DE2409971A1 - 5-cholestenderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

5-cholestenderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Steroid Compounds (AREA)

Description

DR. ING. E. HOFFMANN · DIPL·. INCi. W- ΕΪΤΙ.Η · J>Ii. HER. NAT. K. HOFFMANN
PATSNTAWV;.lL™K %
D-8000 MDNCHEN 8T - ARABEUASTRASSE 4 - TELEFON (08Π) 911087 Z ^ Ό <J J I I
25 107
r/ma
Eisai Co., Ltd., Tokyo / Japan
5-Cholestenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue 5-Cholestenderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen erfindungsgenäßen 5-Cholestender±vate werden durch die allgemeinen Formeln
,2
oder
409836/1077
la
wiedergegeben, worin R ein Wasserstoffätom, eine Alkanoyl-,
2 3 4 Aroyl- oder Hydroxy !schutzgruppe bedeutet und R , R , R und
c.
R Wasserstoff, Alkanoyl und/oder Aroyl bedeuten.
Die hierin verwendete Bezeichnung !I Alkanoyl !I soll Gruppen bezeichnen, die sich von niedrigen aliphatischen Carbonsäuren ableiten, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen. Die hierin verwendete Bezeichnung " Aroyl " soll Gruppen bezeichnen, die sich von aromatischen Carbonsäuren herleiten, z.B. Benzoyl oder substituiertes benzoyl. Die hierin verwendete Bezeichnung 11 liydroxylschutzgruppe " soll beliebige Substituenten bezeichnen, die gewöhnlich zum Schutz von Hydroxylgruppen auf Steroidkernen verwendet werden. Repräsentative Beispiele·für solche hydroxyIschutzgruppen sind aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, z.B. Methyl, Äthyl und Benzyl sowie Alkanoyl oder Aroyl, wie sie oben genannt wurden.
Nachstehend werden repräsentative Beispiele von ti$u$n. z gemäßen 5-Cholestenderivaten angegeben:
5-Cholesten-3ß,2i,25-triol,
5-Cholesten73ß,2il,25-triol-3-acetat, 5-Cholesten-3ß,24,25-triol-3-benzoat, .
5-Cholesten-3ß,24,25-triol-3,24,25-triacetat, 5-Cholesten-3ß,24,25-trioi-3,24-diacetat, 3ß-Methoxy-5-cholesten-24,25-diol, 5-Cholesten-3ß,25,26-triol,
5-Cholesten-3ß,25,26-triol-3-acetat, 5-Cholesten-3ß325,26-triol-3-benzoat, 5-Cholesten-3ß,25,26-triol-3,25,26-tripropionat und 3ß-Methoxy-b-cholesten-25,26-diol.
5-Cholesten-3ß,24,25- (oder -3ß,25,26-)triol und dessen Ester der oben genannten Formeln Ia oder Ib können leicht in 24,25-(oder 25,26-)-Dihydroxycholecalciferol und dessen Ester durch folgende Reaktionssequenz umgewandelt werden:
1.) Bromierung zur Bildung des 7-Bromderivats, 2.) Dehydrobromierung zur Bildung des 7-Dehydroderivats
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und 3·) Bestrahlung mit Ultraviolettlicht zur Bildung von Dihydroxycholecalciferol.
Es ist bekannt, daß die Dihydroxycholecalciferole der Metabolit von Cholecalciferol, das heißt von Vitamin D, und der aktiven Formen von Vitamin D, sind. Diese Verbindungen konnten bislang nur in geringen Mengen durch aufwendige Isolierungsmaßnahmen aus Blut oder Gewebe von Tieren erhalten werden, denen eine große Menge von Cholecalciferol verabreicht worden war. Die Herstellung durch ein rein chemisches Verfahren ist bislang unbekannt.
Demgemäß sind die neuen erf indungsgernclßen Verbindungen wertvolle Zwischenprodukte zur technischen Darstellung von 24,25-(oder 25j26-)Dihydroxycholecalciferol.
-SjSiJ- (oder -5,25~)cholestadiene mit den Formeln
ι la
oder
lib
worin R in beiden Fällen eine Hydroxylschutzgruppe bedeutet, sind die Ausgangsmaterialien, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit den Formeln Ia oder Ib eingesetzt werden. Einige der Verbindungen der Formeln Ha und Hb
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sind bekannt, während' andere nach bekannten Methoden hergestellt werden können, So kann z.L·. 5,24-Cholestadien-3ß-olacetat der Formel Ha, wobei R = Acetyl ist, das heißt Desmosterolacetat und 5,25-Cholestadien-3ß-olacetat der Formel Hb, wobei R = Acetyl iot, das heißt 25-Dehydrocholesterinacetat gleichzeitig im Gemisch gebildet werden, wenn 5-Cholesten-3ß-,25-diol-3-acetat, das heißt 25-Iiydroxycholesterinacetat mit Phosphoroxychlorid behandelt wird. Die resultierenden 5,21I-Dien- und b325-Dienverbindungen können getrennt aus dem Reaktionsgemisch durch preparative DünnschichtChromatographie erhalten werden. Vergleiche hierzu J. Lipid Res., j3, 152 (I967).
Bei der Durchführung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird ein 3ß-Geschütztes-Hydroxy-Steroid(IIa oder Hb) zunächst mit Osmiumtetroxid in Gegenwart eines Lösungsmittel umgesetzt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Äther, Benzol, Dioxan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylacetat und Gemische davon. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht kritisch, doch kann die Reaktion gewöhnlich bei Raumtemperatur oder unterhalb, vorzugsweise bei Raumtemperatur und über einen Zeitraum von mehreren Stunden bis wenigen Tagen durchgeführt werden. Auf diese V/eise wird der Osmatester erhalten, bei welchem ein Molekül von Osmiumtetroxid in die Doppelbindung zwischen den 21I- und 25- oder 25- und 26-Stellungen des Ausgangsmaterials eingetreten ist.
Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der resultierende Osmatester mit einem Reagenz behandelt, das dazu imstande ist, den Osmatester zu zersetzen. Hierzu können alle beliebigen Reagenzien verwendet werden, die zur Zersetzung von Osmatestern bekannt sind. Repräsentative Beispiele für diese Reagenzien sind Pyridin-wässriges Alkalibisulfit, Äthanol-wässriges Alkalisulfit, Mannit-wässriges Alkalihydroxyd, Zink-Essigsäure, konzentrierte Salzsäure, Kaliumchlorat-Schwefelsäure, Chromsäure-Essigsäure, Formaldehyd-wässriges Alkalihydroxyd, Schwefelwasserstoff und dergleichen.
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Als Ergebnis der Zersetzung des Osmatesters wird 3ß~Geschütztes-Hydroxyl-5-cholesten-2!l ,25-(oder 25>26-)diol oder das entsprechende 3ß-Freies - Hydroxyl-steroid je nach dem Reagenz und den angewendeten Reaktionsbedingungen erhalten. Jedes der Steroidprodukte kann aus dem Reaktionsgcmisch durch herkömmliche Isolierungsmaßnahmen isoliert v/erden.
Die 3ß-Hydroxyl-Schutzgruppe der resultierenden 3ß-Geschütztes-Hydroxyl-steroide wird erforderlichenfalls durch herkömmliche Maßnahmen, z.B. durch eine alkalische Hydrolyse abgespalten, wodurch die entsprechende 3ß-Freie-Hydroxylverbindung, das heißt 5-Cholesten-3ß-2'(,2[)-(oder 3ß,25,26-)triol erhalten wird. Gewünschtenfalls kann das 3ß-Geschütztes-Hydroxyl-5-cholesten-2^,25-(oder -25,26-)diOl oder das entsprechende 3ß-Freies-Hydroxylderivat durch übliche Maßnahmen weiter verestert werden, wozu z.B. ein Säureanhydrid oder ein Sjiurehalogenid verwendet wird. Hierdurch verden die Mono-, Di- oder Triester von 5-Cholesten-3ß-2il,25-(oder -3ß,25,26-)triol erhalten, worin eine oder mehrere der Freien Hydroxylgruppen auf dem oteroidkern und/oder der Seitenkette den Acylrest oder die Acylradikale trägt.
Die Erfindung wird in Beispielen erläutert.
Beispiel 1
1 g Desmosterolacetat (oder 5s2ii-Cholestadien~3ß-ol) und 589 mg Osmiumtetroxid vrurden in ^O ml trockenem Äther suspendiert. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemepratur 19 Stunden lang gerührt. Mach Abdestillieren des nthers wurden 60 ml Pyridin, ^5 ml V/asser und 2 g iJatriumbisulfit zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur weitere 19 Stunden gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde aufeinanderfolgend mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise ΐ/urden 1,006 g von i)-Cholesten-3ß-2'4,25-triol-3ß-acetat erhalten, was 93,4 % der theoretischen Ausbeute entspricht.
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Bei der Silicagel-Dünnschichtchromatographie ergab das Produkt einen einzigen Flecken. Fp 152°C (aus Aceton).
Elementaranalyse:
460,67)
Berechnet (%): Gefunden (JS):
75,60
75,34
10,50 10,56
Beispiel 2
100 ml 5-Cholesten-3ß,24,25-triol-3ß-acetat,erhalten gemäß dem vorstehenden Beispiel, wurden in einem Gemisch von 0,3 ml Pyridin und 0,3 ml Essigsäureanhydrid aufgelöst. Nach dem Stehenlassen über Nacht wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen. Die resultierende kristalline Substanz wurde durch Filtration gewonnen und aus η-Hexan umkristallisiert. Auf diese Weise wurde 5-Cholesten-3ß,24,25-triol-3ß,24-diacetat mit einem Schmelzpunkt von 167,5°C bis l68°C (aus η-Hexan) erhalten.
Elementaranalyse:
C31H5O°5 (Molekulargewicht 502,71)
Berechnet ( ): Gefunden^):
74,06 74,22
10,03 10,03
:
ppm
1,10
2,00 2,08 4,70 5,35
6 H
3 H
3 H
2 H
1 H
s s
+2
Fußnote: In obiger Aufstellung bedeutet
C-3-CH CO + 1 ) = Singlett
0-3,24-H +2 ) = DubLett
C-6-H + 3 ) =; Multiplett
bedeutet: s-
d
m
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Beispiel 3
Zu 20 ml trockenem Äther wurden 500 mg 5325-Cholestadien-3ßol-acetat und 295 mg Osmiumtetroxid gegeben. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Nach Entfernung des Äthers wurden 30 ml Pyridin, 22 ml Wasser und 1 g Natriumbisulfit nacheinander zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt wurde mit verdünnter Salzsäure und sodann mit Wasser gewaschen. Es wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde durch Destillation entfernt. Das erhaltene rohe Reaktionsprodukt wurde durch Dünnschichtchromatographie auf einer Silicagelplatte gereinigt, mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat (10 : 1 5:1) eluiert. Auf diese Weise wurden 380,6 mg 5-Cholesten-3ß,25,26-triol-3ß-acetat erhalten, was einer Ausbeute von 70,5 % der Theorie entspricht. Pp 169° bis 171°C (aus Äthanol:Wasser).
Elementaranalyse:
C29H48°4 <Μο1β* 1,14 ( CUlE irgev ficht 4fc .0,67). C )
2,01 ( 75,60 )
Berechnet {%): 3,41 ( 75,08 )
Gefunden(#): 4,60 .( )
NMR : 5,35 ( )
ppm • C-27-CH
3 H s + 1 C-3-CH3CO
3 H S C-26-CH2
2 H S C-3-H
1 H m+2 C-6-H
1 H m
10,5o 10,26
Fußnote: In obiger Aufstellung bedeutet +Is= Singlett
+2m- Multiplett
Beispiel 4
Zu 20 ml trockenem Äther wurden 500 mg 5,25-Cholestadien-3ßol-acetat und 295 mg Osmiumtetroxid gegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Nach
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-O-
Entfernung des Äthers wurden zu dem Rückstand 30 ml Äthanol, 48 ml Wasser und l,l\r[ g Natriumsulfit gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther extrahiert und der ätherische Extrakt wurde nacheinander mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Das resultierende rohe Reaktionsprodukt wurde durch Chromatographie wie in Beispiel 3 gereinigt, Auf diese Weise wurden 336,3 mg 5-Cholesten-3ßs25,26-triol-3ßacetat erhalten, was einer Ausbeute von 62,3 % der Theorie entspricht.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. 5-Cholestenderivate der allgemeinen Formeln
    oder
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoyl-3Aroyl-, oder Hydroxylschutzgruppe bedeuten und R2 a R , R und R^ Wasserstoffalkanoyl und/oder Aroyl bedeuten.
    2. 5-Cholesten-3ßJ24325-triol-3-acetat.
    3. 5-Cholesten-3ßi24,25-triol-3,24-diacetat. ^. 5-Cholesten-3ß,25 j 26-triol-3-acetat.
    5. Verfahren zur Herstellung von 5-Cholesten-3ß,24,25- oder -3ß,25,26-triol oder dessen Ester der allgemeinen Formeln
    Ia
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    oder
    -■Λ
    ί \
    Ib
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkan-oyl- ,Aroyl- , oder
    HydroxyIschutζgruppe bedeuten und R , R , R und R Wasserstoff alkanoyl und/oder Aroyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Osmiumtetroxid mit 3ß-Hydroxyl-Geschütztes 5j24- oder 5j25-Cholestadien-3ß-ol der allgemeinen Formeln
    oder
    Hb
    worin R in beiden Fällen ein Hydroxylschutzgruppe ist, zu dem entsprechenden Osmatester umsetzt, letzteren mit einem Mittel
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    behandelt, der dazu imstande ist, diesen unter Bildung der entsprechenden 24,25- oder 25*26- Dihydroxyverbindung zu zersetzen und daß man erforderlichenfalls die 3ß-Hydroxylgeschützte Gruppe abspaltet, um die entsprechende 3ß,24,25- oder 3ß325j26-Trihydroxyverbindung zu erzeugen und/oder eine oder mehrere der Freien Hydroxylgruppen mit einem Acylierungsmittel verestert.
    6. Verfahren nach Anspruch 53 dadurch gekennzeichnet, daß man als Mittel zur Zersetzung des Osmatesters ein solches aus der Gruppe Äthanol-wässriges Alkalihydoxyd, metallisches Zink-Essigsäure, konzentrierte Salzsäure, Kaliumchlorat-Schwefelsäure, Chromsäure-Essigsäure, Formaldehyd-wässriges Alkalihydroxyd und Schwefelwasserstoff anwählt.
    40 9 836/1077
DE2409971A 1973-03-02 1974-03-01 5-Cholestenderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2409971C3 (de)

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JP2426273A JPS5324420B2 (de) 1973-03-02 1973-03-02
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DE2409971A1 true DE2409971A1 (de) 1974-09-05
DE2409971B2 DE2409971B2 (de) 1977-07-21
DE2409971C3 DE2409971C3 (de) 1978-03-23

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NL (1) NL7402846A (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2645527A1 (de) * 1975-10-10 1977-04-21 Hoffmann La Roche Neue cholesterinderivate
US4933157A (en) * 1988-06-27 1990-06-12 The University Of Michigan Radioiodinated arylaliphatic ether analogues of cholesterol
US6486145B2 (en) 1996-12-20 2002-11-26 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds

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US6486145B2 (en) 1996-12-20 2002-11-26 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds
US6759400B2 (en) 1996-12-20 2004-07-06 Novo Nordisk A/S Meiosis regulating compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FR2219943B1 (de) 1976-04-30
NL7402846A (de) 1974-09-04
GB1455789A (en) 1976-11-17
DE2409971B2 (de) 1977-07-21
DE2409971C3 (de) 1978-03-23
FR2219943A1 (de) 1974-09-27

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