-Atomen, wobei die Methylgruppe besonders bevorzugt ist, darstellt, mit einem Mikroorganismus oder einem Enzym behandelt, das eine Selektivität aufweist bezüglich der Hydrolysenrate der Acyloxygruppe der (D)-Konfiguration und der Acyloxygruppe der (L)-Konfiguration, um den genannten optisch aktiven Diacylester des entsprechenden Monoacylesters oder des optisch aktiven oder inaktiven entsprechenden Diols zu erhalten.
Wenn z.B. eine Hefe der Saccharomyces-Species, vorzugsweise Bäckerhefe, als Mikroorganismus verwendet wird, so kann mindestens eine Klasse der folgenden optisch aktiven Verbindungen erhalten werden.
(i) (D)-trans-Diester
(ii) (D)-trans-Monoester
(iii) (L)-trans-DioIe.
Ferner ist es möglich, die optisch inaktiven Diole zu erhalten, wenn die Behandlung während genügend langer Zeit mit diesen genannten Mikroorganismen erfolgt. Es ist unnötig zu erwähnen, dass die optisch inaktiven Diole auch durch Hydrolyse der genannten Diacylester (d) mit Alkali erhalten werden können.
Anderseits kommen als Enzyme, wie sie oben erwähnt werden, hydrolytische Enzyme in Frage, wie dasjenige, das in den Rinden von Zitrusfrüchten vorhanden ist, ein philamentö-ser Pilz der Art Aspergillus oder das hydrolytische Enzym, das aus dem metabolitischen Produkt davon erhalten wird. Wenn ein Nährmedium, enthaltend die genannten Diacylester (d) mit einem der genannten Enzyme inokuliert wird, akkumulieren sich die folgenden optisch aktiven Verbindungen im Nährmedium.
(i) (L)-trans-Diester
(ii) (D)-trans-Monoester
(iii) 3-(L)-Acetoxy-5-(D)-hydroxy-cyclopent-l-en
Diese Verbindungen können anschliessend isoliert und von
Nährmedium abgetrennt werden.
Anderseits erhält man bei Verwendung von Weizenkeim-lipase als Enzym die folgenden optisch aktiven Verbindungen auf dieselbe Weise, wie oben beschrieben.
(i) (D)-trans-Diester
(ii) (D)-trans-Monoester
(iii) 3 (L)-Acetoxy-5 - (D )-hydroxy-cyclopent-1 -en
So können auf diese Weise die oben genannten optisch aktiven (D)-trans-Monoester und 3(L)-Acetoxy-5-(D)-hydro-xy-cyclopent-l-ene, wie sie in dem oben beschriebenen Verfahren erhalten werden, als Ausgangsprodukte für den oben genannten Schritt 1-B des beschriebenen Verfahrens verwendet werden. Die genannten optisch aktiven oder inaktiven Diole können als Ausgangsprodukte [Formel (3)] zur Herstellung der Ausgangsmaterialien für den Reaktionsschritt 1-A des beschriebenen Verfahrens verwendet werden.
Die oben erwähnten optisch inaktiven Diacylester oder die optisch aktiven (D-)- oder (L)-trans-Diester werden z.B. durch das Verfahren von Reaktionsschritt 2-B des oben stehenden Reaktionsschemas in die gewünschten Ausgangsprodukte (1-B) für den Reaktionsschritt 1-B übergeführt.
2-2. Schritt 2-B
Die oben erwähnten optisch inaktiven Diacylester von Cy-clopent-l-en-3,5-diolen können leicht in die entsprechenden Monoester [Formel (1-B)] durch Hydrolyse mit Alkalien oder Säuren übergeführt werden. Im Fall der optisch aktiven Diacylester wird jedoch eine verminderte Ausbeute erreicht, wenn diese in die entsprechenden optisch aktiven Monoester übergeführt werden. Die erhaltenen Ergebnisse waren unbefriedigend.
Entsprechend dem beschriebenen Verfahren ist es jedoch möglich, die optisch aktiven oder inaktiven Diacylester, wie sie oben erwähnt werden, in ihre entsprechenden Monoester in guter Ausbeute überzuführen, wenn sie mit einer Verbindung mit einer Hydroxylgruppe in Gegenwart einer basischen Verbindung umgesetzt werden.
Als basische Verbindung mit der Funktion eines Katalysators in diesem Reaktionsschritt (Schritt 2-B) werden üblicherweise aliphatische oder aromatische Stickstoff-enthaltende basische Verbindungen verwendet. Bevorzugt sind z.B. Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, n-Amylamin, Diäthylamin, Diisobutylamin und a-Phenäthylamin.
Da die oben genannte Verbindung eine Hydroxylgruppe enthält, werden die alkoholischen Verbindungen verwendet. Für die beschriebene Reaktion ist es möglich, dass diese alkoholische Verbindung gleichzeitig als Lösungsmittel fungiert. Darum sollte es vorzugsweise eine Verbindung sein, die bei Raumtemperatur flüssig ist. Als Verbindungen, die für diesen Zweck in Frage kommen, können monohydroxy-aliphatische Alkohole erwähnt werden, wie z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Butanol und Isobutanol.
Unter Berücksichtigung der Empfindlichkeit des Reaktionsprodukts wird die Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur von 10—50 °C durchgeführt, wobei normalerweise bei
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Zimmertemperatur und mit einer Reaktionsdauer von 1-4 Tagen gearbeitet wird. Die als Katalysator verwendete Stick-stoff-enthaltende basische Verbindung wird zweckmässig in einem Anteil von 0,1-10 Mol und vorzugsweise von 0,4—2 Mol, bezogen auf den als Ausgangsprodukt verwendeten Diester, eingesetzt, während die Verbindung mit der Hydroxylgruppe in einem Anteil von mindestens 1,0 Mol und vorzugsweise von 2-50 Mol, bezogen auf den genannten Diester, verwendet wird.
Das nach Durchführen der Reaktion wie oben beschrieben erhaltene Reaktionsprodukt besteht normalerweise aus einem Gemisch von nichtumgesetztem Diester, von Monoester und von Diol. Zur Isolierung des optisch aktiven trans-Cyclopent-l-en-3,5-diol-Monoesters (1-B) aus diesem Gemisch kann ein herkömmliches Verfahren angewendet werden, wobei ein Beispiel nachfolgend beschrieben werden soll.
Das erhaltene Reaktionsgemisch wird eingeengt und nach Zugabe eines organischen Lösungsmittels wie Äther mit verdünnter Salzsäure gewaschen, worauf es getrocknet wird. Dies wird gefolgt von Abdestillieren des Lösungsmittels und anschliessendem Reinigen des Reaktionsgemisches, wie z. B. durch Destillation und Chromatographie, wobei man den optisch aktiven oder inaktiven Monoacylester von Cyclopent-1-en-3,5-diol (1-B) in hoher Reinheit erhält.
Um das entsprechende oben erwähnte aktive Diol aus dem genannten optisch aktiven Diester zu erhalten, muss z.B. eine Hydrolysereaktion angewandt werden, die darin besteht, dass die genannten Diester in Methanol und in Gegenwart von vorzugsweise Bariumhydroxyd erhitzt werden, oder dass sie einer reduktiven Reaktion, wie im folgenden Schritt 2-A-l beschrieben, unterworfen werden. Auf diese Weise wird es möglich (i) (D)-trans-Cyclopent-l-en-3,5-diol der Formel
OH
oder ein optisch aktives Diol, enthaltend das oben genannte Diol in einer höheren Konzentration, aus dem genannten (D)-trans-Diester oder (D)-trans-Monoester oder von einem optisch aktiven Diester oder Monoester-Präparat, enthaltend die oben genannten Diester oder Monoester in einer höheren Konzentration, zu erhalten und anderseits (ii) (L)-trans-Cy-clopent-l-en-3,5-diol der Formel
HO
oder ein optisch aktives Diol, enthaltend das oben genannte Diol in einer höheren Konzentration aus dem vorgenannten (L)-trans-Diester oder (L)-trans-Monoester oder einem optisch aktiven Diester oder Monoester-Produkt, enthaltend die oben genannten Diester oder Monoester in höherer Konzentration, zu erhalten.
2-3. Schritt 3-B Die Monoester (1-B) werden ferner auch aus den oben genannten optisch aktiven oder inaktiven CycIopent-l-en-3,5-Diolen (Schritt 3-B) erhalten.
Entsprechend dem beschriebenen Verfahren wurde gefunden, dass im Schritt 3-B das oben genannte Cyclopent-1-en-
3,5-diol mit einem Säurehalogenid oder einem Säureanhydrid einer organischen Carbonsäure in Gegenwart einer organischen Stickstoff-enthaltenden basischen Verbindung mit pKa von 4-12 zu den genannten optisch aktiven oder inaktiven Monoestern von Cyclopent-l-en-3,5-diolen (1-B) in guter Ausbeute übergeführt werden kann. Das Verfahren zur Herstellung der genannten optisch inaktiven Diole ist z. B. in Owen und Mitarb., J. Chem. Soc. 4035 (1952) beschrieben.
Die organischen Carbonsäurehalogenide werden gegenüber den Säureanhydriden bevorzugt, und besonders geeignet für die genannte Reaktion ist das Chlorid oder Bromid einer Mono-carbonsäure mit 2—10 C-Atomen. Besonders bevorzugt sind Acetylchlorid, Acetylbromid, Benzoylchlorid und a-Metho-xy-a-trifluormethylphenylacetylchlorid.
Als bevorzugte Beispiele für die genannten organischen Stickstoff-enthaltenden basischen Verbindungen mit pKa zwischen 4 und 12 können Verbindungen wie Pyridin, Triäthyla-min, Dimethylanilin, 2-Äthylpyridin, 3-Methylpyridin, 4-Me-thylpyridin, 2,3-Dimethylpyridin, 2,4-Dimethylpyridin, 3,5-Dimethylpyridin, Collidin und Imidazol genannt werden.
Die Reaktion kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Da die oben genannte organische, Stickstoff-enthaltende basische Verbindung ebenfalls als Lösungsmittel fungiert, ist ein solches meistens nicht nötig. Immerhin wird bei Verwendung eines Lösungsmittels ein nichtprotonisches polares Lösungsmittel, wie Dimethyl-formamid und Dimethylacetamid, ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, wie n-Heptan und Hexan, ein Äther, wie Dioxan, Te-trahydrofuran und Dimethoxyäthan, ein aromatischer Kohlenwasserstoff bevorzugt.
Falls nach dem oben genannten Schritt 3-B besonders die Monoester hergestellt werden sollen, wird die Reaktion vorzugsweise in der Weise durchgeführt, dass ein Cyclopenten-3,5-diol im Lösungsmittel gelöst wird, worauf ein Säurehalogenid oder ein Säureanhydrid langsam dazu gegeben wird, wobei jedoch darauf geachtet wird, dass das als Ausgangsprodukt verwendete Diol während der ganzen Reaktion in stöchiome-trischem Überschuss vorhanden ist.
In diesem Fall wird das Lösungsmittel beispielsweise in einem Anteil von 1—100 Gewichtsteilen und vorzugsweise von 5-50 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil des Diols verwendet. Von dem Säurehalogenid oder dem Säureanhydrid wird vorzugsweise nach Auflösen in nicht mehr als 50 Gewichtsteilen des Lösungsmittels 1 Gewichtsteil davon eingesetzt.
Als Reaktionstemperatur wird eine solche bevorzugt, die zwischen —20 und 180 °C und vorzugsweise zwischen 20 und 40 °C liegt.
Für die genannten organischen Stickstoff-enthaltenden basischen Verbindungen wird ein pKa zwischen 5 und 11 besonders bevorzugt.
Um die genannten Monoester in guter Ausbeute zu erhalten, erfolgt die Zugabe des Säurehalogenids oder des Säureanhydrids zweckmässig langsam und über eine längere Zeit hinweg. Eine tropfenweise Zugabe während 2-20 h ist demzufolge bevorzugt.
Obschon es Fälle gibt, in denen das erhaltene Produkt nicht umgesetztes Diol, Monoester oder Diester enthält, kann der gewünschte Monoester in diesen Fällen in herkömmlicher Weise durch Destillation, Umkristallisieren, Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie isoliert werden.
Nachdem die genannten Monoacylester der Formel (1-B) in dem Reaktionsschritt 3-B erhalten wurden, ist es möglich, diese genannten Monoacylester mit einem Acylierungsmittel, das eine Acylgruppe enthält, die verschieden ist von dem genannten Monoacylester, umzusetzen und damit das neue (D)-trans-3-Acetoxy-5-[(+)-a-methoxy-a-trifluormethylphe-nylacetoxy] -cyclopent-1 -en der folgenden Formel
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9
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OCOCH,
>» i
^ Jy-c-coQ °v »
OCH?
und das (L)-trans-3-Acetoxy-5-[(+)-a-methoxy-a -trifluorme-thyl-phenylacetoxy)-cyclopent-1-en der folgenden Formel
OCOCH-,
- *\
CGH-j.
zu erhalten.
Diese beiden Verbindungen können voneinander durch Flüssigchromatographie aus einem Gemisch, das die beiden Verbindungen enthält, getrennt werden. Das Verhältnis der Anteile der beiden Verbindungen im Gemisch kann auch aus dem NMR bestimmt werden.
2-4. Schritt 3-A
Das 3-geschützte Hydroxy-5-hydroxy-cyclopent-l-en, das Ausgangsprodukt für den vorangehenden Schritt 1-A, wird hergestellt durch Veräthern (Schritt 3-A) von Cyclopent-1-en-3,5-diol (3).
Der Schritt 3-A soll im folgenden beispielsweise beschrieben werden.
In diesem Schritt 3-A wird das Cyclopent-l-en-3,5-diol, das immer im Uberschuss im Reaktionssystem enthaltend ist, entweder
3-A-l. mit einem Trialkylsilylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umgesetzt;
3-A-2. mit einem geradkettigen oder cyclischen Vinyläther mit 3-5 C-Atomen in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines katalytischen Anteils einer Säure umgesetzt; oder
3-A-3. mit einem Benzylhalogenid in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base umgesetzt um dabei das genannte 3-geschützte Hydroxy-5-hydroxy-cy-clopent-l-en (1-A) zu erhalten.
(1) Schritt 3-A-l
Als Trialkylsilylchlorid zur Verwendung in oben stehendem Schritt 3-A-l ist t-Butyldimethylsilylchlorid besonders geeignet. Als inertes organisches Lösungsmittel zur Verwendung bei der Umsetzung dieses Silylchlorids kommen vor allem inerte nicht-protonische polare Lösungsmittel, aliphatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe und Äther oder Mischungen davon in Frage. Von diesen genannten sind die nicht-protonischen polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid besonders bevorzugt. Der Anteil, in dem das genannte Lösungsmittel verwendet wird, ist nicht kritisch, es ist jedoch bevorzugt bei Verwendung eines nicht-protonischen polaren Lösungsmittels, dass dieser Anteil nicht zu gross ist, dass dadurch das Produkt durch Extraktion leicht gewonnen werden kann. So wird z.B. ein Anteil von 0,5-100 Gewichtsteilen und insbesondere von 0,5—5 Gewichtsteilen des genannten inerten organischen Lösungsmittels pro Gewichtsteil des Diols vewen-det. Als Reaktionstemperatur kann irgendeine geeignete Temperatur gewählt werden, eine Temperatur im Bereich von —10 bis +80 °C ist jedoch günstig für die Kontrolle der Zersetzung des Trialkylsilylchlorids und besonders bevorzugt werden Temperaturen in der Umgebung von 25 °C. Das Trialkylsilylchlorid wird normalerweise in einem äquimolaren Anteil des genannten Diols eingesetzt, bevorzugt wird jedoch ein Anteil, der etwas kleiner ist als äquimolar, d.h. 0,8—1,0 Äquivalente, weil dadurch die Monoester in grösserer Ausbeute gewonnen werden können. Die Reaktionszeit wird in einer Weise bestimmt, dass das Reaktionsprodukt gaschromatogra-phisch oder durch Dünnschichtchromatographie untersucht wird, wobei die nötige Reaktionszeit dann erreicht ist, wenn kein Diol, das als Ausgangsprodukt eingesetzt wurde, mehr festgestellt werden kann.
Der Anteil, in dem der Monoäther und der Diester, die Produkte des beschriebenen Verfahrens, gebildet werden,
kann bis zu einem gewissen Grad durch die Geschwindigkeit der Zugabe des Trialkylsilylchlorids und durch den Gesamtanteil dieses Chlorids bestimmt werden. So kann z.B. der Anteil des gebildeten Monoäthers dadurch vergrössert werden, dass die Zugabegeschwindigkeit für das Trialkylsilylchlorid klein gewählt wird und dass dessen Gesamtanteil weniger als 1 Äquivalent, bezogen auf das Diol, beträgt.
Als basische Verbindung wie oben erwähnt, können Verbindungen wie z.B. Pyridin, Picolin, Lutidin, Triäthylamin, Te-tramethyläthylendiamin, Triäthylendiamin, N,N-Dimethylani-lin, l,5-Diazabicyclo(4,3,0)-5-nonen, 1,5-Diazabicy-clo(5,4,0)-5-undecen und Imidazol verwendet werden. Besonders bevorzugt innerhalb dieser basischen Verbindungen sind z.B. Pyridin, wenn Trimethylsilylchlorid verwendet wird, und Imidazol, wenn t-Butyldimethylsilylchlorid verwendet wird.
Als Base für die vorliegende Reaktion wird Imidazol am meisten bevorzugt. Obschon es genügt, diese Base in einer äquimolaren Menge bezogen auf das Trialkylsilylchlorid, einzusetzen, wird ein Anteil von 1,0-3,0 Äquivalenten dieser Base bevorzugt.
Das erhaltene Produkt enthält sowohl Monoäther als auch Diäther, die jedoch leicht durch Dünnschichtchromatographie getrennt werden können. Wenn nötig, kann anschliessend der abgetrennte Diäther hydrolysiert und in das als Ausgangsprodukt verwendete Diol übergeführt werden, das darauf wieder in die Reaktion eingesetzt werden kann.
Als Trialkylsilylchloride für das beschriebene Verfahren können Verbindungen wie z.B. Trimethylsilylchlorid, t-Butyldimethylsilylchlorid, Chlormethyldimethylsilylchlorid und Brommethyldimethylsilylchlorid verwendet werden, wobei t-Butyldimethylsilylchlorid besonders bevorzugt wird.
Wie weiter oben erwähnt, umfassen die genannten Cyclo-pent-l-en-3,5-diole nicht nur die optisch inaktiven Formen, sondern ebenso die optisch aktiven Formen. Das Verfahren zur direkten Herstellung der optisch aktiven Cyclopent-l-en-3,5-diole wurde bereits im oben stehenden Abschnitt 2-1 beschrieben.
Die optischen Isomeren wie (i) (D)-trans-Diester, (ii) (D)-trans-Monoester, (iii) (l)-trans-Diester und 3(l)-Acetoxy-5(D)-hydroxy-cyclopent-l-en wie sie im oben stehenden Abschnitt 2-1 erwähnt werden, oder die Diester und Monoester-Produkte, die solche optische Isomeren in einer höheren Konzentration enthalten, können alle wie weiter oben erwähnt in ihre entsprechenden optisch aktiven Diole in herkömmlicher Weise unter Verwendung von Alkali oder Säure hydrolytisch übergeführt werden. Vorzugsweise geschieht dies dadurch,
dass die erwähnten optischen Isomeren oder die entsprechen-
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10
den Zusammensetzungen mit einer Verbindung mit einer Hydroxylgruppe und in Gegenwart einer basischen Verbindung wie im vorhergehenden Abschnitt 2-B beschrieben, umgesetzt werden, oder dadurch, dass die genannten optischen Isomeren oder Zusammensetzungen davon mit Mikroorganismen oder Enzymen behandelt werden.
Wenn die optisch aktiven Isomeren der Diole, entsprechend den oben erwähnten (i), (ii), (iii) oder (iv), oder optisch aktive Zusammensetzungen, enthaltend die genannten Stoffe in höherer Konzentration, als Ausgangsprodukte für den oben genannten Schritt 3-A-l verwendet werden, können die entsprechenden 3-Trialkylsiloxy-5-hydroxy-cyclopent-l-ene nach dem oben erwähnten Trialkylsilylierungs-Verfahren erhalten werden.
Wir glauben, dass die optisch aktiven oder inaktiven 3-Trialkylsiloxy-5-hydroxy-cyclopent-l-ene, wie sie in diesem Reaktionsschritt erhalten werden, neue Verbindungen sind und dass wir die ersten sind, denen es gelungen ist, die genannten Verbindungen zu synthetisieren und zu isolieren.
Von diesen neuen Verbindungen ist der Mono-t-Butyldi-methylsilyläther von (D)-trans-Cyclopent-l-en-3,5-diol der folgenden Formel
OSi
CH.,
CH-
HO
und der Mono-t-Butyldimethylsilyläther von (L)-trans-Cyclo-pent-l-en-3,5-diol der folgenden Formel verwendet. Als Säure, die in der genannten Reaktion verwendet werden muss, kommen Säuren wie p-ToluoIsulfonsäure, Salzsäure und Schwefelsäure in Frage, wobei p-ToluolsuIfon-säure am meisten bevorzugt wird. Deren Verwendung in einem katalytischen Anteil (nicht mehr als einige Prozent) ist genügend. Die 3-geschützten Hydroxy-5-cyclopent-l-ene (1-A) können leicht aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt isoliert werden, dadurch dass dieses durch Destillation, Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie weiter behandelt wird.
Es ist möglich, in diesem Schritt 3-A-2 wie im vorhergehenden Schritt 3-A-l die optisch aktiven 3-geschützten Hy-droxy-5-hydroxy-cyclopent-l-ene dadurch zu erhalten, dass die optisch aktiven Diole als Ausgangsprodukt verwendet werden. Diese optisch aktiven 3-geschützten Hydroxy-5-hydro-xy-cyclopent-l-ene sind ebenfalls neue Verbindungen.
Von diesen Verbindungen sind der Monotetrahydropyra-nyläther von (D)-trans-Cyclopent-l-en-3,5-dioI der folgenden Formel
25
30
45
besonders wertvoll als optisch aktive Zwischenprodukte, aus denen Prostaglandine hergestellt werden können.
(2) Schritt 3-A-2 Die geradkettigen oder cyclischen Vinyläther mit 3-5 C-Atomen, wie sie für den Schritt 3-A-2 verwendet werden, sind vorzugsweise Äthylvinyläther und Dihydropyran, von denen Dihydropyran besonders bevorzugt wird. Als inerte organische Lösungsmittel, in denen die Reaktion der genannten Vinyläther durchgeführt wird, sind diejenigen organischen Lösungsmittel, wie sie im vorangehenden Schritt 3-A-l genannt werden, geeignet, wobei die halogenierten Kohlenwasserstoffe und die Äther besonders bevorzugt werden. Bezüglich des Anteils des verwendeten Lösungsmittels bestehen keine Einschränkungen, bevorzugt wird jedoch ein solcher von 0,5-100 Gewichtsteilen und insbesondere von 0,5—10 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil des genannten Diols. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen zwischen -10 und +50° und vorzugsweise zwischen 0 und 30 °C. Die Reaktionsdauer ist abhängig von den übrigen Reaktionsbedingungen, normalerweise wird jedoch eine Dauer von 30 min bis 10 h genügen. Der Vinyläther wird vorzugsweise in einem Anteil von 0,8-1,2 Mol und vorzugsweise von 0,9-1,0 Mol pro Mol des genannten Diols
50
55
HC
und der Monotetrahydropyranyläther von (L)-trans-Cyclo-pent-l-en-3,5-diol der folgenden Formel
0
35
HC
von besonderem Wert als neue optisch aktive Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen.
(3) Schritt 3-A-3
In diesem Reaktionsschritt 3-A-3 kann als Benzylhaloge-nid Benzylchlorid und Benzylbromid verwendet werden. Dieses wird in einem Anteil von 0,8-2,0 Mol und vorzugsweise von 0,9-1,5 Mol pro Mol des genannten Diols eingesetzt. Als inertes organisches Lösungsmittel kommt ein solches in Frage, wie sie in Schritt 3-A-l beschrieben werden, wobei die aromatischen Kohlenwasserstoffe und Äther besonders bevorzugt werden. Diese Lösungsmittel werden in einem Anteil von vorzugsweise 0,5-100 Gewichtsteilen und besonders bevorzugt von 0,5-50 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil des Diols verwendet. Bei der Durchführung der Reaktion wird zuerst 1 Mol des Diols mit 0,8-1,2 Mol und vorzugsweise mit 0,9-1,1 Mol einer Base in dem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt, um ein Alkoxid der genannten Base zu erhalten, worauf das Ben-zylhalogenid dazugegeben wird, wobei diese Zugabe vorzugsweise mit kleinen Portionen erfolgt.
Als Basen für diese Reaktion kommen Verbindungen wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-t-butoxid und n-Butyl-lithium in Frage. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -30 bis 100 °C und vorzugsweise von 0-80 °C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist abhängig von den übrigen Reaktionsbedingungen, im allgemeinen wird jedoch die Dauer von einigen Stunden genügend sein. Das 3-geschützte Hydroxy-5-hydro-xy-cyclopent-l-en (1-A) kann leicht aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt abgetrennt werden, indem dieses durch Destil-
À
11
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lation, Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie weiter behandelt wird.
Auch in diesem Reaktionsschritt 3-A-3 ist es möglich, bei Verwendung der optisch aktiven Cyclopent-l-en-3,5-diole als Ausgangsprodukte die entsprechenden optisch aktiven 3-Benzyloxy-5-hydroxy-cyclopent-l-ene zu erhalten. Alle diese optisch aktiven Verbindungen sind ebenfalls neu.
Der Monobenzyläther von (D)-trans-Cyclopent-l-en-3,5-diol der folgenden Formel
(D)-4-(Tetrahydropyranyloxy)-cyclopent-2-en-l-on der folgenden Formel rÖ
0
und (L(-4-(Tetrahydropyranyloxy)-cyclopent-2-en-l-on der folgenden Formel
0-
0.
15 3
und der Monobenzyläther von (L)-transrCyclopent-1 -en-3,5-diol der folgenden Formel
20
wie sie in diesem Reaktionsschritt erhalten werden, sind ebenfalls neue Verbindungen, die wertvoll sind als optisch aktive Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinen.
Ebenso sind die Monotrialkylsilyläther und die Monotetra-hydropyranyläther, wie sie im oben stehenden Schritt 3-A-l und 3-A-2 beschrieben werden, wertvoll als solche Zwischenprodukte.
(4) Erneute Betrachtung von Schritt 1-A Demzufolge werden beim Durchführen der Oxidationsreaktion, wie sie im oben stehenden Schritt 1 (Schritt 1-A) beschrieben wird, bei Verwendung der optisch aktiven 3-geschützten Hydroxy-5-hydroxy-cyclopent-l-ene, wie sie in 3-A-l, 3-A-2 und 3-A-3 beschrieben werden, als Ausgangsprodukt, die entsprechenden optisch aktiven neuen 4-geschützten Hydroxycyclopent-l-en-2-one erhalten.
Es ist demzufolge möglich, entsprechend Schritt 1 (Schritt 1-A) des erfindungsgemässen Verfahrens (D)-4-(t-Butyldime-thylsiloxy)-cyclopent-2-en-l-on der folgenden Formel t-C4H9
0
(L)-4-(t-Butyldimethylsiloxy)-cyclopent-2-en-l-on der folgenden Formel
/t-C4H9 OSi— CIL,
0
0
oder optisch aktive Zusammensetzungen, enthaltend diese optisch aktiven Isomeren in höheren Konzentrationen, zu erhalten.
Alle diese optisch aktiven Isomeren und optisch aktiven 25 Zusammensetzungen sind wertvoll als Ausgangsstoffe zur Herstellung der Prostaglandine.
(3) Schritt 4 und Schritt 2-A Die 3-geschützten Hydroxy-5-hydroxy-cyclopent-l-ene 30 (1-A), die Ausgangsprodukte für den vorgehenden Schritt 1-A, können nicht nur durch den Schritt 3-A, sondern auch über Schritt 4 und 2-A unter Verwendung der oben genannten Monoacylester von Cyclopent-l-en-3,5-diolen (1-B) hergestellt werden, wobei dieses Vorgehen zu Beginn des Abschnitts 35 2-4, in dem Schritt 3-A enthalten ist, beschrieben wird. Demzufolge sollen diese Schritte 4 und 2-A nun beschrieben werden.
3-1. Schritt 4
40 Ein optisch aktiver oder inaktiver Monoacylester von Cy-clopent-l-en-3,5-diol der folgenden Formel 1-B
45
50
erhalten durch ein Verfahren wie beschrieben in Abschnitt 2-1 (das Verfahren, bei dem Mikroorganismen oder Enzyme verwendet werden), 2-2 (Schritt 2-B) oder 2-3 (Schritt 3-B), wird als Ausgangsprodukt verwendet, mit dem eine der folgenden
55 Verätherungsmethoden, wie sie im Schritt 3-A beschrieben werden, durchgeführt wird:
3-A-l. Reaktion des Monoacylesters mit einem Trialkylsilylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base;
60 3-A-2. Reaktion des Monoacylesters mit einem geradkettigen oder cyclischen Vinyläther mit 3-5 C-Atomen in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer ka-talytischen Menge einer Säure; oder
65 3-A-3. Reaktion des Monoacylesters mit einem Benzylha-logenid in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base, wobei 3,5-di-geschütztes Hydroxy-cy-clopent-l-en der Formel 4-A
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12
O-A)
worin Ri eine eliminierbare Ester-bildende Gruppe wie eine Acylgruppe mit 2—11 C-Atomen oder eine Carbobenzyloxy-gruppe darstellt und R2 eine eliminierbare Äther-bildende Gruppe wie die vorerwähnte Trialylsilylgruppe, eine geradkettige oder cyclische Alkoxyalkylgruppe mit 3-5 C-Atomen oder eine Benzylgruppe bedeutet, erhalten wird.
In dieser Reaktion ist die Hydroxylgruppe (-OH) in der 5-Stellung durch die Schutzgruppe (Rj) geschützt. Es besteht demzufolge keine Notwendigkeit, bei der Verätherung den Monoacylester in einem Überschuss im Reaktionssystem zu halten, und das 3,5-Di-geschützte Hydroxy-cyclopent-l-en der oben stehenden Formel 4-A kann durch irgendeines der Verfahren 3-A-l, 3-A-2 oder 3-A-3 erhalten werden.
Als Monoacylester der Formel (1-B) können z.B. 3-Hy-droxy-5-acetoxy-cyclopent-l-en, 3-Hydroxy-5-benzoyloxy-cy-clopent-l-en, 3-Hydroxy-5-propionyloxycyclopent-l-en und 3-Hydroxy-5-a-methoxy-a-trifluormethylphenylacetoxycyclo-pent-l-en genannt werden.
Wie weiter oben erwähnt, ergeben diese Monoacylester nicht nur die optisch aktiven razemischen Gemische, sondern ebenfalls optisch aktive Isomere wie insbesondere (i) (D)-trans-Monoester, (ii) (L)-trans-Monoester oder (iii) 3(L)-Acyloxy-5-(D)-hydroxy-cyclopent-l-en oder die optisch aktiven Monoester-Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eines dieser genannten Isomeren in einer höheren Konzentration.
Wenn diese optisch aktiven Isomeren oder eine optisch aktive Zusammensetzung, die diese optisch aktiven Isomeren in einer höheren Konzentration enthält, als Ausgangsprodukt für den oben beschriebenen Schritt 4 verwendet werden, werden die entsprechenden optisch aktiven 3,5-di-geschützten Hydro-xy-cyclopent-l-ene gebildet. Als Verätherungsmittel können diejenigen wie in Schritt 3-A-l, 3-A-2 oder 3-A-3 erwähnten, verwendet werden.
Die Abtrennung und Reinigung des Reaktionsprodukts von Schritt 4 kann in folgender Weise erfolgen. Nach Zugabe von entweder Wasser oder einer wässrigen Lösung eines Elektrolyten zum Reaktionsgemisch erfolgt die Extraktion des gewünschten Produkts entweder durch Behandeln mit Äther wie Diäthyläther, einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform. Die erhaltene organische Phase wurde zuerst mit einer wässrigen Lösung einer Säure oder einer wässrigen Lösung eines Elektrolyten gewaschen, wenn im oben stehenden Reaktionsschritt 4 eine Base verwendet worden war, oder sie wurde mit einer alkalischen wässrigen Lösung oder einer wässrigen Lösung eines Elektrolyten gewaschen, wenn eine Säure in der oben genannten Reaktion verwendet wurde. Anschliessend erfolgte ein gründliches Waschen der organischen Phase mit neutralem Wasser oder einer wässrigen Lösung eines Elektrolyten, worauf die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde und anschliessend im Vakuum eingeengt wurde, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Eine weitere Reinigung dieses rohen Produkts erfolgte durch Destillation, Säulenchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie, wobei ein reines 3,5-di-geschütztes Hydroxy-cyclopent-l-en der oben stehenden Formel (4-A) erhalten wird.
Die optisch aktiven oder inaktiven 3,5-di-geschützten Hy-droxy-cyclopent-l-ene der Formel (4-A), wie sie nach dem beschriebenen Verfahren erhalten werden, sind unseres Wissens alle neue Verbindungen.
Von diesen Verbindungen, wie sie im Reaktionsschritt 4 erhalten werden, sind die folgenden alle neue optisch aktive 5 Verbindungen, die wertvoll sind für die Herstellung von Prostaglandinen:
(D)-trans-3-Acetoxy-5-t-butyIdimethylsiIoxy-cycIo-pent-l-en der folgenden Formel
10
15
20
t-C^
H..C0C0 o
(L)-trans-3-Acetoxy-5-t-butyldimethylcyclopent-1 -en der Formel
EL COCO
(D)-trans-3-Acetoxy-5-tetrahydropyranyloxycyclopent-l-en der Formel
•-Ö
35
40 H^COCO^
2
und (L)-trans-3-Acetoxy-5-tetrahydropyranyloxycyclopent-1-en
45 der Formel 0 \
H-jCOCO
Ferner können die folgenden im Reaktionsschritt 4 erhal-55 tenen Verbindungen, z.B.
(D)-trans-3-t-Butyldimethylsiloxy-5-[(+)-a-trifluormethyl-phenylacetoxy] -cyclopent-1 -en der Formel
60
65 ^^-Ç-GC-0S*
OCH,
t"C4H9
13
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und (L)-trans-3-t-Butyldimethylsiloxy-5-[(+)-a-methoxy-a -trifluormethylphenylacetoxy)-cyclopent-1 -en der Formel
OSi — CH^
-, ß
(3-c-oco och7 3
in die entsprechenden Verbindungen der Formel (1-A) im Zustand, wie sie erhalten werden oder nach Auftrennung durch z.B. Flüssigchromatographie nach dem im folgenden Schritt 2-A beschriebenen Vorgehen übergeführt werden. Die oben genannten Verbindungen können demzufolge als Gemisch des (D)-trans-Isomeren und des (L)-trans-Isomeren verwendet werden, oder sie können nach ihrer Trennung zur Bestimmung der Konfiguration der 3,5-Dihydroxy-cyclopenten-Derivate oder zur Bestimmung der Zusammensetzung der optischen Isomeren sowohl als auch für die Trennung dieser optischen Isomeren zur Anwendung gelangen. Diese Verbindungen sind deshalb sehr wertvoll.
3-2. Schritt 2-A Die genannten 3,5-di-geschützten Hydroxy-cyclopent-1-ene der Formel (4-A), die nach dem oben beschriebenen Schritt 4 erhalten werden können, werden in die entsprechenden 3-geschützten Hydroxy-5-hydroxy-cyclopent-l-ene der or.
HO
nach einem der folgenden Verfahren übergeführt, z.B. Schritt
2-A-l. durch Reduktion oder Hydrolyse; oder Schritt 2-A-2. durch Behandeln mit einem Enzym, das die Fähigkeit hat, die Acylgruppe oder die Carbobenzyloxygruppe (Estergruppe) zu hydrolysieren.
Mit diesen Verfahren können die genannten Verbindungen der Formel 1-A im allgemeinen in höheren Ausbeuten nach dem Schritt 2-A-l als nach dem Schritt 2-A-2 erhalten werden. Die oben erwähnten 3-geschützten Hydroxy-5-hydroxy-cyclopent-l-ene der Formel (1-A) wurden schon in Schritt
3-A eingehend beschrieben.
(1) Schritt 2-A-l
In diesem Schritt 2-A-l erfolgt die Deacylierung der genannten 3,5-di-geschützten Hydroxy-cyclopent-l-ene der Formel (4-A) durch Reduktion oder Hydrolyse derselben unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels oder eines die Hydrolyse bewirkenden Mittels zweckmässig in einem inerten Medium und vorzugsweise in der Atmosphäre eines inerten Gases.
Als solche Gase kommen Stickstoff und Argon in Frage, während als inertes Medium gesättigte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Pentan, Hexan, Heptan und Cyclohexan; aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Benzol, Toluol; halogenierte Kohwasserstoffe wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff; Äther wie z.B. Diäthyläther, Tetrahy-drofuran, Dioxan, Dimethoxyäthan, Diäthylenglykol und Di-
methyläther; und nicht-protonische polare Lösungsmittel, soweit nicht erwähnt, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacet-amid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, N-Methylpyrrolidon und Dimethylsulfoxid verwendet werden können. Diese Lösungsmittel können entweder allein oder in Mischungen von zwei oder mehreren verwendet werden. Obschon bezüglich des Anteils, in dem das Lösungsmittel verwendet wird, keine Einschränkungen bestehen, wird dieses doch normalerweise in einem Anteil von 0,5—1000 Mol und vorzugsweise von 10—100 Mol pro Mol des genannten Ausgangsmaterials der Formel (4-A) eingesetzt.
Als Reduktionsmittel, wie es für die Reaktion verwendet wird, kann z.B. Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhy-drid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid und Lithiumborhydrid genannt werden, von denen Lithiumaluminiumhydrid besonders bevorzugt wird. Im allgemeinen wird es genügen, dieses Reduktionsmittel in einem Anteil von 0,8-50 Äquivalenten und vorzugsweise von 1,0—10 Äquivalenten pro Mol (Äquivalent) des genannten Ausgangsprodukts der Formel (4-A) einzusetzen. Die Reaktionstemperatur wird von den übrigen Reaktionsbedingungen abhängig sein und beträgt normalerweise zwischen -78 und 100 °C und vorzugsweise zwischen 0 und 60 °C. Die Reaktionsdauer kann ebenfalls je nach verwendetem Reduktionsmittel und gewählter Reaktionstemperatur sehr verschieden sein. Für den Fall von Lithiumaluminiumhydrid wird eine Reaktionsdauer von 30 min bis 2 h im allgemeinen genügend sein.
Als ein die Hydrolyse der Estergruppe unterstützendes Mittel sind eine ganze Reihe sowohl saurer als auch basischer Katalysatoren bekannt. Von diesen Katalysatoren kann irgendeiner verwendet werden, wobei Bariumhydroxid am meisten bevorzugt wird.
Die Verwendung dieses Katalysators erfolgt in einem Anteil, der zwischen einer katalytischen Menge bis zu 10 Äquivalenten pro Mol (Äquivalent) des Ausgangsprodukts der Formel (4-A) beträgt. Die Reaktionstemperatur ist abhängig von diesem verwendeten Katalysator und beträgt im allgemeinen zwischen —78 und 100 °C und vorzugsweise zwischen 0 und 60 °C. Ebenso wird die Reaktionsdauer stark von der Art dieses genannten Katalysators und ebenso von der Reaktionstemperatur abhängen. Bei Verwendung von Bariumhydroxid und Erhitzen auf Rückflusstemperatur unter Verwendung des Lösungsmittels Methanol wird eine Reaktionsdauer zwischen 10 min und 1 h genügend sein.
Der Endpunkt sowohl der reduktiven Deacylierung als auch der hydrolytischen Deacylierung kann dadurch bestimmt werden, dass laufend dünnschichtchromatographische oder gaschromatographische Untersuchungen gemacht werden. Die Trennung und Reinigung des auf diese Weise erhaltenen 3-ge-schützten Hydroxy-5-hydroxy-cyclopent-l-ens erfolgt anschliessend dadurch, dass zuerst das Lösungsmittel wie Methanol bei vermindertem Druck abdestilliert wird, worauf Wasser oder eine wässrige Lösung eines Elektrolyten zum Reaktionsgemisch gegeben wird. Anschliessend erfolgt Extraktion des gewünschten Produkts mit einem Äther wie Diäthyläther, mit einem gesättigten Kohlenwasserstoff wie Petroläther oder Hexan, mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol oder mit einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform. Die erhaltene organische Phase wird gründlich mit Wasser oder einer wässrigen Lösung eines Elektrolyten gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend eingeengt, wobei das rohe Produkt erhalten wird. Wie im Schritt 3-A erwähnt, wird dieses rohe Produkt anschliessend destilliert, durch Säulenchromatographie oder präparative Dünnschichtchromatographie behandelt und kann dadurch als optisch aktives oder inaktives hochreines 3-geschütztes Hydroxy-5-hydroxy-cyclopent-l-en der Formel (1-A) isoliert werden.
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Wie schon erwähnt, kann dieses optisch aktive oder inaktive 3-geschützte Hydroxy-5-hydroxy-cyclopent-l-en der Formel (1-A) in das entsprechende optisch aktive oder inaktive 4-ge-schützte Hydroxy-cyclopent-2-en-l-on nach dem oben beschriebenen Schritt 1 (Schritt 1-A) übergeführt werden. 5
(2) Schritt 2-A-2
Die 3-geschützten Hydroxy-5-hydroxy-cyclopent-l-ene der Formel (1-A) werden dadurch erhalten, dass die 3,5-di-ge-schützten Hydroxy-cyclopent-l-ene der Formel (4-A) mit En- 10 zymen behandelt werden, die die Fähigkeit haben, die Estergruppe zu hydrolysieren (Acyl- oder Carbobenzyloxygruppe).
Geeignete Enzyme für dieses Verfahren sind z.B. Esterasen wie Zitrusesterase.
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Bei diesen enzymatischen Reaktionen kann irgendeines dieser genannten Enzyme in der Form, wie es nach herkömmlicher Art der Reinigung von Enzymen erhalten wird, als rohes Produkt, wie es durch Fraktionieren mit Ammoniumsulfat oder einem organischen Lösungsmittel erhalten wird, oder als unge- 20 reinigtes Produkt verwendet werden. Als Reaktionsmedium kann entsalztes Wasser oder eine wässrige Lösung, in der die Aktivität der Enzyme erhalten bleibt, z.B. eine Pufferlösung, zur Anwendung gelangen.
Als Pufferlösungen kommen solche in Frage, wie sie in No- 25 gei Kagaku Jikkensho, Bd 2, herausgegeben vom Department of Agricultural Chemistry, College of Agriculture, Kyoto University, S. 670-677 erwähnt werden. Die Konzentration der Pufferlösung sollte so sein, dass das Enzym in seiner Aktivität nicht behindert ist, bevorzugt wird eine Konzentration zwi- 30 sehen 1 x 10rS bis 5 Mol. Ebenso sollte das pH der Reaktionslösung bezüglich der Enzymaktivität günstig gewählt werden, wobei ein Bereich von ±2,0 des optimalen pH für das verwendete Enzym bevorzugt wird.
Die Konzentration des verwendeten Substrats sollte so gewählt werden, dass die enzymatische Aktivität nicht behindert wird, wobei eine Konzentration im Bereich zwischen 1 x 10-4 und 25 Gew.-%, bezogen auf die Reaktionslösung, und insbesondere von zwischen 1 x 10~3 und 5 Gew.-% bevorzugt wird.
Als Reaktionszeit wird eine solche von 6-12 h und insbesondere von 12-72 h bevorzugt. Die verwendete Reaktionstemperatur sollte so gewählt werden, dass das Enzym optimale Aktivität erreicht, wobei eine Temperatur von 25-45 °C bevorzugt wird.
Die Isolierung des Produkts kann direkt anschliessend erfolgen, wobei im allgemeinen so vorgegangen wird, dass das Produkt zuerst mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert wird oder dass das Produkt durch Säulenchromatographie un- 50 ter Verwendung eines Ionenaustauscherharzes oder eines synthetischen adsorbierenden Harzes isoliert wird. Das Produkt kann z.B. aus der Reaktionslösung mit gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln wie z.B. Äthylacetat, Äther, Chloroform, Benzol, Hexan, Cyclohexan usw. extrahiert werden, 55 worauf das verwendete Lösungsmittel abdestilliert wird und wobei das rohe Produkt erhalten wird.
Dieses rohe Produkt kann wie in Schritt 2-A-l beschrieben weiter gereinigt werden. Das erhaltene optisch aktive oder inaktive 3-geschützte Hydroxy-5-hydroxy-cyclopent-l-en kann 60 in sein entsprechendes optisch aktives oder inaktives 4-ge-schütztes Hydroxy-cyclopent-2-en-l-on nach dem Verfahren von Schritt 1 (Schritt 1-A) übergeführt werden.
Von den genannten 4-geschützten Hydroxy-cyclopent-2- 65 en-l-onen der Formel (2-B), wie sie nach dem beschriebenen Verfahren erhalten werden, sind die folgenden Verbindungen, z.B.
(D)-4-Acetoxycyclopent-2-en-l-on der folgenden Formel ococh7
(L)-4-Acetoxycyclopent-2-en-l-on der folgenden Formel
OCOCH,
0
(D)-4-Benzoyloxycyclopent-2-en-l-on der folgenden Formel oc°^
und (L)-4-Benzoyloxycyclopent-2-en-l-on der folgenden Formel
OCO-^
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und von diesen besonders die 4-Benzoyloxy-Isomeren wertvolle Verbindungen, die zur Bestimmung der absoluten Konfiguration nützlich sind. Wiederum sind die folgenden nach diesem Schritt erhaltenen Verbindungen wie z.B. (d)-4-[(+)-a-Methoxy-a-trifluormethylphenylacetoxy]-cyclo-pent-2-en-l-on der folgenden Formel
CF^
o-colr\
und (L)-4-[(+)-a-Methoxy-a-trifluormethyIphenylacetoxy]-cycIopent-2-en-l-on der folgenden Formel
CF
?-°40
OCH-,
y
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neue Verbindungen, die leicht z.B. durch Flüssigchromatographie aus einem Gemisch, das die beiden Verbindungen enthält, voneinander getrennt werden. Ferner ist es möglich, mit Hilfe des NMR die Zusammensetzung eines Gemisches zu bestimmen, das die beiden Verbindungen enthält.
Beispiel 1
Herstellung der Verbindung (1-B) durch Schritt 3-B
Herstellung von 3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-l-en
0,70 g (7,0 mMol) 3,5-Dihydroxycyclopent-l-en und 0,83 g (10,5 mMol) Pyridin wurden in 20 ml wasserfreiem Te-trahydrofuran gelöst, worauf eine Lösung von 0,70 g (9,0 mMol) Essigsäurechlorid in 6 ml wasserfreiem Tetrahydro-furan tropfenweise und während 15 h bei Raumtemperatur und unter Stickstoff dazu gegeben wurden. Nach Entfernen des Lösungsmittels auf dem Rotationsverdampfer wurden 20 ml Äthylacetat zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure (5 ml x 2), gesättigtem Natriumbi-carbonat (5 ml x 2) und gesättigtem Natriumchlorid (5 ml x 2) gewaschen wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrockent. Nach Abdestillie-ren des Lösungsmittels erhielt man 1,0 g eines farblosen Öls. Ein Teil des so erhaltenen Produkts wurde gaschromatogra-phisch analysiert, wobei 68% 3-Acetoxy-5-hydroxycyclo-pent-l-en und 25% 3,5-Diacetoxycyclopent-l-en gefunden wurden.
Mit diesem Produkt wurde eine Dünnschichtchromatographie durchgeführt (Entwickler: ein 4:6 n-Hexan/Äthylace-tat-Gemisch) unterworfen und in ein Monoacetat und ein Dia-cetat mit Rf = 0,29 und Rf = 0,51 aufgetrennt. Das Monoacetat wurde gaschromatographisch in zwei Komponente (M-l und M-2) getrennt, die die folgenden Eigenschaften aufwiesen. M-l:
IR (Flüssig-Film, cm-1), 3350,1725,1255,1060,1020.
NMR (CDC14, Ò (ppm) ): 1,62 (dt, J = 4,0,14,0 Hz, 1H), 2,80 (dt, J = 7,0, 14,0 Hz, 1H), 2,04 (s, 3H), 2m70 (bs, 3H), 4,62-4,84 (m, 1H), 5,40-5,60 (m, 1H), 5,96, 6,12 (2dm, J = 5 Hz, 2H).
Masse (m/e): 142 (M+), 126, 125, 100, 99, 82, 43.
M-2:
IR (Flüssig-Film, cm"1): 3350,1720,1260,1055, 1025, 850, 810, 760.
NMR (CDCI3, ó (ppm) ): 1,90 (bs, 1H), 2,14, 2,22 (2add, J = 19, 8,4 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 4,94-5,24 (m, 1H), 5,75-5,96 (m, 1H), 6,04, 6,16 (2dm, J = 7 Hz, 2H).
Masse (m/e): 142 (M+), 126, 125,100, 99, 82, 43.
Aus diesen Daten wurde gefunden, dass M-l das cis-Iso-mere und M-2 das trans-Isomere ist.
Beispiel 2
Herstellung der Verbindung (1-B) durch Schritt 3-B
1,0 g (10,0 mMol) 3,5-Dihydroxycyclopent-l-en und 1,19 g (15,0 mMol) Pyridin wurden in 20 ml Dioxan unter Stickstoff gelöst, worauf eine Lösung von 0,47 g (6,0 mMol) Essigsäurechlorid in 2,0 ml Dioxan in Portionen von lOO/d und in Intervallen von 1-2 h bei Raumtemperatur und unter Umrühren zugegeben wurden. Die Zugabe der gesamten Menge benötigte 100 h. Die weitere Behandlung erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei 0,87 g eines Öls gewonnen wurden.
Die Ergebnisse einer Gaschromatographie-Untersuchung (PEG 20 M) ergaben eine Ausbeute von 51 % Monoacetat und 6% Diacetat.
Beispiel 3
Herstellung der Verbindung (1-B) durch Schritt 3-B
48 mg (0,6 mMol) Essigsäurechlorid wurden zu einem Gemisch von 111 mg (1,1 mMol) 3,5-Dihydroxycyclopent-l-en und 0,5 ml Pyridin unter Umrühren und während 5 h zugegeben. Die Nachbehandlung erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei 62 mg eines rohen Produkts erhalten wurden. Die Ergebnisse einer gaschromatographischen Analyse zeigten einen Gehalt von 22% Monoacetat und 7 % Diacetat.
Beispiel 4
Herstellung der Verbindung (1-B) durch Schritt 3-B Zu einem Gemisch von 1,50 g (15 mMol) 3,5-Dihydroxycyclopent-l-en und 1,0 ml (120 mMol) Pyridin wurden 972 mg (9,5 mMol) Essigsäureanhydrid gegeben, wobei die Zugabe während 7,5 h und unter Umrühren erfolgte. Die Nachbehandlung erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man 0,62 g eines rohen Produkts erhielt. Aus den Ergebnissen der gaschromatographischen Untersuchung erhielt man eine Zusammensetzung von 22% Monoacetat und 5% Diacetat.
Beispiel 5
Herstellung der Verbindung (1-B) durch Schritt 3-B Eine Lösung in 2,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran von 110 mg (0,78 Mol) Benzoylchlorid wird unmittelbar nach ihrer Reinigung durch Destillation tropfenweise zu einer Lösung von 71 mg (0,71 mMol) 3,5-Dihydroxycyclopent-l-en (ein cis:trans = 45:55-Gemisch) in 79 mg (1,0 mMol) wasserfreiem Pyridin gegeben, wobei die Zugabe unter Stickstoff und Umrühren während 13,5 h bei Raumtemperatur erfolgte. Nach Einengen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurden 50 ml Äther zugegeben und das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat (5 ml x 2), verdünnter Salzsäure (5 ml x 2) und gesättigter Natriumchloridlösung (5 ml x 2) gewaschen. Daraufhin wurde das Reaktionsgemisch mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein öl erhalten wurde. Dieses Produkt wurde durch Dünnschichtchromatographie (Entwickler: 95:5-Benzol/Äther-Gemisch) gereinigt, wobei man 48,6 mg und 48,3 mg zweier Verbindungen mit Rf = 0,46 und Rf = 0,32 erhielt. Diese Verbindungen zeigten die folgenden Eigenschaften:
Verbindung mit Rf = 0,46 IR (Flüssig-Film, cm"1): 3350,1705.
NMR (CDCI3, ò (ppm) ): 1,31 (dt, J = 14,5, 4,3 Hz, 1H), 2,92 (dt, J = 14,5, 7,5 Hz, 1H), 3,40 (s, 1H), 4,80 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 6,14 (m, 2H), 7,50, 8,06 (m, 5H).
Masse (m/e): 204 (M+), 187, 105.
Verbindung mit Rf = 0,32 IR (Flüssig-Film, cm-1): 3350, 1710.
NMR (CDCI3, ò (ppm) ): 2,00 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,64, (s, 1H), 5,17 (m, 1H), 6,13 (m, 1H), 6,18 (s, 2H), 7,50, 8,06 (m, 5H).
Masse (m/e): 204 (M+), 187,105.
Aus diesen Daten wurde gefunden, dass die Verbindung mit Rf = 0,46 cis-3-Benzoyloxy-5-hydroxycyclopent-l-en (Ausbeute 74%, bezogen auf cis-Diol) und dass die Verbindung mit Rf = 0,32 trans-3-Benzoyloxy-5-hydrbxycyclopent-1-en (Ausbeute 61%, bezogen auf trans-Diol) ist.
Beispiel 6
Herstellung der Verbindung (2-B) durch Schritt 1-B (1) Herstellung von 4-Acetoxycyclopent-2-en-l-on 144 mg optisch inaktives 3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-1-en, hergestellt nach Beispiel 1, und 460 mg 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-p-benzochinon (DDQ) wurden in 5 ml Dioxan gelöst, worauf das erhaltene Gemisch unter Umrühren während 48 h auf 60 °C erhitzt wurde. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde.
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(2) Abtrennung und Reinigung
Das genannte Rohprodukt wurde säulenchromatographisch unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Hexan als Lösungsmittel gereinigt und anschliessend durch Dünnschichtchromatographie weiter behandelt, wobei man 100 mg eines gereinigten Produkts mit den folgenden Eigenschaften erhielt.
(3) Eigenschaften und Identifizierung
IR (Flüssig-Film, cm"1): 1735, 1710, 1370,1230,1180, 1100, 1030, 985,910, 790.
NMR (60 MHz, CC14, ppm): 2,00 (s, 3H), 2,25 (dd, J = 3 Hz, 19 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 6 Hz, 10 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz.JH).
MS (m/e, %): 140 (M+, 7).
UV (Methanol, Amax): 210 m/u.
Das Produkt konnte demzufolge als 4-Acetoxycyclopent-2-en-l-on identifiziert werden.
Beispiel 7
Herstellung der Verbindung (2-B) durch Schritt 1-B (1) Herstellung von (D)-trans-3-Acetoxy-5-hydroxy-cyclopent-l-en als Ausgangsprodukt
Ein 5-Liter-Rundkolben wurde mit 270 g kommerzieller Bäckerhefe (Hersteller: Oriental Yeast Co., Ltd., Japan), 90 g Glukose, 675 g mono-Natriumphosphat und 1,8 Liter entsalztem Wasser beschickt und nach Homogenisieren eine Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Zu dieser Lösung wurden anschliessend 18 g 3,5-Diacetoxycyclopent-l-en als Substrat zugegeben, worauf das Nährmedium während 48 h unter kräftigem Umrühren auf 32 °C gehalten wurde. Anschliessend wurden die Hefezellen abzentrifugiert, die überstehende Lösung nach Aussalzen mit Ammoniumsulfat mit Äthylacetat-Extrakt der Hefezellen vereinigt und die beiden Extrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 7,35 g eines rohen Produkts.
Dieses Produkt wurde durch Dünnschichtchromatographie gereinigt (Entwickler: Gemisch von 50 Gewichtsteilen Äthylacetat und 50 Gewichtsteilen Benzol), wobei man 127 mg einer Flüssigkeit mit Rf = 0,58, 535 mg einer Flüssigkeit mit Rf = 0,25 und 2,58 g einer Flüssigkeit mit Rf = 0,04 erhielt. Die Eigenschaften waren die folgenden:
Verbindung mit Rf = 0,25
IR (Flüssig-Film, cm"1): 3350, 1730, 1430, 1375, 1355, 1250,1150, 1120.
NMR (60 MHz, CC14, ppm): 2,00 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 6,00 (m, 2H).
Masse (m/e): 99 (M+ - COCH3), 82,43.
[ct]D20 = +258° (c = 0,032, Methanaol).
Das Produkt wurde als (D)-trans-Isomeres von 3-Aceto-xy-5-hydroxycyclopent- 1-en identifiziert.
Verbindung mit Rf = 0,58
IR (Flüssig-Film, cm"1): 1735, 1240, 1035.
NMR (60 MHz, CC14, ppm): 2,00 (s, 6H), 2,21 (t, J = 6 Hz), 5,73 (t, J = 6 Hz, 2H), 6,06 (s, 2H).
Masse (m/e): 141 (M+ -COCH3), 125, 124, 99, 82, 43.
[a]D20 = +215° (c = 0,023, Methanol).
Dieses Produkt wurde als (D)-trans-3,5-Diacetoxycyclo-pent-l-en identifiziert.
Verbindung mit Rf = 0,04
Die verschiedenen spektralen Daten wie IR, MS und NMR dieses Produkts stimmten überein mit denjenigen eines separat synthetisierten 3,5-Dihydroxycyclopent-l-ens und das Verhältnis von cis-Isomer zu trans-Isomer wurde gaschromatogra-phisch zu 17:9 ermittelt. Ferner zeigte es [a]D20 = - 15° (c = 0,072, Methanol).
(2) Herstellung von 5(D)-Acetoxycyclopent-2-en-l-on Eine Lösung von 150 mg von trans-3(D)-Acetoxy-5(R)-hydroxycyclopent-l-en, hergestellt nach (1), und 480 mg DDQ in 6 ml Dioxan wurden unter Umrühren und während 48 h auf 60 °C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein rohes Produkt erhielt.
Dieses Rohprodukt wurde anschliessend aufgetrennt und gereinigt wie in (2) von Beispiel 6 beschrieben, wobei man 110 mg eines gereinigten Produkts erhielt. Die verschiedenen spektralen Daten dieses Produkts zeigten volle Übereinstimmung mit denjenigen des als 4-AcetoxycyIopent-2-en-l-on in (3) von Beispiel 6 identifizierten Produkts. Ferner konnte es, da s ein [a]D20+ 82° betrug (c = 0,063, Methanol), als 4(D)-Acetoxycyclopent-2-en-l-on identifiziert werden.
Beispiel 8
Herstellung der Verbindung (2-B) durch Schritt 1-B (1) Herstellung von (L)-trans-3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-l-en als Ausgangsprodukt Ein Teil dieses Produkts mit [a]D20 = -15°, wie es nach Beispiel 7 erhalten wurde, wurde in sein cis-Isomeres und in sein trans-Isomeres durch Gaschromatographie aufgetrennt, wobei (L)-trans-3,5-Dihydroxycyclopent-l-en mit [a]D20 = -43° erhalten wurde. Eine Lösung von 0,35 g dieses Produkts und 0,42 g Pyridin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde anschliessend mit 0,35 g Essigsäurechlorid wie in Schritt 3-B, beschrieben in Beispiel 1, umgesetzt. Die anschliessende Abtrennung und Reinigung des Produkts erfolgte wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei man 230 g (L)-trans-3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-2-en-l-on mit [a]D20 = — 46° erhielt, dessen IR, NMR und Ms mit dem in Beispiel 1 erhaltenen trans-3-Acetoxy-5-hydroxycylopent-l-en übereinstimmten.
(2) Herstellung von 4(L)-Acetoxycyclopent-2-en-l-on Eine Lösung von 150 mg des nach (1) hergestellten (L)-trans-3-Acetoxy-5-hydroxycyclopent-l-en und 480 mg DDQ in 6 ml Dioxan wurde unter Umrühren während 48 h auf 60 °C erhitzt. Anschliessend erfolgte Abtrennung und Reinigung des Reaktionsprodukts wie in (2) von Beispiel 7 beschrieben, wobei 115 mg 4(L)-Acetoxycyclopent-l-on mit [a]D20 = - 17° erhalten wurden, was Übereinstimmung mit dem 4-Acetoxycyclopent-2-en-l-on in (3) von Beispiel 6 bedeutet.
Beispiel 9
Herstellung der Verbindung (2-B) durch Schritt 1-B 358 mg von optisch aktivem 3-Benzoyloxy-5-hydroxycy-clopent-l-en und 1,3 g aktives Mangandioxid wurden in ein Lösungsmittelgemisch von 2 ml Petroläther und 3 ml Benzol eingerührt und anschliessend während etwa 4 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 260 mg eines rohen Produkts erhielt.
Eine dünnschicht-chromatographische Analyse unter Verwendung von Silicagel als Trägerstoff und einem 2:8-He-xan/Äthylacetat-Gemisch als Entwickler ergab eine einzelne Substanz. Die Ausbeute betrug 74% und das Produkt zeigte die folgenden Eigenschaften und konnte als 4-Benzoyloxycy-clopent-2-en-l-on identifiziert werden.
Schmelzpunkt: 84—85 °C (Literaturwert: 85 °C). UV (Methanol, Amax): 228 nim,
NMR (60 MHz, CC14, ppm): 2,45 (dd, J = 2 Hz, 19 Hz, 1H), 2,8 (dd, J = 6 Hz, 19 Hz, 1H), 6,5 (m, 1H), 6,33 (dd, J = 1 Hz, 6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2 Hz, 6 Hz, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,99 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H).
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Beispiel 10
Herstellung der Verbindung (2-B) durch Schritt 1-B (1) Herstellung von (L)-trans-3-Benzoyloxy-5-hydroxycyclopent-l-en als Ausgangsprodukt Ein Teil des Produkts mit [a]D20 = -15°, wie in (1) von Beispiel 7 erhalten, wurde gaschromatographisch analysiert und in das cis-Isomere und das trans-Isomere getrennt, wobei (L)-trans-3,5-Dihydroxycyclopent-l-en mit [a]D20 = -43° erhalten wurde. Eine Lösung von 0,069 g dieser Substanz und 0,070 g Pyridin in 1,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde mit 0,12 ml Benzoylchlorid in derselben Weise wie in Schritt 3-B in Beispiel 5 beschrieben umgesetzt, worauf die Abtrennung und Reinigung wie dort beschrieben erfolgte und wobei man 0,091 g (L)-trans-3-Benzoyloxy-5-hydroxycyclopent-l-en mit [a]D20 = —49° und mit denselben Daten aus IR, NMR und MS wie für trans-3-Benzoyloxy-5-hydroxycyclopent-l-en in Beispiel 5, erhielt.
(2) Herstellung von 4(L)-Benzoyloxycyclopent-2-en-l-on
38 mg (L)-trans-3-Benzoyloxy-5-hydroxycyclopent-l-en, hergestellt nach der Methode (1), wurden zu 15 ml Methylenchlorid gegeben und das Ganze zu einem Chromsäure-pyridin-Komplex, hergestellt aus 100 mg Chromsäureanhydrid und 159 mg Pyridin, gegeben, worauf das Gemisch während 20 min bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander in 5 % wässriger NaOH-Lösung, 5% wässriger HCl-Lösung und Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde und wobei man 22 mg 4(L)-Benzoyloxycyclo-pent-2-en-l-on mitz)£226 = —14° und mit denselben Daten aus IR, NMR und MS wie für das Produkt aus Beispiel 9-, erhielt. Die Ausbeute betrug 58%.
Schritt 2-A-l
Beispiel 11 (1-A)
(4-A)
33 mg (0,129 mMol) von 3-Acetoxy-5-t-butyldimethylsilo-xycyclopent-l-en wurden in 2 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und nach Zugabe von 20 mg (0,53 mMol) Lithiumaluminiumhydrid wurde während 16 h bei Raumtemperatur und unter Stickstoff gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde langsam eine gesättigte Lösung von Natriumsulfat in Wasser tropfenweise zum Reaktionsgemisch gegeben, wodurch das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid hydrolysiert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde anschliessend abfiltriert und mit Äther gewaschen. Diese Waschlösung wurde mit dem Filtrat vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 23 mg eines Rohprodukts erhielt. Eine dünnschichtromatographische Analyse dieses Produkts zeigte einen Einzelfleck mit Rf = 0,50. Auch gaschromatographisch konnte nur ein Einzelpeak festgestellt werden (PEG 20 M, 20%, 2 X 3 mm 180°). Das Produkt wies die nachfolgend genannten spektralen Daten auf und konnte demzufolge als 3-t-Butyldimethylsiloxy-5-hydroxycylopent-l-en identifiziert werden. 23 mg entsprechen 0,107 mMol und die Ausbeute betrug 83 %.
IR (Flüssig-Film, cm-1), 3300, 3020,1250, 1080-1060, 900, 835, 775.
NMR (60 MHz, CC14, Ò (ppm) ): 0,05 (6H, Singulett), 0,88 (9H, Singulett), 1,92 (2H, Triplett), 3,60 (1H, Singulett), Vicinity of 4,9 (2H, Multiplett), 5,84 (2H, Singulett).
Masse (11 ev, m/e): 214 (M+).
Schritt 2-A-l
Beispiel 12 (1-A)
(4-A)
970 mg (3,97 mMol) von optisch aktivem 3-Acetoxy-5-t-butyldimethylsiloxycyclopent-l-en [a]D20 = +89° (c =
0,059, CH3OH) wurden in 15 ml wasserfreiem Diäthyläther zusammen mit 160 mg (4,2 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in einer Stickstoffatmosphäre während 30 min bei 0 °C gehalten und anschliessend während 2 h bei Raumtemperatur ste-5 hen gelassen, worauf das Gemisch während 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt wurde. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumsulfat wie in Beispiel 25 beschrieben weiter behandelt, wobei man 780 mg eines Rohprodukts erhielt. Dieses Produkt 10 enthielt eine einzelne Komponente wie sowohl durch Dünnschichtchromatographie und Gaschromatographie bestätigt werden konnte, und aus den nachfolgenden genannten spektralen Daten konnte das Produkt als 3-t-Butylmethylsiloxy-5-hydroxycyclopent-l-en identifiziert werden. 780 mg entspre-15 chend 3,64 mMol ergaben eine Ausbeute von 96%.
IR (Flüssig-Film, cm"1): 3300, 3020,1250,1080-1060, 900, 835, 775.
NMR (100 MHz, CCI4, Ò ppm) ): 0,05 (6H, Singulett), 0,88 (9H, Singulett, 1,92 (2H, 20 Triplett), 3,60 (1H, Singulett), Umgebung von 4,9 (2H, Multiplett), 5,84 (2H, Singulett).
Masse (11 ev, m/e): 214 (M+)
Optische Drehung: [a]D20 = + 67° (c = 0,057, CH3OH).
(4-A)
Schritt 2-A-l
Beispiel 13 (1-A)
Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 25 wurden 140 mg (0,44 mMol) von 3-Benzoyloxy-5-t-butyldimethylsiloxycyclo-30 pent-l-en in wasserfreiem Äther zusammen mit 30 mg (0,79 mMol) Lithiumaluminiumhydrid während 1 h bei Raumtemperatur und unter Stickstoff gehalten, worauf das Gemisch während 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt wurde. Die Nachbehandlung erfolgte wie in Beispiel 25 beschrieben und 35 das erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel 2 mm, Hexan: Äthylacetat = 4:1) abgetrennt, wobei man 85 mg (0,04 mMol, 91%) 3-t-Butyldimethylsiloxy-5-hydroxycyclopent-l-en erhielt.
(4-A)-
Schritt 2-A-l
Beispiel 14 (1-A)
200 mg (0,78 mMol) von 3-Acetoxy-5-t-butyldimethyl-si-loxycyclopent-l-en wurden in 1,0 ml einer Lösung von 1 N Bariumhydroxyd in Methanol gelöst, worauf dieses Gemisch 45 während 15 min unter Stickstoff auf Rückflusstemperatur erhitzt wurde. Das Methanol wurde anschliessend bei vermindertem Druck abdestilliert, worauf durch Zugabe von Äthanol ein Feststoff ausgefällt wurde, der abfiltriert wurde. Das Äthanol wurde aus dem Filtrat abdestilliert, der erhaltene Rückstand nach Zugabe von Wasser mit Äther extrahiert, worauf die resultierende organische Phase gründlich mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend eingeengt wurde, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde. Dieses Produkt wurde anschliessend durch präparative Dünnschichtchromatographie (Silicagel 2 mm, Hexan:Äthylacetat = 4:1) abgetrennt, wobei man 75 mg (0,35 mMol, 45%) von 3-t-Butyldimethylsiloxy-5-hydroxycyclopent-l-en erhielt.
60
(4-A)-
Schritt 2-A-l
Beispiel 15 (1-A)
Bei analogem Vorgehen wie im Beispiel 25 wurden 185 mg (0,43 mMol) von 3-t-Butyldimethylsiloxy-5-(+)-a-methoxy-a-trifluormethylphenylacetoxycyclopent-l-en während 2 h bei 65 Raumtemperatur in wasserfreiem Diäthyläther zusammen mit 38 mg (1,00 mMol) Lithiumaluminiumhydrid unter Stickstoff gehalten und anschliessend während 1 h rückflussiert. Die Nachbehandlung erfolgte wie in Beispiel 25 beschrieben und
625 198
18
das erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie abgetrennt (Silicagel 2 mm, Hexan : Äthylacetat = 4:1), wobei man 75 mg (0,35 mMol, 81%) von 3-t-Butyldimethylsiloxy-5-hydroxycyclopent-l-en, erhielt.
Schritt 2-A-2
Beispiel 16 (1-A)
(4-A)
Die Rinde von Mandarinen wurde mit einem Mixer zerkleinert und anschliessend mit einer 0,2% wässrigen Natriumchloridlösung extrahiert, worauf die festen Rindenrückstände abzentrifugiert wurden. Die überstehende Lösung des Extrakts wurde mit Ammoniumsulfat gesättigt, um die Proteine auszufällen, die anschliessend durch Abzentrifugieren isoliert wurden. Die Proteinfraktion wurde anschliessend gegen entsalztes Wasser dialysiert und die erhaltene Enzymlösung wurde als rohe Zitrusesterase-Lösung verwendet. 3 ml dieser Enzymlösung und als Substrat 69 mg 3-Acetoxy-5-t-butyldi-methyl-siloxycyclopenten wurden in 3,0 ml Kaliumphosphat-Pufferlösung (0,1 M, pH 7,0) suspendiert und während 15 min und bei 32 °C einer Ultraschallbehandlung unterworfen. Eine weitere Zugabe von 2,0 ml des oben genannten Enzyms erfolgte anschliessend, worauf die Reaktion während weiterer 48 h bei 32 °C und unter kräftigem Umrühren weitergeführt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 43 mg des gewünschten Produkts. Die gaschromatogra-phische Analyse dieses Produkts (PEG 6000,180 °C) ergab einen kleinen Peak (20%) nach 10 min und 30 sec (Substrat: 3-Acetoxy-5-t-butyldimethylsiloxycyclopenten) und einen grossen Peak (80%) bei 14 min und 40 sec (3-t-Butyldimethyl-siloxy-5-hydroxycyclopenten). Nach Reinigung dieses Produkts durch präparative Dünnschichtchromatographie wurden 30 mg von 3-t-Butyldimethylsiloxy-5-hydroxycyclopenten erhalten. Da die Eigenschaften dieses Produkts vollständig mit dem Produkt aus Beispiel 11 übereinstimmten, konnte es als 3-t-Butyldimethylsiloxy-5-hydroxycyclopenten identifiziert werden.
Beispiel 17
1 ml der Enzymlösung aus Beispiel 16 und als Substrat 20 mg 3-Acetoxy-5-t-butyldimethylsiloxycyclopenten wurden in 1,0 ml einer Kaliumphosphat-Pufferlösung (0,1 M, pH 7,0) suspendiert, worauf die Reaktion bei 32 °C und unter kräftigem Umrühren erfolgte. Nach einer Reaktionszeit von 24 h erfolgte eine weitere Zugabe von 1,0 ml der Enzymlösung, worauf die Reaktion während weiterer 24 h erfolgte. Nach Beendigung wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 12 mg des gewünschten Produkts erhielt. Eine gaschromatographische Analyse dieses Produkts (PEG 6000, 180 °C) ergab Peaks bei Zeiten von 10 min und 30 sec (Substrat 3-Acetoxy-5-t-butyldimethylsiloxycyclo-penten, 40%) und bei 14 min und 40 sec (3-t-Butyldimethyl-siloxy-5-hydroxycyclopenten, 60%). Bei einer Dünnschichtchromatographie-Analyse dieses Produkts (Entwickler: Gemisch von 50 Teilen Äthylacetat und 50 Teilen Benzol) wurde ein Fleck mit Rf = 0,63 entsprechend dem Substrat und ein Fleck mit Rf = 0,43 entsprechend 3-t-Butyldimethylsiloxy-5-hydroxycyclopenten gefunden. Bei gleicher Nachbehandlung wie in Beispiel 16 beschrieben erhielt man 6 mg 3-t-Bu-tyldimethylsiloxy-5-hydroxycyclopenten.
(3)-
Schritt 3-A
Beispiel 18
(1-A)
1 g 2-Cyclopenten-l,4-diol und 1,70 g Imidazol wurden in 4 ml Dimethylformamid gelöst, worauf 1,65 g t-Butyldime-thylsilylchlorid in einem Mal zugegeben wurden und worauf
10
das Gemisch unter Umrühren bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend in Wasser gegeben und nach Zugabe von Äther wurde die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde anschliessend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf der Äther bei vermindertem Druck abgetrennt wurde und wobei man 1,86 g eines Rohprodukts erhielt. Eine Vakuumdestillation dieses Produkts zeigte die in unten stehender Tabelle 1 genannten Fraktionen, deren Zusammensetzung durch Gaschromatographie ermittelt wurde. Die reinen Monosilyläther und Disilyläther wurden durch Dünnschichtchromatographie isoliert.
Tabelle 1
Fraktion (mg)
60
Siedepunkt (°C/0,06 mmHg)
Produkt
Monoäther
(%)
Diäther (%)
20
280 350 210 630
73-74
74-75
75-76 76
74 74 66 24
26 26 34 76
25
Die Eigenschaften des erhaltenen 4-t-Butyldimethylsiloxy-cyclopent-2-en-l-ols waren die folgenden:
IR (Flüssig-Film, cm-1): 3050, 3000, 2900,1460, 1360, 1250, 1120, 1060, 900, 830, 770.
30 NMR (60 MHz, CC14, ò (ppm)):
0,00 (s, 6H), 0,80 (s, 9H), 1,36 (dt, J = 6 Hz, 15 Hz), 2,60 (dt, J = 7 Hz, 15 Hz, 1,84 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 2,73 (bs, 1H).
Masse (m/e, %): 214 (M+, 16).
35 Anderseits wies das erhaltene l,4-di-(t-ButyldimethylsiIo-xy)-cycIopent-2-en die folgenden Eigenschaften auf:
IR (Flüssig-Film, cm-1): 3050, 2930,2840,1460, 1365, 1250, 1130, 1080, 900, 835.
NMR (60 MHz, CC14, <5 (ppm)):
40 0,00 (s, 12H), 0,80 (s, 18H), 1,40 (dt, J = AHz, 18 Hz), 2,57 (dt, J = 7 Hz, 15 Hz), 1,87 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 7 Hz, und 4,87 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,64 (d, J = 3 Hz, 2H). Masse (m/e, %): 328 (M+, 3).
(3)-
Schritt 3-A
Beispiel 19
(1-A)
2,70 g 2-Cyclopenten-l,4-diol und 4,61 g Imidazol wurden in 14 ml Dimethylfomamid gelöst, worauf 4,50 g t-Butyldime-thylsilylchlorid in fünf Portionen und über eine Zeitdauer von 12 h zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf es wie im Beispiel 33 beschrieben nachbehandelt wurde und wobei man 5,33 g eines Rohprodukts erhielt. Die gaschromatographische Analyse ergab, dass dieses Produkt 43 % des Monosilyläthers und 57 % des Disilyläthers enthielt.
(3)-
Schritt 3-A
Beispiel 20 (1-A)
2,8 g Cyclopenten-l,4-diol und 4,61 g Imidazol wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst, worauf zu dieser Lösung während 4 h eine Lösung von 4,50 g t-Butyldimethylsilylchlo-rid in 15 ml Dimethylformamid tropfenweise zugegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und wie in Beispiel 19 beschrieben nachbehandelt, wobei man 4,53 g eines Rohprodukts erhielt. Die gaschromatographische Analyse dieses Produkts ergab 35 % Monosilyläther und 65 % Disilyläther.
19
625 198
(3)-
Schritt 3-A
Beispiel 21
(1-A)
210 mg optisch aktives 2-Cyclopenten-trans-1,4-diol ([«]D20 = - 81°) und 260 mg Imidazol wurden in 0,8 ml dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei Raumtem- 5 peratur 240 mg t-Butyldimethylsilylchlorid in 5 Portionen und während etwa 5 h in Intervallen von 1 h zugegeben. Die Nachbehandlung des Reaktionsgemisches erfolgte wie in Beispiel 19 beschrieben, wobei man 216 mg eines Rohprodukts erhielt. Die gaschromatographische Analyse dieses Produkts ergab 1C 60 % Monosilyläther und 40% Disilyläther. Nach Auftrennen des Produkts durch Dünnschichtchromatographie erhielt man 105 mg Monosilyläther ([a]o20 = — 38°) und 67 mg Disilyläther ([a]D20 =-73°).
(3)-
Schritt 3-A
Beispiel 22
(1-A)
(3)-
Schritt 3-A
Beispiel 23
(1-A)
15
10 mg (L)-trans-3,5-Dihydroxycyclopent-l-en und 8 mg Dihydropyran wurden während 24 h bei Raumtemperatur in 1,0 ml Methylenchlorid und in Gegenwart von 0,1 mg p-To-luolsulfonsäure gerührt. Die organische Lösung wurde anschliessend mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat und mit einer wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch gereinigt (n-Hex-an:Äthylacetat = 6:4), wobei man 10 mg (54%) (L)-trans-5-Tetrahydropyranyloxycyclopent-l-en-3-ol erhielt. Die Daten von IR und NMR dieses Produkts zeigten vollständige Übereinstimmung mit denjenigen des Produkts aus Beispiel 22.
Beispiel 24
(4-B) —Schntt 2"B > (1-B)
42 mg (0,23 mMol) trans-Cyclopenten-3(D), 5(D)-Diol-diacetat ([a]D25 = +208°, in Methanol), 16,6 mg (0,32 mMol) n-Butylamin und 1,0 ml Methylalkohol wurden während 21h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wurden 50 ml Äther zum Gemisch gegeben, worauf die organische Phase mit verdünnter Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen wurde und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde anschliessend abdestilliert, wobei ein öliges Produkt erhalten wurde, das nach Auftrennung durch Dünnschichtchromatographie 25 mg (79% Ausbeute) trans-Cyclopenten-3(D), 5(D)-Diolmonoacetat ([«d2S = +230°, Methanol) ergab. Die Eigenschaften dieses Produkts waren die folgenden:
IR (cm"1): 3350, 1720.
NMR (CDC13, Ò (ppm) ): 1,90 (s, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,84 (m, 1H), 6,10 (m, 2H).
(4-B) -
Schritt 2-B
Beispiel 25 (1-B)
10 mg (D)-trans-3,5-Dihydroxycyclopent-l-en und 8 mg Dihydropyran wurden bei Raumtemperatur während 24 h in 20 1,0 ml Methylenchlorid und in Gegenwart von 0,1 mg p-To-luolsulfonsäure gerührt. Die organische Lösung wurde anschliessend mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung und anschliessend mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend bei 25 vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Nach Reinigen dieses Rohprodukts durch Dünnschichtchromatographie (n-Hexan : Äthylacetat = 6:4) erhielt man 11 mg (60%) (D)-trans-5-Tetrahydropyranyloxycyclo-pent-l-en-3-ol. 30
IR (Flüssig-Film, cm-1): 3300.
NMR (CDCI3, Ô (ppm) ): 1,60 (6H), 1,85 (2H), 2,70 (1H), 3,65 (2H), 4,80 (3H), 5,70 (2H).
1 g (5,4 mMol) trans-Cyclopenten-3(D), 5(D)-Dioldiacetat (ja]D25 = + 208°, in Methanol) und 330 mg (2,7 mMol) L-(—)-1-Phenyläthylamin wurden in 15 ml Methanol während 45 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des überschüssigen Methanols bei vermindertem Druck wurden 50 ml Äthylacetat zum Gemisch gegeben, worauf dieses mit verdünnter Salzsäure und einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen wurde. Die organische Phase wurde anschliessend mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein öliges Produkt erhalten werden konnte. Dieses Produkt wurde dünnschichtchromatographisch gereinigt (Äther, Rf = 0,36) wobei man 0,40 g (40%) des Ausgangs-Diacetats und 0,345 g (45% Ausbeute) eines Monoacetats erhielt.
(l^-
Schritt 1-A
Beispiel 26 (2-A)
(1) Herstellung von 4-t-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-l-on
1,13 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon (DDQ) wurden in 15 ml Dioxan gelöst und 660 mg rohes 4-t-Butyldi-methylsiloxycyclopent-2-en-l-ol (Reinheit 74%) wurden zugegeben, worauf das Gemisch während 16 h unter Umrühren auf 55 °C erhitzt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde der gebildete Farbstoff abfiltriert, das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt und auf diese Weise wurden 2,0 g eines Rohprodukts erhalten.
(2) Auftrennung und Reinigung 35 Das oben genannte rohe Produkt wurde auf eine Silica-gel-Säule (20 g) gegeben und die Fraktion (5 x 35 ml) mit einem Hexan-Äthylacetat-Lösungsmittelgemisch (Gewichtsverhältnis des Gemisches 2:3) eluiert, worauf nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck 0,70 g des ge-40 wünschten Produkts erhalten wurden. Eine Behandlung dieses Produkts durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung desselben Lösungsmittelgemisches, wie oben erwähnt, erhielt man 336 mg (Ausbeute 70%) eines gereinigten Pro-dukts mit den folgenden Eigenschaften:
(3) Eigenschaften und Identifizierung IR (Flüssig-Film, cm-1): 1720, 1470, 1355, 1260, 1185, 1115, 1075,905, 840, 785.
NMR (60 MHz, CC14, ppm): 0,09 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), 50 (dd, J = 3 Hz, 19 Hz' 1H), 2,48 (dd, J = 6 Hz, 19 Hz, 1H), 4,84 (m, 1H)' 6,94 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 1H).
Masse (m/e, %): 212 (M+, 6).
UV (Methanol, Amax): 209 rryi.
55 Das Produkt konnte als 4-t-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-l-on identifiziert werden.
Schritt 1-A
Beispiel 27 (2-A)
60 (1-A) -
5 g rohes 4-t-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-l-ol (Reinheit 43%) und 2,72 g DDQ wurden in 25 ml während 16 h bei 60 °C gehalten, worauf nach analogem Vorgehen wie in Beispiel 26 beschrieben, 4,57 g eines Rohprodukts erhalten 65 werden konnten.
Eine Vakuumdestillation dieses Produkts ergab 1,88 g 4-t-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-l-on mit einer Reinheit von 61-63% und einem Siedepunkt von 64—72 °C (0,1
625 198
20
mmHg). Das Produkt wurde anschliessend durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 1,17 g des gewünschten Produkts von 99% Reinheit und mit denselben Eigenschaften wie in Beispiel 26 beschrieben, erhielt. Anderseits betrug die Ausbeute, da 0,42 g des gereinigten gewünschten Produkts aus dem Destillationsrückstand isoliert werden konnten, 75 %.
Schritt 1-A
Beispiel 28 (2-A)
(1-A)-
1 g rohes 4-t-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-l-ol (Reinheit 40%) und 1,4 g aktives Mangandioxid wurden während 18 h bei Raumtemperatur in 25 ml Petroläther gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden die Feststoffe abfiltriert und das Filtrat destilliert, wobei man 0,91 g eines rohen Produkts erhielt. Eine Analyse dieses Produkts ergab 40% 4-t-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-l-on und die berechnete Ausbeute betrug 92%.
Schritt 1-A
Beispiel 29 (2-A)
(1-A) -
0,50 g rohes 4-t-ButyIdimethylsiloxycyclopent-2-en-l-ol (Reinheit 40%) und 0,50 g aktives Mangandioxid wurden in 25 ml Petroläther eingerührt und während 6 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 26 beschrieben, behandelt wurde und wobei 0,46 g eines rohen Produkts erhalten wurden. Durch Gaschromatographie konnte nachgewiesen werden, dass dieses rohe Produkt die gewünschte Verbindung enthielt und eine Reinheit von 40 % aufwies. Die berechnete Ausbeute betrug 93 %.
(1-A) -
Schritt 1-A
Beispiel 30 (2-A)
(1-A) -
Schritt 1-A
530 mg (D)-trans-4-t-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-l-ol ([a]D20 = + 67°) und 1,94 g aktives Mangandioxid wurden in 50 ml Petroläther eingerührt und während 4 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 28 beschrieben, weiter behandelt wurde und wobei 448 mg eines rohen Produkts erhalten wurden. Dieses Produkt wurde gaschromatographisch untersucht (Carbowax 20 M, 20%, 180 °C) und ebenfalls eine dünnschichtchromatographi-sche Analyse (Silicagel, Hexan : Äthylacetat = 2:3) ergab eine einzelne Verbindung. Die Ausbeute betrug demzufolge 85%. Die optische Drehung des Produkts betrug [a]D20 = + 32° (c = 0,051, Methanol).
Beispiel 31
(1-A) Schnttl'A , (2-A)
599 mg (R)-trans-4-t-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-l-ol ([ct]D20 = +124°) und 2,0 g aktives Mangandioxid wurden während 6 h in einem Lösungsmittelgemisch von 25 ml Petroläther und 2 ml Dioxan unter Umrühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Bei Nachbehandeln des Reaktionsprodukts wie in Beispiel 28 beschrieben, erhielt man 480 mg eines rohen Produkts. Das erhaltene Produkt wurde durch Dünnschichtchromatographie (Silicagel, Hexan-Äthyläther = 2:3) untersucht und erwies sich als einzelne Verbindung. Die Ausbeute betrug demzufolge 81 %. Die optische Drehung des erhaltenen Produkts betrug [a]D20 = +51° (c = 0,079, Methanol).
40
Beispiel 32 (2-A)
148 mg (L)-trans-4-t-ButyldimethylsiloxycycIopent-2-en-l-ol ([a]D20 = — 17°) und 1,3 g aktives Mangandioxid wurden 5 während etwa 12 h in 30 ml Petroläther auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 28 beschrieben, weiter behandelt wurde und wobei man 112 mg eines rohen Produkts erhielt. Eine dünnschichtchromatogra-phische Untersuchung ergab eine einzelne Substanz (Silicagel, 10 Hexan-Äthylacetat = 2:3). Die Ausbeute betrug 75 %. Die optische Drehung dieses Produkts war [a]D20 = - 6,7° (c = 0,32, Methanol).
Beispiel 33
,, .. Schritt 1-A .. 15 (1-A) »(2-A)
214 mg 4-t-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-l-ol wurden zu einem Chromsäure-Pyridin-Komplex in 20 ml Methylenchlorid gegeben, der aus 600 mg Chromsäureanhydrid und 949 mg Pyridin hergestellt wurde, worauf das Gemisch wäh-20 rend 15 min bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die organische Phase abgetrennt und in Äther gelöst, worauf gründlich mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und worauf anschliessend das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wobei 25 173 mg eines rohen Produkts erhalten wurden. Die Dünn-schichtchromatographie-Analyse dieses Produkts (Silicagel, Hexan-Äthylacetat = 2:3) ergab eine einzelne Verbindung, die als 4-t-Butyldimethylsiloxycyclopent-2-en-l-on aus ihren spektralen Daten identifiziert werden konnte. Die Ausbeute 30 betrug 82%.
Beispiel 34 (1-A) Schi"''* i (2-A)
6 mg (D)-trans-5-Tetrahydropyranyloxycyclopent-l-en-3-ol wurden in einem Lösungsmittelgemisch von 3 ml Petrol-35 äther und 0,5 ml Benzol gelöst und die erhaltene Lösung wurde nach Zugabe von 10 mg aktivem Mangandioxid rückflussiert. Nach 6 h wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert und nach Abdestillieren des organischen Lösungsmittels erhielt man nach Reinigung durch Dünnschichtchromatographie (Cyclo-hexan-Äthylacetat 7:3)4 mg (67 %) (D)-Tetrahydropyranylo-xycyclopent-2-en-l-on.
IR (Flüssig-Film, cm-1): 1720, 1655.
NMR (CC14): 1,60 (6H), 2,32 (2H), 3,63 (2H), 4,80 (2H), 45 6,10 (1H), 7,58 (1H).
(1-A) -
Schritt 1-A
Beispiel 35 (2-A)
6 mg (L)-trans-5-Tetrahydropyranyloxycyclopent-l-en-50 3-ol wurden in einem Lösungsmittelgemisch von 3 ml Petroläther und 0,5 ml Benzol gelöst und die erhaltene Lösung wurde nach Zugabe von 10 mg aktivem Mangandioxid auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 6 h wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert und nach Abdestillieren des organischen 55 Lösungsmittels und nach Reinigen durch Dünnschichtchromatographie (Cyclohexan-Äthylacetat = 7:3) erhielt man 4 mg (67%) (L)-4-Tetrahydropyranyloxycyclopent-2-en-l-on. Die Daten von IR und NMR zeigten vollständige Übereinstimmung mit dem entsprechenden (D)-Isomeren.
60

Claims (13)

625 198
1 durch Hydrolyse mit chemischen Mitteln die Schutzgruppe R] eliminiert und das erhaltene Monohydroxy-geschützte Derivat eines Diols der Formel 1 unter Verwendung eines zur Überführung der Hydroxylgruppe in Allylstellung in eine Oxogruppe befähigten Oxidationsmittels oxidiert, ohne die Doppelbindung des Monohydroxy-geschützten Derivats zu oxidieren.
1 durch reduzierende Zersetzung die Schutzgruppe Rx eliminiert und das erhaltene Monohydroxy-geschützte Derivat eines Diols der Formel 1 unter Verwendung eines zur Überführung der Hydroxylgruppe in Allylstellung in eine Oxogruppe befähigten Oxidationsmittels oxidiert, ohne die Doppelbindung des Monohydroxy-geschützten Derivats zu oxidieren.
(1)
unter Verwendung eines zur Überführung der Hydroxylgruppe in Allylstellung in eine Oxogruppe befähigten Oxidationsmit-tels oxidiert, ohne die Doppelbindung des Monohydroxy-ge-schützten Derivats zu oxidieren.
(2")
worin R2 eine eliminierbare, alkoholische Hydroxylschutz-gruppe aus der Gruppe von Trialkylsilylgruppen, Alkoxyäthyl-gruppen und cyclischen Äthergruppen mit 3-5 C-Atomen, deren freie Valenz von einem C-Atom ausgeht, und der Benzyl-gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein (R)-oder (S)-trans-CycIopent-l-en-3,5-dioI der Formel
30
(2')
worin Rj eine eliminierbare, alkoholische Hydroxylschutz-gruppe in Form einer Acylgruppe mit 2-11 C-Atomen oder der Carbobenzyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein (R)- oder (S)-trans-Cyclopent-l-en-3,5-diol der Formel
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidation unter Verwendung eines Oxidations-mittels aus der Gruppe von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzo-chinon, aktivem Mangandioxid und einem Chromsäure-pyri-din-KompIex ausführt.
(2)
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, 4-Hydroxy-ge-schützten-cyclopent-2-en-l-onen der Formel
3
625 198
worin R! eine Acylgruppe mit 1—11 C-Atomen oder die Car-bobenzyloxygruppe bedeutet und R und Rj gleich oder verschieden sind, unter Bildung eines Monohydroxy-geschützten Derivats eines (R)- oder (S)-trans-Cyclopent-l-en-3,5-diols der Formel 1 nach Anspruch 1 mittels eines zur Hydrolyse von RjO- befähigten Mikroorganismus oder Enzyms die Schutzgruppe Ra eliminiert und das erhaltene Monohydroxy-geschützte Derivat eines Diols der Formel 1 unter Verwendung eines zur Überführung der Hydroxylgruppe in Allylstellung in eine Oxogruppe befähigten Oxidationsmittels oxidiert, ohne die Doppelbindung des Monohydroxy-geschützten Derivats zu oxidieren.
(3)
mit einem durch Reaktion mit der Hydroxylgruppe des Diols zur Bildung der eliminierbaren, alkoholischen Hydroxylschutz-gruppe befähigten Trialkylsilyl-halogenid, Vinyläther, cyclischen Äther, der eine Ring-C=C-Doppelbindung in Nachbarstellung zum Ring-O-Atom aufweist, oder Benzylhalogenid unter Bildung eines Monohydroxy-geschützten Derivats eines (R)- oder (S)-trans-Cyclopent-l-en-3,5-diols der Formel d")
45
unter Erhaltung eines stöchiometrischen Überschusses des Diols im Reaktionssystem zur Reaktion bringt und das erhaltene, Monohydroxy-geschützte Derivat des Diols der Formel 1" unter Verwendung eines zur Überführung der Hydroxylgruppe in Allylstellung in eine Oxogruppe befähigten Oxida-tionsmittels oxidiert, ohne die Doppelbindung des Monohy-droxy-geschützten Derivats zu oxidieren.
(3)
mit einem durch Reaktion mit der Hydroxylgruppe des Diols zur Bildung der eliminierbaren, alkoholischen Hydroxylschutz-gruppe befähigten Säurehalogenid oder Säureanhydrid unter Bildung eines Monohydroxy-geschützten Derivats eines (R)-oder (S)-trans-Cyclopent-l-en-3,5-diols der Formel
(!')
25
55
60
unter Erhaltung eines stöchiometrischen Überschusses des Diols im Reaktionssystem zur Reaktion bringt und das erhaltene Monohydroxy-geschützte Derivat des Diols der Formel 1' unter Verwendung eines zur Überführung der Hydroxylgruppe in Allylstellung in eine Oxogruppe befähigten Oxida-tionsmittels oxidiert, ohne die Doppelbindung des Hydroxy-geschützten Derivats zu oxidieren.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Schutzgruppe R in der Formel 2 die tert.-Butyldimethylsilyl-, Acetyl-, Tetrahydropyranyl- oder Äth-oxyäthylgruppe ist.
(4)
4. Verfahren zur Herstellung von neuen, 4-Hydroxy-ge-schützten-cyclopent-2-en-l-onen der Formel
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Monohydroxy-geschützte Derivat des Diols der Formel 1' aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.
6. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Hydroxy-ge-schützten-cyclopent-2-en-l-onen der Formel
OR,
15
7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das Monohydroxy-geschützte Derivat des Diols der Formel 1" aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.
8. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Hydroxy-ge-schützten-cyclopent-2-en-l-onen der Formel 2 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem Dihydroxy-ge-schützten Derivat "eines (R)- oder (S)-trans-Cyclopent-l-en-3,5-diols der Formel
65
9. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Hydroxy-ge-schützten-cyclopent-l-en-l-onen der Formel 2 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem Dihydroxy-geschützten Derivat eines (R)- oder (S)-trans-cyclo-pent-l-en-3,5-diols der Formel 4 nach Anspruch 8 unter Bildung eines Monohydroxy-geschützten Derivats eines (R)- oder (S)-trans-Cyclopent-l-en-3,5-diols der Formel 1 nach Anspruch 1 durch Berührung dieses Diols der Formel 4 mit einer mindestens eine alkoholische Hydroxylgruppe aufweisenden Verbindung die Schutzgruppe R! eliminiert und das erhaltene Monohydroxy-geschützte Derivat eines Diols der Formel 1 unter Verwendung eines zur Überführung der Hydroxylgruppe in Allylstellung in eine Oxogruppe befähigten Oxidationsmittels oxidiert, ohne die Doppelbindung des Monohydroxy-ge-schützten Derivats zu oxidieren.
10. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Hydroxy-ge-schützten-cyclopent-2-en-l-onen der Formel 2 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem Dihydroxy-ge-schützten Derivat eines (R)- oder (S)-trans-Cyclopent-l-en-3,5-diols der Formel 4 nach Anspruch 8 unter Bildung eines Monohydroxy-geschützten Derivats eines (R)- oder (S)-trans-Cyclopent-l-en-3,5-diols der Formel 1 nach Anspruch
10
worin R eine eliminierbare alkoholische Hydroxylschutz-gruppe aus der Gruppe von Trialkylsilylgruppen, Acylgruppen mit 2-11C-Atomen, Alkoxyalkylgruppen und cyclischen Äthergruppen mit 2-5 C-Atomen, deren freie Valenz von einem C-Atom ausgeht, Benzylgruppen und Carbobenzyloxygruppen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man das Monohydro-xy-geschützte Derivat eines trans-Cyclopent-l-en-3,5-diols der Formel
OR
20
11. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Hydroxy-ge-schützten-cycIopent-2-en-l-onen der Formel 2 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem Dihydçoxy-ge-schützten Derivat eines (R)- oder (S)-trans-Cyclopent-l-en-3,5-diols der Formel 4 nach Anspruch 8 unter Bildung eines Monohydroxy-geschützten Derivats eines (R)- oder (S)-trans-Cyclopent-l-en-3,5-diols der Formel 1 nach Anspruch
12. Verfahren zur Herstellung von neuen, 4-Hydroxy-ge-schützten-cyclopent-l-en-l-onen der Formel 2 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem Dihydroxy-ge-schützten Derivat eines (R)- oder (S)-trans-Cyclopent-l-en-3,5-diols der Formel
OR
worin R2 eine Trialkylsilylgruppe, Alkoxyalkylgruppe oder cy-clische Äthergruppe mit 2—5 C-Atomen, deren freie Valenz von einem C-Atom ausgeht, oder die Benzylgruppe bedeutet, wobei R und R2 gleich oder verschieden sind, zur Bildung eines Monohydroxy-geschützten Derivats eines (R)- oder (S)-trans-Cyclopent-l-en-3,5-diols der Formel 1 nach Anspruch 1 durch reduzierende Zersetzung die Schutzgruppe R2 eliminiert und das erhaltene Monohydroxy-geschützte Derivat eines Diols der Formel 1 unter Verwendung eines zur Überführung der Hydroxylgruppe in Allylstellung in eine Oxogruppe befähigten Oxidationsmittels oxidiert, ohne die Doppelbindung des Monohydroxy-geschützten Derivats zu oxidieren.
13. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Hydroxy-ge-schützten-cyclopent-2-en-l-onen der Formel 2 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem Dihydroxy-ge-schützten Derivat eines (R)- oder (S)-trans-Cyclopent-l-en-3,5-diols der Formel 5 nach Anspruch 12 zur Bildung eines Monohydroxy-geschützten Derivats eines (R)- oder (S)-trans-CycIopent-l-en-3,5-diols der Formel 1 nach Anspruch 1 durch Hydrolyse die Schutzgruppe R2 eliminiert und das erhaltene Monohydroxy-geschützte Derivat eines Diols der Formel 1 unter Verwendnung eines zur Überführung der Hydroxylgruppe in Allylstellung in eine Oxogruppe befähigten Oxidationsmittels oxidiert, ohne die Doppelbindung des Mo-nohydroxy-geschützten Derivats zu oxidieren.
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