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Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-3-oxo-A4-steroidcn
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-3-oxo-A-steroiden, bei welchem 3-0xo-. .'-steroide der allgemeinen Formel I
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umgewandelt werden.
Die zuletzt genannten Steroide der allgemeinen Formeln V und VI sind auf Grund ihrer biologischen Wirksamkeit oder als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen mit bio- 10 logischer Wirksamkeit von besonderer Bedeutung.
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l77a-dimethylandrostanon- (3)methylandrostanon- (3) ist ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung von 6 8-Methyltestosteror. und 6a-Methyltestosteron. Sowohl 17ss-Hydroxy-6α,17α-dimethylandrosten-(4)-on-(3) als auch 6B- und 6a- Methyltestosteron zeigen ein günstigeres Verhältnis von anabolischer zn androgener Wirkung als Testosreronpropionat (bei Tieren).
5α-Hydroxy-6ss-methyl-allopregnandion-(3,20) ist ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung von 6ss-Methyl- und 6ss-Methylprogesteron, 6ss-Methylprogesteron stellt ein progestativ wirksames Mittel (bei Tieren) dar und ist ein Zwischenprodukt bei der Herstellung des ôa- Methylprogesterons. 6a- Methylprogesteron zeigt eine stärkere progestative Wirkung als Progesteron (bei Tieren).
5a-Hydroxy-68-methyl-cholestanon- (3) ist ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung von 6α-Methyl-cholesten-(4)-on-(3). 6α-Methylcholesten-(4)-on-(3) bewirkt Änderungen des Blutcholesterin- wertes.
5α,17ss-Dihydroxy-17α-äthinyl-6ss-methylandrostanon-(3) ist ein wert-volles Zwischenprodukt bei
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Methyl- äthlsteron. 6a- Methyl- äthisteroll besitzt, vle in IdinischeD Versucher.umgesetzt, die 3-Oxogruppe aus dem 3,3-substituierten 5α-Hydroxy-6ss-methylsteroid unter Bildung eines 5a : -Hydroxy-6ss-methyl-3-oxo-steroids der allgemeinen Formel V regeneriert und das 5a : -Hydroxy- 6 ss-methyl-3-oxosteroid in das 6-Methyl-3-oxo-A-steroid der allgemeinen Formel VI umgewandelt wird.
Das 3, 3-Äthylendioxy-ù5-steroid kann aus dem entsprechenden 3-Oxo-A-steroid der allgemeinen Formel I durch Umsetzung des 3-0xo-Ll4-steroids mit einem Ketalisierungsmittel in geeigneter Weise hergestellt werden. Das Ketalisierungsmittel kann von einem aliphatischen oder alicyclischen ct. ss-Glykol, das 2-8 Kohlenstoffatome enthält, oder von einem aliphatischen a, y-Glykol mit 3 - 9 Kohlenstoff- atomen abgeleitet sein. So kann beispielsweise die Umsetzung des 3-Oxo-A-steroids der Formel I in ein 3, 3-Ketal-A-steroid (entsprechend der Formel II) durch Behandlung von Verbindung I mit Äthylenglykol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, bewirkt werden.
Die Umwandlung des 3,3-Äthylendioxy-#5-steroids der Formel II in das 5a :. 6a : -Epoxyd erfolgt erfindungsgemäss durch Umsetzung des Asteroids mit einer organischen Persäure, wie Perphthalsäure oder Perbenzoesäure. Im allgemeinen wird eine Mischung der 5α,6α- und 5ss,6ss-Epoxyde erhalten werden, aus der das gewünschte oc-Epoxyd durch übliche Verfahren, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographieren über Aluminiumoxyd, erhalten werden kann.
Die Umwandlung des 3. 3-substituierten 5K, 6a-Epaxysteroids der Formel III in das 3, 3-substituierte 5ot-Hydroxy-68-methylsteroid der allgemeinen Formel IV wird beim Verfahren der Erfindung mit einem Methylmaguesiumhalid vorgenommen. Die Reaktion wird in der bekannten Weise durchgeführt. Dabei ist es jedoch angezeigt, die Reaktionstemperatur etwa bei Raumtemperatur zu halten.
Aus dem 3, 3-substituierten 5α-hydroxy-6ss-methylsteroid der Formel IV wird das 5a : -Hydroxy-6B- methyl- 3-oxo-steroid der Formel V durch Behandlung mit verdünnter Säure, beispielsweise durch vor-
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Formel VI erfolgt unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wobei die Bestandteile von Wasser entweder von der 5a-Hydroxy-Verbindung selbst oder von einem Derivat der 5-Hydroxyverbindung entfernt werden. Als Derivat der 5-Hydroxyverbindung kann dabei ein solches verwendet werden, bei dem die 3-Oxogruppe mit einem Carbonylreagens kondensiert ist, das ein substituiertes Hydrazin darstellt. Es kann, wie nachfolgend beschrieben, erhalten werden.
Die zur Dehydratisierung der α-Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel V verwendeten Reagenzien können beispielsweise alkalische Dehydratisierungsmittel, wie Aluminiumalkoxyde unter den Bedingungen der Openauer-Oxydation, sein oder anderseits sehr verdünnte, wässerig-alkoholische Lösungen eines Alkalihydroxyds oder-carbonats darstellen. Saure Dehydratisierungsmittel können gleichfalls verwendet werden, beispielsweise Thionylchlorid in Pyridin, Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, und sehr verdünnte Lösungen von Chlorwasserstoffsäure in einem niedrigen aliphatischen Alkohol unte. : Rückfluss.
Anderseits kann das 5a : -Hydroxy-6 B-methyl-3-oxosteroid der Formel V mit einem Carbonylreagens kondensiert werden, das ein substituiertes Hydrazin, z. B. ein Semicarbazid oder ein Girardreagens, sein kann. Das entstehende Hydrazon kann mit einer organischen, wasserstoffionenenthaltenden Lösung. beispielsweise Essigsäure oder sehr verdünnte Salzsäure in einem nied- rigen aliphatischen Alkohol, erwärmt werden, wobei rasch eine Dehydratisierung vor sich geht und das Hydrazinderivat des 6-Methyl-3-oxo-A-steroid erhalten wird, aus dem das freie 3-Oxosteroid der For- mel VI durch übliche, an sich bekannte Verfahren regeneriert werden kann.
Das nach den beschriebenen Arbeitsweisen erhaltene Hydratisierungsprodukt des 5a-Hydroxy-6ssmethyl-3-oxosteroids der Formel V kann aus dem 6ss-Methyl-oder 6 < x-Methyl-3-oxo-A-steroid der Formel VI bestehen oder eine Mischung dieser Verbindungen darstellen. Die Zusammensetzung des Reaktionsproduktes hängt von der Art des Ketoalkohols der Formel V sowie dem angewendeten Dehydratisierungsverfahren ab. In jenen Fällen, bei welchen das 6ss-Methyl-3-oxo-A-steroid der Formel VI erhalten wird, kann dieses anschliessend durch Isomerisierung mit sauren oder alkalischen Reagenzien in das 6a-Methyl-3-oxo-é-steroid der allgemeinen Formel VI umgewandelt werden.
Das Verfahren der Erfindung kann bei einer Vielzahl von 3-Oxo-A-steroiden Anwendung finden ; insbesondere kann das erfindungsgemässe Verfahren bei 3-Oxo-A-steroiden der Androstan- und Pregnanreihen, die zusätzlich durch Äthinyl, beispielsweise am Kohlenstoffatom 17, Hydroxyl, beispielsweise in Stellung 11, 17 und 21 und Oxogruppen, beispielsweise am Kohlenstoffatom 17 und 20, substituiert sein können, Anwendung finden. Die Gegenwart solcher zusätzlicher Gruppen beeinträchtigt in keiner Weise
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lischen Komponente erfolgt, in geeigneter Weise, beispielsweise durch Ketalbildung, geschützt, und anschliessend regeneriert werden.
Acyloxygruppen, die in Verbindungen der Fcimel IM enthalten sind, kon- nen während dieser Verfahrensstufe eine Umwandlung zu freien Hydroxylgruppen erfahren, woven, falls erforderlich, Gebrauch gemacht werden kann.
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glycol versetzt und zur Befreiung von Spuren an Feuchtigkeit durch Destillieren auf wenige ml des Lösungsmittels eingeengt, worauf mit 300 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat unter Rückfluss 4,5 Standen erhitzt wird, wobei das bei der reaktion gebildete Wasser mittels eines Dean-Stark-Apparates kontinuierlich entfernt wird. Die verbleibende benzolische Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser
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wird.
17ss-Acetoxy-3,3-äthylendioxy-5α,6α-epoxy-17α-methylandrostan (Verbindung entsprechend der Formel III).
19, 3 g der vorstehend genannten Verbindung werden in 200 ml Chloroform mit 13, 6 g Monoper- phthalsäure. die in 340 ml Äther gelöst sind, behandelt. Nach Stehenlassen über Nacht bei OOC wird die Mischung mit einem gleichen Volumen Äther verdünnt. Die Lösung wird mit. wässeriger Kaliumcarbonatlösung und Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der verbleibende Rückstand wird aus Aceton-Pyridin (100 : 1) umkristallisiert, wobei 17 ss- Acetoxy-3,3-äthylendioxy-5α,6α-epoxy-17α-methylandrostan in Form von flachen Parallelogrammen mit dem Schmelzpunkt 202-203 C, [cx]D =-67 (c = 1, 03, in Chloroform) erhalten wird.
5α, 17ss-Dihydroxy-6ss,17α-dimethylandrostanon-(3). (Verbindung entsprechend der Formel V).
Zu einer ätherischen Lösung von Methyl-Magnesiumjodid (hergestellt aus 5, 4 g Magnesiumspäne und 15 ml Methyljodid) werden 8, 7 g 17ss-Acetoxy3,3-äthylendioxy-5α,6α-epoxy-17α-methylandrostan in 300 ml Benzol und 100 ml Äther zugegeben. Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Mi- schung 2 1/2 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen, in Eis gekühlt und unter Zusatz einer wässeri- gen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Nach Isolierung des erhaltenen Produktes mit Äther und Reinigung
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:, 17 B- Di--28 (c = 0,4, in Chloroform) erhalten.
17ss-Hydroxy-6α,17α-dimethylandrosten-(4)-on- (3).
2,12 g der vorstehend genannten Verbindung werden in 140 ml Äthanol mit 0, 35 ml konzentrierter Salzsäure 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdünnen mit 1 1 Wasser wird die Mischung über Nacht bei OOC stehengelassen. Die ausfallenden Kristalle werden abgetrennt und aus Aceton-Hexan gereinigt. Das 17ss-Hydroxy-6α,17α-dimethylandrosten-(4)-on-(3) bildet Prismen mit dem Schmelzpunkt
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+66 (c = 0, 88,1, 1 g 5α,17ss-Dihydroxy-6ss,17α-dimethylandrostanon-(3) werden zu 830 mg Semicarbazid-hydro- chlorid und 660 mg wasserfreiem Natriumacetat in 55 ml Methanol zugc : : ei. zt ; die Mischung wird unter Rückfluss 90 Minuten zum Sieden erhitzt.
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Nach Eindampfen auf die Hälfte wird die Mischung in Wasser gegossen und das gefällte Semicarbazon wird abgetrennt.
910 mg des vorstehend genannten rohen Semicarbazons werden in 45 ml Äthanol mit 5 ml Eisessig 2. 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen, worauf das rohe Semicarbazon des 17ss-Hydroxy-6a, 17α-dimethylandrosten-(4)-on-(3) abgetrennt wird. Es wird in 28 ml Eisessig gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 3, 2, g p-Oxy-benzaldehyd in 12 ml Wasser behandelt. Die im Reaktionsgefäss enthaltene Luft wird durch CO ersetzt und die Mischung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das erhaltene Produkt wird mit Äther isoliert, worauf nach Reinigung aus
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in Chloroform).
3, 3-Äthylendioxy-6ss-methylandrostandiol-(5α,17ss), (Verbindung entsprechend der Formel IV), wird aus 3,3-Äthylendioxy-5α,6α-epoxyandrostanol-(17ss) unter Verwendung von Methylmagnesiumjodid gemäss Beispiel 1 hergestellt. Es bildet Prismen (die einen Gehalt an Kristallmethanol aufweisen) mit
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gebenen Werte wurden an einem Produkt bestimmt, das aus Methanol-Pyridin (50:1) umkristallisiert worden war.
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Chloroform) erhalten.
17ss-Acetoxy-5α-hydroxy-6ss-methylandrostanon-(3). (Verbindung entsprechend der Formel V). l, 0 g der vorstehend genannten Verbindung (entsprechend der Formel IV) wird in Essigsäure mit wenigen Tropfen Wasser versetzt, worauf die Lösung am Wasserbad 40 Minuten erhitzt wird. Nach Verdün-
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(1 : 1)6ss-Methyltestosteronacetat (Verbindung der Formel VII, wobei R = O-Acetat und R'= Wasserstoff bedeuten).
200 mg der vorstehend genannten Verbindung werden in 2,5 ml trockenem Pyridin bei einer unterhalb 00C liegenden Temperatur mit 0,12 ml Thionylchlorid behandelt, welches tropfenweise unter Schütteln zugesetzt wird. Nach weiteren 10 Minuten wird die Mischung mit 20 ml Wasser versetzt ; die ausgefällten Festkörper werden abgetrennt, gut mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Äthanol ge-
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Methyltestosteronacetat6α-Methyltestosteron (Verbindung der Formel VII, wobei R = OH und R'= H bedeuten).
100 mg des vorstehend erwähnten Produktes werden in 36 ml Methanol mit 400 mg Kaliumhydroxyd in einem Stickstoffstrom unter Rückfluss 20 Stunden erhitzt. Nach Verdünnen mit Wasser und Ansäuern mit Essigsäure wird das Produkt mit Äther extrahiert ; nach Entfernen des Äthers bleibt ein kristalliner Rückstand, der aus Äthanol gereinigt wird. Es wird 6-Methyltestosteron vom Schmelzpunkt 154-155 C erhalten. [α]D26 = +90 (c = 0. 34, in Chloroform).
6a- Methyltestosteron wird in gleicher Weise erhalten, wenn 6ss-Methyltestosteronacetat mit einer wässerig-alkoholischen Kaliumcarbonatlösung erhitzt wird.
Beispiel 3: 6α- und 6ss-Methylprogesterone.
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(5) herge-5α-Hydroxy-6ss-methylallopregnandion-(3,20), (Verbindung entsprechend der Formel V), wird durch Hydrolysieren der vorstehend genannten Verbindung mit wässeriger Essigsäure während 50 Minuten bei
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Dehydratisieren(c = l, 008, in Chloroform).
6a- Methylprogesteron (Verbindung der Formel VII, worin R=CO CH, und R* = Wasserstoff bedeuten). a) 600 mg der vorstehend genannten Verbindung werden in 25 ml Methanol mit 500 mg Kalium-
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vonR'= Wasserstoff bedeuten).
3, 3-Äthylendioxy-5a. 6a-epoxycholestan (Verbindung entsprechend der Formel III).
15 g 3, 3-Äthylendioxycholesten- (5) werden in 140 ml Chloroform mit 10 g Monoperphthalsäure in ätherischer Lösung (140 ml) behandelt. Die Mischung wird bei 0 C 4 1/2 Tage stehengelassen, worauf eine gleiche Volumensmenge Äther zugesetzt und die Lösung mit wässeriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Abtreiben des Lösungsmittels wird der
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Chloroform) erhalten wird.
3, 3-Äthylendioxy-5α-hydroxy-6ss-methylcholestan (Verbindung entsprechend der Formel IV).
1 g der vorstehend beschriebenen Verbindung wird in 45 ml Äther mit einer ätherischen Lösung von Methyl-Magnesiumjodid (hergestellt aus 600 mg Magnesiumspänen und 3, 5 g Methyljodid) behandelt.
Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur und Stehenlassen über Nacht wird die Mischung mit Ammonchloridlösung zersetzt und das Erzeugnis mit Äther isoliert. Nach der Reinigung wird das 3, 3-Äthylen- dioxy-5α-hydroxy-6ss-methylcholestan aus kaltem Methanol in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt
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8 5α-Hydroxy-6ss-methylcholestanon-(3), (Verbindung entsprechend der Formel V), wird erhalten, indem 150 mg der vorstehend beschriebenen Verbindung in Methanol aufgelöst werden und die Lösung bis zur beginnenden Kristallisation eingedampft wird. Die Verbindung bildet Platten, die nach Reinigen aus
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bedeuten).
2 g der vorstehend genannten Verbindung werden in 150 rnl Äthanol mit 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt, worauf die Mischung 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt wird. Nach Konzentrieren auf ein geringes Volumen wird Wasser zugesetzt, um die Kristallisation einzuleiten. Es werden feine Nadeln von 6α-Methylcholesten-(4)-on-(3) vom Schmelzpunkt 125-128 C erhalten. Die gleiche Verbindung entsteht, wenn die vorstehend genannte Verbindung in Chloroformlôsung mit Chlorwasserstoff 1, 5 Stunden behandelt wird.
Beispiel 5 : 6a-Methyläthisteron (Verbindurg der Formel VII, worinR=HydroxylundR'=-C= CH bedeuten).
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den vorstehenden Beispielen beschriebenen Bedingungen behandelt. Das entstehende cyclische Äthylenketal (Verbindung entsprechend der Formel II) wird mit einem geringen Überschuss über das molare Verhältnis an ätherischer Monoperphthalsäure behandelt, wobei eine Mischung der entsprechenden 5cx, 6aund 58, 66-Epoxyde gewonnen wird, die durch Fraktionierung getrennt werden. Durch Umsetzung zwischen dem 5ct, 6a-Epoxyd (einer Verbindung entsprechend der Formel III) und Methyl-Magnesiumjodid
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riger Essigsäure erhalten wird.
Die genannte Verbindung bildet nach Kristallisation aus wässerigem Äthanol Nadeln vom Schmelzpunkt 243-244 C. [α]D23 =-42 (Chloroform).
Eine Lösung von 8, 5 g des vorstehend beschriebenen Ketons der Formel V in 250 ml Äthanol wird mit 6 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt und 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Erzeugnis wird in 1, 5 1 Äther aufgenommen ; die Lösung wird gewaschen, getrocknet und auf ein geringes Volumen eingedampft. Dabei scheidet sich das 6o :-Methyläthisteron in Form von dichten Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 1970C ab.
Beispiel 6: 11α-hydroxy-6α-methylprogesteron (Verbindung der Formel VIII, worinR= < x-OH und R'sowie R"= Wasserstoff bedeuten).
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l1a-Hydroxyprogesteron wird mit Äthylenglykol, Benzol und p-Toluolsulfonsäure unter solchen Bedingungen behandelt, wie sie für die Herstellung der 3, 3-Äthylendioxyderivate gemäss den vorstehenden Beispielen angewendet werden. Dabei wird 3,3,20,20-Bisäthylendioxypregnen-(5)-ol-(10α) erhalten,
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M3,3,20,20-Bisäthylendioxy-5α6α-epoxypregnanol-(11α) wird aus der vorstehend beschriebenen Verbindung erhalten und bildet nach Umkristallisieren aus Aceton-Hexan Flocken vom Schmelzpunkt
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3 g des genannten 5a, 6a-Epoxyds werden in Mischung mit 60 ml trockenem Benzol und 100 ml Äther zu einer aus 1, 5 g Magnesium und 3,9 ml Methyljodid in 20 ml Äther hergestellten Lösung von Methyl-Magnesiumjodid gegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt, über Nacht stehengelassen und dann in einen Überschuss von wässerigem Ammonchlorid gegossen. Die Schichte des organischen Lösungsmittels wird gewaschen und getrocknet. Schliesslich wird das Lösungsmittel entfernt.
Der Rückstand wird in 60 ml 90%igem Methanol mit 1 g Oxalsäure behandelt, wobei die Mischung 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt wird. Durch Konzentrieren der Lösung wird 5a, lla-Dihydroxy- 6ss-methyl-5α-pregnandion-(3,20) erhalten, welches aus Äthylacetat in Form von Nadeln vom Schmelz-
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Eine Lösung von 300 mg der vorstehend genannten Verbindung in Methanol, das 0,2 ml konz. Salzsäure enthält, wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Produkt wird mit Methylenchlorid isoliert und
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fällt in(loge = 4,17) (in Äthanol) an.
Beispiel 7 : 6a-Methylhydrocortison (Verbindung der Formel VIII, worin R = ss-OH und R'sowie R"= OH bedeuten).
3,3, 20, 20-Bisäthylendioxy-5α 6α-oxypregnantriol-(11ss,17α, 21).
1, 6 g der genannten Verbindung werden in einer Mischung von 70 ml trockenem Tetrahydrofuran und 40 ml Äther zu einer Methyl-Magnesiumjodidlösung zugesetzt, die aus 1, 8 g Magnesium, 7 ml Methyljodid und 70 ml Äther hergestellt worden war. Die Mischung wird 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit einem Überschuss von wässerigem Ammonchlc !rid behandelt. Das Erzeugnis wird mit
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3, 20, 20-Bisäthylendioxy-6ss-methyl-5a-1, 34 g der vorstehend genannten Verbindung werden in einer Mischung aus 72 ml Methanol und 7, 2 ml verdünnter, 8, 5 vol.-%iger Schwefelsäure 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Erzeugnis wird mit
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Natronlauge behandelt. Nach 21-stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird die Mischung mit 1 ml n/10 Salzsaure angesäuert und mit Wasser verdünnt. Das entstehende Produkt wird mit Chloroform isoliert. Nach Reinigung aus Aceton wird das 60 : - Methjlhydrocortison mit einem Schmelzpunkt von 203foc (unter Gasbildung) erhalten.
Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn das gesättigte Diketon durch Erhitzen unter Rückfluss mit Äthanol, das eine Spur Salzsäure enthält, entez den in Beispiel 3b angegebenen Bedingungen, dehydratisiert wird.
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