AT255036B

AT255036B - Verfahren zur Herstellung von Östra-4, 9-dien-3, 17-dionen

Info

Publication number: AT255036B
Application number: AT717764A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1964-08-19
Filing date: 1964-08-19
Publication date: 1967-06-26

Description

Verfahren zur Herstellung von Östra-4,9-dien-3, 17-dionen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Östra-4, 9-dien-3, 17-dionen.

Eine typische Verbindung, die gemäss der Erfindung hergestellt werden kann, kann durch die folgende Formel wiedergegeben werden :
EMI1.1

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werden, die beide progestativ wirksam sind. Die Äthinylverbindung kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem Metallacetylid in flüssigem Ammoniak, beispielsweise einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallacetylid, geeigneterweise Natrium-, Kalium- oder Ca1ciumacetylid, hergestellt werden.

Die oben angezeigten Verbindungen werden aus dem entsprechenden 3-Hydroxy-östra-1,3,5(10),9(11)- - tetraen-17-on, das als 9 (11) -Östron bezeichnet werden kann, erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man zuerst eine Umsetzung mit einem 2, 2-Dialkyl-dioxolan durchführt, die erhaltene Äthylendioxyverbindung mittels Alkylhalogeniden oder Aralkylhalogeniden in einen 3-Äther überführt, den so erhaltenen Äther mit einer Persäure und mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak umsetzt und den dabei erhaltenen 11-Hydroxy-2,5(10)-östradien-17-dioxolan-3-äther mit einem Phosphoroxyhalogenid und anschliessend mit Säure reagieren lässt.

Gewisse der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind als progestative Mittel wertvoll. Andere finden Verwendung als Zwischenprodukte, die in Verbindung mit progestativer Wirksamkeit übergeführt werden können.

Bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird 9 (11)-Östron mit 2-Äthyl-2-methyl-dioxo- lan umgesetzt, worauf an der 3-Stellung eine 3-Benzyloxy- oder 3-Äthoxygruppe eingeführt wird. Das in 3-und 17-Stellung geschützte 9 (11) -Östron wird mit Persäuren, wie beispielsweise Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Perphthalsäure, und mit einem Alkalimetall, beispielsweise Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines niederen Alkanols, geeigneterweise n-Butanol oder Äthanol, behandelt, um das entsprechende 2,5(10)-Östradien-11-ol-3-äther-17-ketal zu bilden.

Die 11-Hydroxygruppe wird mit einem Phosphoroxyhalogenid in Gegenwart eines tert.-Amins, vorzugsweise Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Pyridin, zur Bildung des Östra-2,5(10),9(11)-trien-3-äther- - 17-ketals umgesetzt, das dann hydrolysiert und gleichzeitig unter Bildung von Östra-4,9dien-3,17-dion umgelagert wird. Dies kann durch Behandlung mit einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure, bewirkt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann schematisch wie folgt wiedergegeben werden :

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EMI2.2

Zur Bildung des 3-Äthers wird das 17-Ketal in einem praktisch nichtpolaren sauerstoffhaltigen Lö- sungsmittel, zweckmässigerweise Aceton, gelöst, und eine schwache Base, wie beispielsweise ein Alkalicarbonat, zweckmässigerweise wasserfreies Kaliumcarbonat, wird zugegeben. Ein Alkyl- oder Aralkylhalogenid, wie beispielsweise Äthyljodid oder Benzyljodid, wird zugegeben, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur, beispielsweise etwa 20 bis etwa 30 C, für einen Zeitraum von etwa 12 bis etwa 18 h in einem verschlossenen Kolben stehengelassen. Dann wird das anorganische Material durch Filtrieren entfernt, und das Lösungsmittel wird vom Filtrat durch Verdampfen entfernt, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand hinterbleibt.

Das Produkt kann nach irgendeiner zweckmässigen Methode gereinigt werden. Bei der bevorzugten Arbeitsweise wird der Rückstand in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äther, Benzol oder Äthylacetat, aufgenommen. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über einem Trocknungsmittel, wie beispielsweise wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wird entfernt. Die Umkristallisation des Rückstandes ergibt praktisch reines Östra-1, 3, 5 (10), 9 (11) -tetraen-3-äther-17- ketal.

Das 9 (ll)-Östron-3-äther-17-ketal wird in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, geeigneterweise Benzol, aufgenommen und mit einem Epoxydierungsmittel, wie beispielsweise einer Persäure, geeigneterweise Perbenzoesäure im gleichen Lösungsmittel, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 5 bis etwa 7 h bei etwa 0 bis etwa 100C gehalten.

Das Produkt kann auf irgendeine geeignete Weise gewonnen werden. Das Reaktionsgemisch wird beispielsweise mit kaltem Wasser, das etwa 2 bis etwa 5 Gel.-% Natriumsulfit enthält, gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über einem Trocknungsmittel, wie beispielsweise wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wird vom Filtrat entfernt, was die rohe 9, 1l-Epoxyverbindung ergibt, die gewünschtenfalls chromatographisch gereinigt werden kann. Sie kann beispielsweise in Methylenchlorid gelöst und an Magnesiumsilikat chromatographiert werden. Die Chromatographiersäule wird mit Petroläther, der etwa 2 bis etwa 15 Gew. -0/0 Aceton enthält, eluiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels hinterbleibt ein Rückstand von praktisch reinem 9, ll-Epoxysteroid.

Das wie oben beschrieben hergestellte 9, l1-Epoxyöstron-3-äther-17-ketal wird in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, das mit flüssigem Ammoniak mischbar ist, wie beispielsweise Di- äthyläther oder Dioxan, gelöst, und die Lösung wird zu einer vorher hergestellten Lösung eines Alkalimetalls, zweckmässigerweise Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak zugegeben. Ein niederes Alkanol, beispielsweise ein Butanol oder Äthanol, wird zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird verdampft. Die Reaktion ist im allgemeinen in weniger als 60 min beendet, und es ist selten notwendig, die Reaktion für einen längeren Zeitraum fortzusetzen. Oft reichen nur 5 min aus, das flüssige Ammonia} wird bei Zimmertemperatur verdampfen gelassen.

Gewünschtenfalls kann die Verdampfung des flüssigen Ammoniaks durch Erwärmen der Aussenseite des Reaktionsgefässes auf eine Temperatur von nicht über etwa 500C beschleunigt werden. Ein Strom eines gegenüber der Reaktion inerten Gases, beispielsweise Stickstoff, kann gegebenenfalls über die Oberfläche des flüssigen Ammoniaks im Reaktionsgefäss geleitet werden. Dies verringert die Möglichkeit von Nebenreaktionen, ist jedoch nicht notwendig.

Das Produkt kann aus dem Rückstand nach jeder geeigneten Methode gewonnen werden. Der Rückstand wird beispielsweise in Wasser aufgenommen und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Kohlenwasserstoff oder einem praktisch nichtpolaren, sauerstoffhaltigen Kohlenwasserstoff, geeigneterweise Benzol, Diäthyläther oder Äthylacetat, extrahiert.

Der organische Extrakt wird abgetrennt, mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, über einem Trocknungsmittel, wie beispielsweise wasserfreiem Natriumsulfat, getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wird vom Filtrat entfernt, was Östra-2, 5 (10) -dien-ll-ol-3-äther-17-ketal als Gemisch der 11ct- und 116 -Epimeren ergibt, die chromatographisch getrennt und isoliert werden können.
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Phosphoroxyhalogenid, beispielsweise Phosphoroxychlorid, behandelt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur, beispielsweise etwa 20 bis etwa 30 C, für etwa 12 bis etwa 18 h stehengelassen. Das Gemisch wird gekühlt, bei etwa 0 bis etwa 50C gehalten und mit einem gleichen Volumen Wasser gemischt.

Das gewünschte Östra-2, 5 (10), 9 (11)-trien kristallisiert beim Stehen und wird durch Filtrieren abgetrennt.

Das so hergestellte Östratrien wird in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel aufgenommen. Ein praktisch nichtpolares, sauerstoffhaltiges Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie beispielsweise Diäthyläther oder Äthylacetat, kann verwendet werden. Das Gemisch wird zu einem sauren

Medium, wie beispielsweise einer Lösung einer Mineralsäure in einem Alkohol, geeigneterweise wasserfreiem Chlorwasserstoff in Methanol, zugegeben. Das Gemisch wird bei etwa 20 bis etwa 300C etwa 12 bis etwa 18 h stehengelassen. Das Produkt, das ein Östra-4, 9-dien-3-on ist, kann nach jeder geeigneten Arbeitsweise, beispielsweise durch Entfernen des Lösungsmittels, vorzugsweise im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 20oC, gewonnen werden.

Die vorstehende Reaktionsfolge, die im einzelnen beschrieben wurde, kann als Verfahren zur Bil-
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Doppelbindung geschützt ist, bezeichnet werden, wobei diese Verbindung zur Bildung des entsprechenden Östra-2, 5 (10), 9 (11)-triens reduziert und anschliessend dieses durch Entfernung der die Sauerstoffunktionen schützenden Gruppen unter gleichzeitiger Umlagerung der Doppelbindung in das gewünschte Östra-4, 9- - dien-3-on übergeführt wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
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luolsulfonsäuremonohydrat und 20 ml 2-Äthyl-2-methyl-1, 3-dioxolan wird 5 h unter Rückfluss erhitzt, während das sich bildende Butanon in Mischung mit dem nichtumgesetzten Dioxolan gleichzeitig durch langsames Destillieren durch eine kleine Claisen-Vigreux-Kolonne bei Atmosphärendruck entfernt wird.

Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit Benzol verdünnt, nacheinander mit Sigem wässerigem Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, was das gewünschte Produkt als Rückstand ergibt. Es kann durch Kristallisation bereinigt werden, um praktisch reines 17-Äthylendioxy-östra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3-ol zu liefern.

Beispiel 2 : Zu 1 g 17-Äthylendioxy-östra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3-ol in 25 ml Aceton werden 3 g wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben. Nach 15minütigem Stehen wird 1 g Äthyljodid zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur in einem verschlossenen Kolben stehengelassen.

Der Niederschlag wird dann durch Filtrieren entfernt, und das Lösungsmittel wird vom Filtrat durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Äthylacetat und Wasser aufgenommen, und die Wasserschicht wird verworfen. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das gewünschte Produkt als Rückstand hinterbleibt. Es kann durch Umkristallisieren des Rückstandes gereinigt werden, was praktisch reines 3-Äthoxy-17-äthylendioxy-östra-1,3,5(10),9(11)-tetraen ergibt.

Gemäss der obigen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von Methyljodid oder Benzyljodid anstatt von Äthyljodid werden die entsprechenden 3-Benzyloxy- oder 3-Methoxysteroide erhalten.

Beispiel 3: 18g 3-Äthoxy-17-äthylendioxy-östra-1,3,5(10),9(11)-tetraen werden in 50 ml Benzol gelöst und auf etwa 10 C abgekühlt. 9, 0 g Perbenzoesäure in Benzol werden zu der Steroidlösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei etwa 8 C für 6 h gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch mit kaltem Wasser, das 5 Gew.-% Natriumsulfit enthält, gewaschen. Die das Produkt enthaltende Benzollösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft, was das rohe 9, 1l-Epoxyd ergibt. Das Produkt kann gewünschtenfalls gereinigt werden. Es kann beispielsweise in 50 ml Methylenchlorid gelöst und an 900 g einer chromatographischen Sorte von synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert werden. Die Säule wird mit 1000 ml Fraktionen entwickelt.

Als Eluat wird Petroläther verwendet, der Aceton in steigenden Mengen von 2 bis 15% enthält. Eindampfen der späteren Fraktionen ergibt 3-Äthoxy-17-äthylendioxy-9, ll-epoxy-östra-l, 3, 5 (10)-trien.

Gemäss der obigen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von Perameisensäure, Peressigsäure oder Perphthalsäure an Stelle von Perbenzoesäure wird das gleiche Produkt erhalten.

Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 10 g Lithium in 1000 ml trockenem, flüssigem Ammoniak wird
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Diäthyläther zugegeben, und das Gemisch wird 30 min gerührt. Über einen Zeitraum von 20 min wird so viel n-Butanol zu der Lösung gegeben, um die blaue Farbe zum Verschwinden zu bringen, und danach wird das Ammoniak verdampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert.

Der Ätherextrakt wird mit Wasser und mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen,
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trennt werden kann.

Gemäss der obigen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von Natrium oder Kalium an Stelle von Lithium werden die gleichen Produkte erhalten.
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stehengelassen, und Wasser wird unter Eiskühlung zugegeben. Es bildet sich ein Öl, das beim Stehen kristallisiert und abfiltriert und getrocknet wird, was 3-Äthoxy-17-äthylendioxy-östra-2,5(10),9(11)-trien ergibt. Das gleiche Produkt wird aus dem 110-Epimeren und aus einem Gemisch der beiden Epimeren erhalten.

Beispiel 6: Zu 500 ml einer gesättigten Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Methanol wird eine Lösung von 5 g 3-Äthoxy-17-äthylendioxy-östra-2,5(10),9(11)-trien in 50 ml Di- äthyläther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei etwa 250C fUr etwa 18 h gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei OOC eingedampft, was Östra-4, 9-dien-3, 17-dion ergibt.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Östra-4, 9-dien-3, 17-dionen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Hydroxy-östra-1, 3, 5 (10), 9 (11) -tetraen-17-on mit einem 2, 2-Dialkyldioxolan, vorzugsweise 2-Äthyl-2-methyldioxolan, umsetzt, die erhaltene Äthylendioxyverbindung mittels Alkylhalogeniden oder Aralkylhalogeniden, insbesondere Äthyljodid oder Benzylhalogenid, in einen 3-Äther überführt, den so erhaltenen Äther mit einer Persäure, vorzugsweise Perbenzoesäure, und mit einem Alkalimetall, vorzugsweise Lithium, in flüssigem Ammoniak umsetzt und den dabei erhaltenen n-Hydroxy-2, 5 (10) -östra- dien-17-dioxolan-3-äther mit einem Phosphoroxyhalogenid, vorzugsweise Phosphoroxychlorid, und anschliessend mit Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, reagieren lässt.