DE2326008A1 - Verfahren zur herstellung von 25hydroxycholesterin und deren ester - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 25hydroxycholesterin und deren esterInfo
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Description
953 n/wa
Eisai Co., Ltd., Tokyo / Japan
Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxychole-
sterin und deren Ester
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin bzw. -cholesterol und deren
Ester. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von Desmosterol, dessen Ester, sowie auf
Desmosterol-24 (25)-epoxid und dessen Ester, die als Zwischenprodukte
dienen, die für die Herstellung des vorste-
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hend erwähnten 25-Hydroxycholesterins und dessen Esters zu
verwenden sind.
Exakter ausgedrückt besteht das erfindungsgemässe Verfahren
im wesentlichen aus einer Kombination der Verfahrensstufen
a) Bildung von Desmosterol oder dessen Ester durch Behandlung von Fuc oster öl- 22I- (28) -ep oxid oder dessen Ester
mit Zinn(lV)Chlorid,
b) Bildung von Desmosterol-24(25)-epoxid oder dessen
3-Ester durch Behandlung von Desmosterol oder dessen Ester, die durch die vorhergehende Verfahrensstufe erhalten wurden,
mit einer organischen Persäure, und
c) Bildung von 25-Hydroxycholesterin oder dessen 3-Ester
als Endprodukt durch Behandlung des Desmosterol-24(25)·
epoxids oder dessen 3-Esters, die durch die vorstehende
Verfahrensstufe b) erhalten wurden, mit einer Komplexverbindung eines Alkalimetallhydrids und, sofern erwünscht,
weitere Umsetzung des resultierenden 25-Hydroxycholesterins mit einem Veresterungsmittel.
Es ist bekannt, dass 25-Hydroxycholesterin und dessen 3-Ester
wirtschaftlich nützliche Zwischenprodukte darstellen, die als Ausgangsmaterial zur Herstellung von 25-Hydroxycholecalciferol,
des aktiven Vitamins D, dienen, da letzteres leicht aus 25-Hydroxycholesterin und dessen 3-Ester durch
Bromierung nach üblichen Verfahren zu dessen 7-Bromderivat,
nachfolgende Dehydrobromierung zu der entsprechenden 7-Deh2Tdroverbindung und weiter durch Aussetzung der letzteren in ultraviolette Strahlung ableitbar ist»
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Bezüglich des Verfahrens zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin
durch A. I. Ryer et al, beschrieben in Journal of American Chemical Society, J2, 4247 (1950) und des
durch W. G. Dauben et al entwickelten Verfahrens, beschrieben in Journal of American Chemical Society, Jg, 4248 (1950)
wird folgendes ausgeführt:
Das Verfahren von A. I. Ryer et al ist auf eine Herstellung von 25-Hydroxycholesterin durch'Umsetzung von Methylmagnesiumoodid
zu 3-ß-Azetoxy-5-cholesten-25-on gerichtet, während
das Verfahren von ¥. G8 Dauben et al dem vorstehenden Verfahren mit der Ausnahme ähnelt, dass 5 S-Hydroajy-5-eholesten-25-on,
d.h. Nor-Cholestenol-25-on, als Ausgangsmaterial
verwendet wird, welches die freie Hydroxylgruppe in der 3 ß.-Position anstelle der Azetoxygruppe der zuvor genannten
Gruppe enthält. Nor-cholesterol-25-on,, das als Ausgangsmater
i al verwendet.wird, wird normalerweise durch Oxidation
von Cholesterin erhalten* Der Maehteil dieser bekannten Yerfahren
liegt jedoch in der Tatsache,, dass nicht nur die Ausbeute
des gewünschten Hor=>c!iolesteriiii=-25°OB sehr gering ist,
sondern dass auch die Schwierigkeit übt Isolierung dieser
Verbindung in reiner Form von anderen unterschiedlichen OxI-dationsprodukten
be steht 0 die aufwendige Herfahren erfordert
s
Dementsprechend sind diese Verfahren für die wirtschaftliche"
Anwendung wegen der Schwierigkeit der Gewirararag grösserer
Mengen -des Produktes als Ausgangsmaterial nicht geeignet«
Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt,, ein neues Verfahren
zur wirtschaftlichen Herstellung von 25-Hydroxycholesterin
im Industriemasstäb bereitzustellen^, das von einem
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Rohmaterial ausgeht, welches durch natürliche Quellen in
hohem Mass zur Verfügung steht.
Pucost-erol-24(28)-epoxid oder dessen 3-Ester, welches als
Ausgangsmaterial zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet wird, wird leicht in guter Ausbeute
durch Behandlung von Pucosterin bzw. Fucosterol, mit oder ohne vorhergehende Veresterung in dessen 3-Stellung, mit
einer organischen Persäure erhalten« Das Pucosterin bzw. -sterol kann leicht aus Fucus, einer Art Seetang bzw. Meeresalge,
worin Pucosterin in relativ grossen Mengen vorhanden ist (etwa 0.18 %) gewonnen werden.
Desmosterin bzw. Desmosterol, welches als Zwischen-produkt
bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens diente stellt eine Substanz dar, die .durch Stokes et al (J. Biol„
Chem. .220, ^15 (1956)') aas dem Embryo won Hühnern oder der
Haut von Ratten Isoliert worden ist und weist die ehemische
Pormel aufs
II
Desmosterin stellt ein wesentliches Zwischenprodukt der
Biosynthese von Cholesterin dar, und ΐ-jird weithin als wich=
tiges Material für die Erforschung des Lipoidmet«*abolismus
angewandt«
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2326'
Unglücklicherweise ist jedoch bisher keine geeignete natürliche Quelle oder ein synthetisches Verfahren zur Gewinnung
des Desmosterins bekannt geworden.
Kürzlich wurde in Chemical Communication, 1498 (1971) eine
Bildung von Desmosterin berichtet, wobei zuerst m-Chlorbenzoepersäure
mit Fucosterin oder dessen >-Azetat unter Erhalt von Fucosterin-24(28)~epoxid oder dessen J5-Azetat
in etwa 60 bis 75 1° theoretischer Ausbeute umgesetzt und
sodann das resultierende Produkt mit Bortrifluoridätherat behandelt wird.
Dieses Verfahren ist jedoch nicht zufriedenstellend, da dessen zweite Stufe gleichzeitig zu einer grösseren Menge
(etwa 45 %) 3 ß-Hydroxystigmaste-S-en-SS-on oder dessen
.führt 3-Acetat als Nebenreaktionsproduktfr weshalb die Ausbeute an
Desmosterin oder dessen J5-Acetat als gewünschtes Produkt
auf lediglich J>0 bis J55 % verringert ist.
Gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren wird Desmosterin
oder dessen J5-Ester in der ersten Verfahrensstufe mit einer hohen Ausbeute von etwa 50 % oder mehr durch Umsetzung
von Zinnchlorid bzw. Zinn(XV)Chlorid mit Fucosterin-24(28)-epoxid
oder dessen 3-Ester erhalten*
Die Reaktionsfolge des erfindungsgemässen Verfahrens kann
nachstehend schematisch durch die Formeln veranschaulicht werden:
- 6 3O98S1/mS'O
+ Zinn(IV)Chlorid
+ organische
II 7 -
onqaci /ι ι cn
III
-5- Alkälimetallhyärid -
IY
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8 -
In den vorstehenden Formeln bezeichnet R ein Wasserstoffatom
oder eine Aeylgruppe und R* eine Acylgruppe,,
In der vorstehend angeführten Reaktionsfolge wird die erste Verfahrensstufe durch Auflösung von Fucosterin»24(28)-epoxid
oder dessen J5-Ester, die durch die Formel (l) dargestellt
sind, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol^ Hexan oder
dergleichen und Zugabe von Zinn(II)Chlorid zu der resultierenden
Lösung durchgeführt.
Obwohl keine Begrenzung bezüglich der Temperatur für die Durchführung der Reaktion besteht,, ist die Anwendung von
Raumtemperatur aus wirtschaftlichen Gründen bevorzugt. Die Isolierung und Reinigung des resultierenden Reaktionsproduktes
kann leicht nach üblichen Verfahren, wie Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation aus dem Reaktionsgemische
durch Säulenchromatographie, Umkristallisation und dergleichen erfolgen.
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Bei der zweiten Stufe der Reaktionsfolge wird eine in einem organischen Lösungsmittel aufgelöste organische Persäure
einer Lösung von Desmosterin oder dessen 5-Ester, die die
Formel (il) aufweisen und in der vorstehenden Stufe erhalten wurden, in einem organischen Lösungsmittel^ hinzugefügt.
Es kann jedes beliebige organische Lösungsmittel in dieser Reaktion verwendet werden, soweit dieses nicht die Reaktion
beeinträchtigt. Als bevorzugtes Lösungsmittel können Chloroform, Benzol und dergleichen genannt werden«,
Als geeignete für dieDurchführung der zweiten ■Verfahrensstufe der Erfindung zu verwendende Persäure können beispielsweise
Benzoepersäure, kemhalogensubstituierte Benzoepersäure,
z.B. m-Chlorbenzoepersäure, mono-Perphthalsäure
und dergleichen genannt werden«,
Nach Beendigung der Reaktion in der zweiten Stufe können Desmosterin-24(25)-epoxid oder dessen 3-Sster der Formel
(Hl) aus dem Reaktionsgemisch mittels eines üblichen Isolierungsverfahrens
einschliesslich Waschen und Gewinnung durch Abdestillation des Lösungsmittels gewonnen werden.
Das resultierende Reaktionsprodukt kann weiter durch übliche Reinigung, wie Umkristallisation, Säulenchrornatographie
und dergleichen gereinigt werden. Eine derartige Reinigungsstufe ist jedoch nicht notwendigerweise erforderlich, wenn
das Produkt sukzessive für die nachfolgende Stufe der chemischen Reaktion zur Erzeugung von 25-Hydroxycholesterin der
Formel (IV) verwendet wird.
Bei Durchführung der dritten Verfahrensstufe der Erfindung zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin der Formel (IV)
werden Desmosterin-24(25)-epoxid oder dessen 3-Ester, die
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die Formel (III) aufweisen, aufgelöst in einem organischen
Lösungsmittel, mit einer Alkalimetallhydridkomplexverbindung, die in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst ist,
umgesetzt. Obwohl keine Beschränkungen bezüglich der Reaktionstemperatur bestehen, 3db die Anwendung von Raumtemperatur
aus wirtschaftlichen Gesichtspunkten bevorzugt.
In der vorstehend beschriebenen Reaktion können jegliche organische Lösungsmittel verwendet xtferden, soweit sie nicht
an der in Betracht gezogenen Reaktion teilnehmen. Als geeignetes Lösungsmittel können beispielsweise A'thyläther,
Tetrahydrofuran und dergleichen genannt werden.
Als Alkalimetallhydridkomplexverbindungen können Lithiumaluminiumhydrid
(Li Al Eu)3 Natrium (bis-2-Methoxy-ätho:xy)-.aluminiumhydrid
^"Na Al H2 (OCHgCHgO CH,) 2J und dergleichen
genannt werden.
Wenn die Reaktion beendet istr, wird das Reaktionsgemisch
mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt-,, Es wird hierdurch das gewünschte 25-Hydro3qrcholesterin
der Formel (rv) erhalten. Die resultierende Verbindung
kann durch übliche Reinigungsverfahren, wie Umkristallisation,
Chromatographie oder- dergleichen gereinigt werden.
Das resultierende 25-Hydroxycholesterin kann, sofern erwünscht,
in dessen 3-Ester, der dieFormel (V) aufweist, durch eine
übliche Veiesfcerungsstufe übergeführt werden, wobei ein Säureanhydrid
zusammen mit Pyridin, beispielsweise/ als Yeresterungsmittel
verwendet werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung,
309851/1150 ~U~
3 g Fucosterin-24(28)-epoxid»3-aoetat wurden in 60 ml Benzol
aufgelöst. Der Lösung wurden 3 ml (40-fache molare Menge)
Zinn(IV)Chlorid hinzugefügt und das Ganze wurde bei Raumtemperatur
während einer Stunde stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung
und sodann Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete Das Lösungsmittel.wurde von
der trockenen Lösung abdestilliert und der Rückstand auf eine Säule mit 90 g Silikagel aufgegeben, Durch Elution der
Säule mit einem Gemisch n-Hexan/Benzol (5 : 1) wurden 1.5g Desmosterin-3-acetat erhalten.
Zu 1.5 g des resultierenden Desmosterin-3~a.cstats,, aufgelöst
in 13 ml Chloroform* wurden Tropfen um Tropfen unter
Rührung und Eiskühlung 550 mg m-Chlorbenzoepersäure^ aufge~
löst in 30 BiI Chloroform,, während 45 Minuten hinzugefügt.
Nach Beendigung des Zusatzes der Persäurelösung wurde das
Reaktionsgemisch mit wässriger l-n-Hatriumhydroxidlösung
und sodann mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde sodann durch Destillation entfernt und es wurden 1,6g des
Reaktionsproduktes erhalten, welches Desmosteri]3«.24(25)-epoxidacetat
enthielt.
Das Produkt wurde ohne Reinigung in 50 ml Äthyläther aufgelöst.
Zu der ätherischen Lösung wurde eine ätherische Lösung·(50 ml) von 800 mg Lithiumaluminiumhydrid tropfenweise
Mnzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde weiter bei
Raumtemperatur während 20 Minuten gerührt und sodann wurde tropfenweise mit Wasser gesättigter Äthyläther hinzugegeben.
Die ätherische Schicht wurde abgetrennt,, welche sodann über
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wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und sodann das Lösungsmittel
abdestilliert wurde. Es wurden 1.J58 g des Reaktionsproduktes erhalten, welches 25-Hydroxycholesterin enthielt.
Das Produkt der vorhergehenden Reaktionsstufe wurde in einem
Gemisch von 20 ml Pyridin und 10 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst
und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen und Äther hinzugefügt. Die ätherische Lösung wurde sukzessive mit
1 n-Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung
von Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Die ätherische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel abdestilliert. Das resultierende Reaktionsprodukt wurde auf eine Säule mit 100 g Silikagel
aufgegeben und die Säule wurde mit einem Gemlssh aus Benzol/ n-Hexan (5: 1) eluiert. Aus der eluierten Lösung wurden
650 mg 25-Hydroxycholesterinacetat erhalten, welches einen
Schmelzpunkt von I36 bis iyj°C aufwies.
- 13 309851/1150
Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von 25-Hydroxycholesterin oder dessen Ester, gekennzeichnet durch die Verfahrensstufender Umsetzung von Zinnchlorid mit Fucosterin-24(28)-epoxid oder dessen Ester, dargestellt durch die Formel(Dworin R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellt, unter Erhalt von Desmosterin oder dessen Ester, dargestellt durch die Formel(II)0 9 8 5 1/115 0worin R die gleichen Bedeutungen wie in der vorstehenden Formel (I) definiert, aufweist;der Umsetzung einer organischen Persäure mit dem Desmosterin oder dessen Ester der Formel (il), welcher in der vorhergehenden Stufe erhalten wurde, unter Erhalt von Desmosterin-24(25)-epoxid, das die Formel(III)aufweist, worin R die gleichen Bedeutungen, wie in der vorstehenden Formel (I) aufweist undUmsetzung einer Alkalimetallhydridkomplexverbindung
mit dem Desmosterin-24(25)-epoxid, das die Formel (Hl) aufweist, welches in der vorhergehenden Verfahrensstufe erhalten wurde, unter Erhalt von 25-Hydroxycholesterin, das durch die Formel309851/1150- 15 -(IV)dargestellt ist* und, sofern erforderlich, weitere Behandlung des 25°H3rdro3qrcholesterin mit einem Veresterungsmittel unter Erhalt des entsprechenden Esters.809851/1150
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EP3965773A4 (de) | 2019-05-09 | 2024-02-21 | Fermenta Biotech Limited | Neuartiges verfahren zur synthese von 25-oh cholesterin/calcifediol aus phytosterol |
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- 1973-05-21 US US00362506A patent/US3846455A/en not_active Expired - Lifetime
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- 1973-05-22 NL NL7307153A patent/NL7307153A/xx not_active Application Discontinuation
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