DE965326C - Verfahren zur Herstellung von 23-Brom-5ª‡, 22-a-spirostan-3ª‰, 12ª‰-diol-11-on - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 6. JUNI 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12ο GRUPPE 25oi INTERNAT. KLASSE C07c

G 17045 IVb /12

Joseph Elks, London, und Gordon Hanley Phillipps, Greenford, Middlesex (Großbritannien)

sind als Erfinder genannt worden

G. N. R. D. Patent Holdings Limited, London

Verfahren zur Herstellung von 23-Brom-5a, 22a-spirostan-3ß, 12/3-diol-ll-on

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 1. Mai 1955 an Patentanmeldung bekanntgemadit am 27. Dezember 1956

Patenterteilung bekanntgemadit am 23. Mai 1957

Die Priorität der Anmeldung in Großbritannien vom 30. April 1954 und 22. April 1955

ist in Anspruch genommen

Im Rahmen der Synthese von Cortison und verwandter Verbindungen aus Hecogenin ist es möglich, einen Hecogeninester in einen Diester des 5 a, 22 a-Spirostan-3/i?, 12^-diol-n-ons überzuführen. So haben Dj erassi und Mitarbeiter (Journ. Org. Chem., Bd. i6, 1951, S. 303) Hecogeninacetat in Essigsäure bromiert, das Rohprodukt mit methylalkoholischem Kaliumhydroxyd unter Rückfluß erhitzt und das Halogen aus der 23-Stellung durch Umsetzung mit Zink und Essigsäure entfernt. Die Ausbeute an rohem 5 a, 22 a-Spirostan-3/3,12/J-diol-ii-on wurde mit 65 bis 69% angegeben. Der tatsächliche Wirkungsgrad des Verfahrens kann jedoch nicht überprüft werden, da das von den obengenannten Autoren beschriebene Produkt bei 202 bis 207 ° schmilzt, während der Schmelzpunkt der reinen Verbindung nach Angaben derselben Autoren bei 215 bis 217⁰ liegt. Der Gang dieses Verfahrens kann durch folgendes Schema wiedergegeben werden.

(I)

709 532/280

Br,

(Stufe a)

• R

(Π)

OH"

HO

(III)

OH

Zn/Essigsäure
(Stufe c)

HO

(IV)

Darin bedeutet R eine veresterte Hydroxylgruppe, insbesondere eine Acetoxygruppe (vgl. das Ausführungsbeispiel a. a. O.).

Später führten Mueller und Mitarbeiter (Journ. Amer. Chem. Soc, Bd. 75,1953, S. 4892) eine ähnliche Reaktionsfolge durch, wobei sie aber zur Herstellung der Verbindung (II) 23-Bromhecogeninacetat in Chloroform bromierten und die Stufe b in äthanolischer an Stelle von methylalkoholischer Kahlauge durchführten. Außerdem acetylierten sie die Verbindung (IV) mit Essigsäureanhydrid und erhielten das entsprechende Diacetat der Formel (V)

O—

(V)

in der R₁ eine veresterte Hydroxylgruppe, insbesondere eine Acetoxygruppe (vgl. das Ausführungsbeispiel a. a. 0.), bedeutet. Die Ausbeute an Diacetat aus der Verbindung (II) betrug etwa 48 °/₀ und etwa 17 % ^aus 23-Bromhecogeninacetat.

Bei Versuchen zur Verbesserung der Ausbeute des nach der oben beschriebenen Reaktionsfolge aus Hecogeninestern hergestellten Diacylats (V) wurde nun gefunden, daß eine überraschende Steigerung der Ausbeute dadurch erzielt werden kann, daß man in der Stufe b, an Stelle von Methanol oder Äthanol wie bisher, wäßriges tert.-Butanol oder wäßriges Dioxan als Lösungsmittel verwendet. Die Verwendung von Dioxan ist von besonderem Vorteil, weil Dioxan als Lösungsmittel bei der Bromierung des Hecogeninesters (Stufe a) dienen kann und damit die Isolierung der Bromverbindung (II) entfällt. Nach der Bromierung der Verbindung (I) in Dioxan wird dann direkt durch einfache Zugabe von wäßrigem Alkali die Hydrolyse und die Umlagerung durchgeführt.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von 23-Brom-5a, 22a-spirostan-3/3,12/8-diolii-on, wobei ein χι, 23-Dibromhecogeninester mit einer Alkalihydroxydlösung in wäßrigem tert.-Butanol oder wäßrigem Dioxan hydrolysiert wird.

Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 70° und dem Siedepunkt des jeweils verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, und am zweckmäßigsten ist es, beim Siedepunkt des Lösungsmittels zu arbeiten. Die Konzentration an Alkalihydroxyd, vorzugsweise verwendet man Natriumoder Kaliumhydroxyd, liegt zweckmäßig zwischen 0,5 und 15 Gewichtsprozent, vorzugsweise zwischen 2,5 und 10 Gewichtsprozent. Das bevorzugt verwendete Ausgangsmaterial ist das 11,23-Dibromhecogeninacetat.

Die zur Durchführung der Stufe b erforderliche Zeit variiert je nach der Alkalikonzentration und der Reaktionstemperatur. Die optimale Zeit kann durch einfache Vorversuche ermittelt werden. Dabei wird das unter Verwendung reiner Ausgangsstoffe erhaltene Reaktionsprodukt von Zeit zu Zeit mit Pyridiniumessigsäurehydrazidchlorid (Girardreagens P) auf die Anwesenheit einer reaktionsfähigen Carbonylgruppe geprüft. Sobald die Abwesenheit einer reaktionsfähigen Carbonylgruppe festgestellt werden kann, ist die Umsetzung beendet. Gewöhnlich ist das als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete 11,23-Dibromhecogeninacetat mit Hecogeninacetat verunreinigt, das durch die Alkalibehandlung nicht verändert wird und mit dem Reagens eine positive Reaktion ergibt. Aus diesem Grund ist es erforderlich, eine reine Substanz für den Vorversuch zu verwenden, wenn man ein zuverlässiges Ergebnis erhalten will.

Aus den erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen kann dann zweckmäßig nach Veresterung derselben mit Essigsäureanhydrid in Pyridin das Bromatom mit Zink und Essigsäure entfernt und dadurch eine Verbindung der Formel (V) erhalten werden. Die dabei anfallenden Mutterlaugen liefern nach erneutem Erhitzen mit Alkali in wäßrigem Dioxan oder wäßrigem tert.-Butanol und anschließend durchgeführter Veresterung weitere Mengen der Verbindung (V).

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel ι

Herstellung des 23-Brom-5a, 22 a-spirostan-3/?, X2ßdiol-ii-ons aus reinem n α, 23-Dibromhecogeninacetat

a) Unter Verwendung von wäßrigem tert.-Butanol. ioggereinigtes na, 23-Dibromhecogeninacetat wurden mit 250 ml tert.-Butanol und 250 ml Wasser, das 12,5 g Natriumhydroxyd enthielt, unter Rühren und Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Dann wurde das tert.-Butanol unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei eine Suspension zurückblieb, die abfiltriert wurde. Nach Waschen der festen Substanz mit Wasser und Trocknen erhielt man das 23-Brom-5ct, 22 a-spirostan-3/?, 12/3-diol-ii-on in quantitativer Ausbeute (8,34 g). D^as Produkt enthielt weniger als r°/₀ einer ein »Girardderivat« bildenden Substanz.

b) Unter Verwendung von wäßrigem Dioxan. 20 g gereinigtes 11 α, 23-Dibromhecogeninacetat wurden in 100 ml Dioxan und 100 ml Wasser, das 2o g Natriumhydroxyd enthielt, unter Rühren und Rückfluß. 6 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1000 ml Wasser gegossen. Nach Stehenlassen über Nacht hatte sich die ursprünglich schmierige Abscheidung in eine feste Substanz verwandelt, die abfiltriert wurde. Die Ausbeute an 23-Brom-5a, 22a-spirostan-3jS, 12^-diol-ii-on war quantitativ. Bei der Behandlung mit »Girardreagens-P« wurde weniger als 1% des erhaltenen Produkts umgesetzt. Nach Acetylieren und Entbromieren des so erhaltenen reinen 23-Brom-5 a, 22 a-spirostan-3 ß, 12 ßdiol-ii-ons wurden die beim Umkristallisieren des gebildeten 5a, 22a-Spirostan-3/5,12/S-diol-ii-on-diacetats aus Äthanol anfallenden Kristallisationsmutterlaugen mit Wasser verdünnt, wodurch eine Substanz von F. = 160 bis i8o°, \o\d = —55°. ausfiel. Diese Substanz wurde 20 Stunden in 80 ml Dioxan und 80 ml Wasser, das 4 g Natriumhydroxyd enthielt, unter Rückfluß erhitzt. Durch Verdünnen mit Wasser und anschließendes Abfiltrieren erhielt man ein Produkt, das nach erneutem Acetylieren und Umkristallisieren eine weitere Menge an 5 a, 22 a-Spirostan-3 ß, 12 /?-diolii-on-diacetat vom F. = 218 bis 223⁰, [α]χ> = —y8° (c = Z⁰J₀ in CHCl₃), lieferte, so daß die Gesamtausbeute 76% erreichte.

Im folgenden Beispiel soll die Herstellung des 5a, 22a-Spirostan-3/?, i2/?-diol-ri-on-diacetats aus rohem 11 α, 23-Dibromhecogeninacetat beschrieben werden, um die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens im Rahmen des eingangs beschriebenen Gesamtverfahrens zu erläutern.

Beispiel 2

a) Rohes Dibromhecogeninacetat wurde unter Rühren und Rückfluß 6 Stunden in 267 ml tert.-Butanol und 2670 ml Wasser, das 133,5 g Natriumhydroxyd enthielt, erhitzt. Das tert.-Butanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und nach Zugabe von etwa 31 Wasser zu der entstandenen wäßrigen Suspension wurde die feste Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an rohem 23-Brom-5a, 22 a-spirostan-3ß, i2/?-diol-ii-on betrug 112,5 g.

Das Rohmaterial wurde durch istündiges Erhitzen mit 670 ml Essigsäureanhydrid und 670 ml 'Pyridin unter Rückfluß acetyliert. Das Acetylierungsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, das Produkt 30 Minuten in 1000 ml Methanol unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Dann wurden' 300 ml Essigsäure zugegeben und unter vermindertem Druck entfernt.

Der Rückstand wurde in 1200 ml Eisessig gelöst und die warme Lösung nach Zugabe von 400 g Zinkstaub 2¹I₂ Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung wurde dann vom Zink abfiltriert und dieses dreimal mit je 200 ml siedender Essigsäure gewaschen.

Die vereinigten Filtrate wurden noch warm allmählich mit etwa 4 Volumteilen Wasser verdünnt. Nach dem Abkühlen wurde das kristalline Ketoldiacetat abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 105 g.

Dieses Rohprodukt wurde aus etwa 2700 ml methanolvergälltem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 86,5 g (77,1%) reines 5 a, 22a-Spirostan-3/?, 12/3-diol-ii-on-diacetat vom F. = 223 bis 226°, [o]z> = —79° (CHCl₃).

Die Kristallisationsmutterlaugen wurden auf etwa 200 ml eingeengt und mit Wasser auf etwa 11 verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 17,5 g Substanz, die 1 Stunde mit 175 ml methanolvergälltem Äthanol, 17,5 ml Essigsäure und 9 g »Girardreagens-P«· unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen würde das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 28 g Natriumbicarbonat in 700 ml Wasser, die mit einer Ätherschicht bedeckt war, gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Äthers hinterblieb ein roher Rückstand, der nach zweimaligem Umkristallisieren aus methanolvergälltem Äthanol 6,85 g (6,1%) 5a, 22a-Spirostan-3/?, 12/?- diol-ii-on-diacetat vom F. = 221 bis 225°, [α]χ> = —78° (CHCl₃), ergab. Die Gesamtausbeute betrug demnach 83,2%.

b) 112,5 S des rohen 23-Bron>5a, 22 a-spirostan-3 ß, i2/?-diol-ir-ons [hergestellt wie im ersten Absatz von a) beschrieben] wurden in 590 ml Essigsäureanhydrid und 8 ml Pyridin während 30 Minuten auf 120° erhitzt und 90 Minuten auf dieser Temperatur gehalten. Diese Lösung wurde vorsichtig mit 110 ml Wasser versetzt und das Gemisch I¹Z₂ Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Zu der entstandenen gekühlten Lösung des rohen 23-Brom-5a, 22a-spirostan-3ß, 12/S-diol-n-on-diacetats in Essigsäure wurden 90 g Zinkstaub gegeben. Dann wurde das Gemisch unter Rühren und Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Das Ketoldiacetat (V) wurde, wie oben beschrieben, isoliert. Nach dem Umkristalli- iao sieren unter gleichzeitiger Behandlung mit »Girardreagens« wurde eine erste Ausbeute von 67,3 g (66,5%) an 5 α, 22 a-Spirostan-3 ß, 12 /3-diol-ii-on-diacetat erhalten, F. = 224 bis 229°, [cl]d = —79° (CHCl₃).

Zu Vergleichszwecken werden im folgenden Beispiel a) das bekannte Verfahren zur Herstellung von

5 α, 22a-Spirostan-3i?, 12/5-diol-ii-on-diacetat aus Hecogeninacetat und b) und c) zwei Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens im Rahmen dieses Mehrstufenverfahrens beschrieben.

Beispiel 3 a) Unter Verwendung von Essigsäure zur Bromierung

und Methanol zur Alkalibehandlung (vgl. Dj erassi, Martinez und Rosenkranz, J. Org. Chem., Bd. 16, 1951, S. 383).

20 g Hecogeninacetat wurden in 600 mULssigsäure, die zwei Tropfen 4n-Bromwasserstoff in Essigsäure enthielt, auf 35° erwärmt. Die entstandene Lösung wurde innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit 200 ml einer Lösung von 12,4 ml Brom in Eisessig versetzt. Nach I¹Z₂ Stunden bei Zimmertemperatur wurde die Lösung mit etwa 5 1 Wasser verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute betrug 26,5 g.

13,25 g dieses rohen 11, 23-Dibromhecogeninacetats wurden mit 77 g Kaliumhydroxyd in 400 ml Methanol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt wurde in Wasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gut gewaschen. Die getrocknete feste Substanz wurde durch 2¹/₂stündiges Rühren mit 75 g Zink in 420 ml Essigsäure unter Rückfluß entbromiert. Das Zink wurde in der .Hitze abfiltriert und mit 100 ml heißem Eisessig gewaschen. Das Filtrat wurde mit viel Wasser (etwa 41) verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute betrug 8,5 g.

Das Rohprodukt wurde durch istündiges Erhitzen mit 75 ml Essigsäureanhydrid und 75 ml Pyridin unter Rückfluß acetyliert und danach das Acetylierungsgemisch unter vermindertem Druck abdestilliert. Zur Zersetzung von etwa noch vorhandenem Essigsäureanhydrid wurde der Rückstand dann mit 200 ml Äthylalkohol unter Rückfluß erhitzt und die nach Entfernen des Alkohols unter vermindertem Druck hinterbleibende Substanz aus 240 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 5 α, 22 a-Spirostan-3-/3, 12 ßdiol-ii-on-diacetat in Kristallen vom F. = 222 bis 225⁰, [α]_ΰ = —78⁰ (c = 1% in CHCl₃). Ausbeute 5,4 g (4δ»5°Ζο)·

b) Unter Verwendung von Essigsäure zur Bromierung und tert.-Butanol zur Alkalibehandlung

13,25 g des nach a) hergestellten rohen 11, 23-Dibromhecogeninacetats wurden in 125 ml tert.-Butanol und 125 ml Wasser, das 6,25 g Natriumhydroxyd enthielt, unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Nach 6 Sturiden wurde das tert.-Butanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die entstandene Suspension wurde abfiltriert und die feste Substanz mit Wasser gewaschen. Dann wurde, wie unter a) beschrieben, entbromiert; man erhielt 9,2 g Rohprodukt. Durch Acetylieren, Umkristallisieren des Produkts aus 250 ml Äthanol in der unter a) beschriebenen Weise erhielt man kristallines 5 a, 22a-Spirostan-3/3, 12 jS-diol-ii-on-diacetat vom F. = 222 bis 225°, [a]_D = —78° [c = 1% in CHCl₃). Ausbeute 8,05 g

c) Bromierung und Alkalibehandlung in wäßrigem Dioxan

25 g Hecogeninacetat wurden in 250 ml Dioxan mit 6 ml Brom bromiert. Die gesamte feste Substanz ging in einigen Minuten in Lösung. Nach 4ominütigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde eine Lösung von 25 g Natriumhydroxyd in 250 ml Wasser zugegeben und die Mischung 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Dioxan wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der wäßrige Rückstand mit 11 Wasser verdünnt. Das sich abscheidende Öl wurde über Nacht fest, und diese feste Substanz wurde abfiltriert. Das durch Acetylierung und Debromierung gemäß a) erhaltene Rohprodukt wurde aus etwa 600 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 19,6 g (70⁰Z₀) 5a, 22a-Spirostan-3/3, 12/3-diol-ii-on-diacetat vom F. = 221 bis 225⁰, [a]_B = —78⁰ (c = 1% in CHCl₃).

Claims (6)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 23-Brom-5 a, 22a-spirostan-3/5,12/3-diol-ii-on, dadurch gekennzeichnet, daß ein 11, 23-Dibromhecogeninester mit Alkalihydroxyd in Lösung in wäßrigem tert.-Butanol oder wäßrigem Dioxan hydrolysiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkahhydroxyd Natriumoder Kaliumhydroxyd verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkalikonzentration zwischen 0,5 und 15 Gewichtsprozent liegt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkalikonzentration zwischen 2,5 und 10 Gewichtsprozent liegt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse bei einer Temperatur zwischen 70⁰ und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als 11, 23-Dibromhecogeninester das Acetat verwendet wird.

© £09 738/386 12.56 (709 532/280 5. 57)