DE1030338B

DE1030338B - Verfahren zur Herstellung von 6ª‡- oder 6ª‰-Methyl-3-oxo-?-steroiden

Info

Publication number: DE1030338B
Application number: DEB43923A
Authority: DE
Inventors: George Cooley; Vladimir Petrow
Original assignee: BDH Chemicals Ltd
Current assignee: BDH Chemicals Ltd
Priority date: 1956-03-26
Filing date: 1957-03-15
Publication date: 1958-05-22

Description

Verfahren zur Herstellung von 6 a - oder 6 ß-Methyl-3-oxo-44-stexoiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6a- oder 6ß-Methyl-3-oxo-d 4-steroiden aus 3-Oxod 4-steroiden. Diese Stoffe besitzen hohe Bedeutung wegen ihrer biologischen Eigenschaften und als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen mit wertvollen biologischen Eigenschaften.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren epoxydiert man ein 3,3-Alkylendioxy-d 5-steroid, z. B. ein solches der allgemeinen Formel in bekannter Weise zu einem 5a,6a-Epoxyd der allgemeinen Formel setzt das so gewonnene Epoxyd mit einem methylorganometallischen Reagenz in bekannter Weise zu einem 3,3-Äthylendioxy-5a-hydroxy-6ß-methyl-steroid der allgemeinen Formel um, regeneriert die 3ständige Oxogruppe in bekannter Weise, dehydratisiert das erhaltene Sa-Hydroxy-6ß-methyl-3-oxo-steroid der allgemeinen Formel in ebenfalls bekannter Weise und isomerisiert gegebenenfalls das erhaltene 6ß-Methyl-3-oxo-d 4-steroid der allgemeinen Formel mit sauren oder alkalischen Reagenzien. Das 3,3-Alkylendioxy-d 5-steroid kann aus dem entsprechenden 3-Oxo-d4-steroid der allgemeinen Formel hergestellt werden. Dies geschieht dadurch, daß man das 3-Oxo-44-steroid mit einem ketalisierenden Agens in bekannter Weise umsetzt. Das ketalisierende Agens kann von einem aliphatischen oder alicyclischen a,ß-Glykol abgeleitet sein, welches zwischen 2 und 8 Kohlenstoffatome enthält, oder es kann auch abgeleitet sein von einem aliphatischen a,y-Glykol, welches zwischen 3 und 9 Kohlenstoffatome enthält. Man kann also z. B. die Überführung des 3-Oxo-d4-steroids (I) in ein 3,3-Ketal-45-steroid (vgl. Formel II) dadurch herbeiführen, daß man den Stoff der Formel I mit Äthylenglykol in Gegenwaxt eines sauren Katalysators, z. B. p-Toluol-sulfonsäure, behandelt.
Die Überführung des 3.,3-Alkylendioxy-45-steroids in das Sa,6a-Epoxyd erfolgt in üblicher Weise durch Umsetzung des d 5-Steroids mit einer organischen Persäure, z. B. Perphthalsäure, oder Perbenzoesäure. Im allgemeinen wird ein Gemisch der 5a,6a- und 5ß,6ß-Epoxyde gewonnen, aus welchem das gewünschte a-Epoxyd durch übliche Verfahren, z. B. fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie auf Kieselerde, isoliert wird.
Die Umwandlung des 3,3-Äthylendioxy-5a,6a-epoxysteroids in das 3,3-Äthylendioxy-5a-hydroxy-6ß-methylsteroid erfolgt in herkömmlicher Weise durch Umsetzung mit einem Methylmagnesiumhalogenid bei Zimmertemperatur. Die Wiederherstellung der freien 3ständigen Ketogruppe erfolgt in ebenfalls bekannter Weise durch sorgfältige Behandlung mit verdünnter Säure, wie Essigsäure, in einem Lösungsmittel.
Die Dehydratisierung des 5a-Hydroxy-6ß-methyl-3-oxo-steroids zum 6-Methyl-3-oxo-d 4-steroid kann unter Verwendung von Reagenzien vollzogen werden, welche in der Lage sind, das Wasser entweder aus der 5a-Hydroxyverbindung selbst oder aus einem solchen Derivat dieser Verbindung zu entfernen, in welchem die 3ständige Oxogruppe mit einem substituierten Hydrazin kondensiert ist.
Die zur Dehydratisierung der 5a-Hydroxyverbindung verwendeten Reagenzien sind z. B. alkalische Mittel, wie die Aluminiumalkoholate, die unter den für die Oppenauer-Oxydation bekannten Bedingungen zur Anwendung gebracht werden. Die Dehydratisierungsmittel können aber auch stark verdünnte, wäßrige, alkoholische Lösungen eines Alkalimetallhydroxydes. oder eines -carbonates sein. Es lassen sich.- auch saure Dehydratisierungsmittel verwenden, wie Thionylchlorid in Pyridin, Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, und stark verdünnte Lösungen von Chlorwasserstoffsäure in einem niedrigen aliphatischen Alkohol (Rückflußbedingungen). Es kann aber auch das 5a-Hydroxy-6ß-methyl-3-oxo-steroid mit einem substituierten Hydrazin, wie Semicarbazid, oder einem Girardschen Reagens kondensiert werden. Das so erhaltene Hydrazon wird mit einem Wasserstoffionen enthaltenden, organischen Lösungsmittel erwärmt. Die Wasserstoffionen können der Essigsäure oder stark verdünnter Salzsäure, die in diesem Falle dem niedrigen, aliphatischen Alkohol zugemischt sind, entstammen. Mit der Erwärmung des Hydrazons tritt Dehydratisierung ein, und so wird das Hydrazonderivat des 6-Methyl-3-oxo-44-steroids erhalten. Aus diesem wird das freie 3-Oxo-steroid (VI) nach bekannten Verfahren regeneriert.
Das nach dem obenerwähnten Verfahren gewonnene Dehydrierungsprodukt kann das entsprechende 6ß-Methyl- oder das 6a-Metlhyl-3-oxo-31-s@eroi@ t,@@t eg Ut ein Gemisch der beiden sein, je nach der Natur des angewandten Ketoalkohols und des angewandten DehydrierUngsverfahrens. In denjenigen Fällen, in denen das 6ß-Methyl-3-oxo-d 4-steroid gewonnen wird, wird dieses nachfolgend durch Isomerisierung mit sauren oder alkalischen Reagenzien in das 6a-Methyl-3-oxo-d4-steroid übergeführt.
Das Verfahren gemäß der Erfindung läßt sich auf die verschiedensten 3-Oxo-44-steroide anwenden. Im besonderen wird jedoch das erfindungsgemäße Verfahren angewendet auf 3-Oxo-d4-steroide der Androstan- oder Pregnanreihe, welche zusätzlich, z. B. in 17-Stellung, durch. Äthinyl, z. B. in 11-,17- oder 21-Stellung durch Hydroxyl und z. B. in 17- oder 20-Stellung durch Oxogruppen substituiert sein können..Die Gegenwart derartiger zusätzlicher Gruppen ist der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in keiner Weise hinderlich. Es können z. B. Oxogruppen, welche mit dem organometallischen Reagenz reagieren könnten, z. B. durch Ketalisierung geschützt werden. Im Molekül vorhandene Acyloxygruppen unterliegen während der Epoxydspaltung vermutlich einer Überführung in die freien Hydroxylgruppen. Dem kann in bekannter Weise Rechnung getragen werden.
17ß-Hydroxy-6a,17a-dimethyl-androst-4-en-3-on ist von Bedeutung wegen seines günstigen Verhältnisses an anabolischer und androgener Wirkung, bezogen auf Testosteronpropionat (bei Tieren).
6ß- und 6a-Methyltestosteron zeigen in bezug auf Testosteronpropionat ein noch günstigeres Verhältnis an anabolischer und androgener Wirkung.
6ß-Methylprogesteron zeigt bei Tieren eine progestatische Wirkung und hat Bedeutung als Zwischenprodukt bei der Herstellung von 6a-Methylprogesteron. 6a-Methylprogesteron ist ein stärkeres progestatisch wirkendes Mittel als Progesteron.
6a-Methylcholest-4-en-3-on ist wertvoll wegen seiner den Bluteholesterolspiegel ändernden Eigenschaften. 6a-Methylätliinyltestosteron ist auf Grund klinischer Versuche ein stärkeres orales progestatisches Mittel als Äthinyltestosteron.
1-Dehydro-6a-methylhydro-cortison ist ein starkes Glucocorticoid.
Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 _. Herstellung von 17ß-Hydroxy-6a,17a-dimethylandrost-4-en-3-on 13 g 17ß-Acetoxy-17a-methylandrost-4-en-3-on in. 300 ml Benzol und 20 ml Äthylenglykol werden .durch Abdestillieren einiger Milligramme des Lösungsmittels von Feuchtigkeit befreit und sodann mit 300 mg Toluolp-sulfonsäure-monohydrat 41/2 Stunden am Rückfluß behandelt. Während dieser Zeit gebildetes Reaktionswasser wird fortlaufend unter Verwendung einer Dean-Stark-Appara.tur entfernt. Die zurückbleibende Benzollösung wird mit 7atriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet; das Lösungsmittel wird entfernt. Der gelbe kristalline Rückstand wird aus Pyridin-Methanol (1:50) gereinigt. Es wird 17ß-Acetoxy-3,3-äthylendioxy-17a-methylandrost-5-en in Form von Nadeln gewonnen; Schmelzpunkt 179 bis 180°C, [a] D - 35° (c = 0,77 in Chloroform).
19,3 g des so gewonnenen Stoffes werden in 200 ml Chloroform mit 13,6 g Monoperphthalsäure in 340 ml Äther behandelt. Nachdem man die Mischung bei O' C über Nacht stehen ließ, wird mit einem gleichen Volumen Äther verdünnt. Die Lösung wird mit wäßrigem Kaliumcarbonat und bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen; sodann wird getrocknet. Der Rückstand wird nach Entfernung des Lösungsmittels aus Aceton-Pyridin (100: 1) umkristallisiert. Es wird 17ß-Acetoxy-3,3-äthylendioxy-5a,6a-epoxy-17a-methylandrostan in Form flacher Parallelogramme vom Schmelzpunkt 202 bis 203'C gewonnen; [af = - 67° (c = 1,03 in Chloroform).
Zu einer ätherischen Lösung von Methylmagnesiumiodid, gewonnen aus 5,4 g Magnesiumspänen und 15 ml Methyliodid, werden 8,7 g von 17ß-Acetoxy-3,3-äthylendioxy-5a,6a-epoxy-17a-methylandrostan in 300 ml Benzol und 100 ml Äther gegeben. Nach fünfstündigem Rühren bei Zimmertemperatur überläßt man die Mischung bei Zimmertemperatur 21/z Tage sich selbst; sodann wird in Eis gekühlt und schließlich durch Zusatz von wäßrigem Ammoniumchlorid zersetzt. Das Produkt wird mit Äther isoliert und aus wäßriger Essigsäure gereinigt, wobei eine Regeneration der 3ständigen Oxogruppe eintritt. Das gewonnene Produkt ist 5a,17ß-Dihydroxy-6ß,17a-dimethylandrostan-3-on in Form von Platten; Schmelzpunkt 253°C; [all' = - 28° (c = 0,4 in Chloroform). 2,12 g des so gewonnenen Produktes in 140 ml Äthanol werden 30 Minuten am Rückfluß mit 0,35 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Nach Verdünnen mit 1 1 Wasser läßt man die Mischung bei 0°C über Nacht stehen. Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und aus Aceton-Hexan gereinigt. Das gewonnene Produkt ist 17ß-Hydroxy-6a,17a-dimethylandrost-4-en-3-on in Form von Prismen; Schmelzpunkt 136 bis 137°C; [a]ö = + 66° (c = 0,88 in Chloroform).
Die Überführung des 5a,17ß-Dihydroxy-6ß,17a-dimethylandrostan-3-ons in 17ß-Hydroxy-6a,17a-dimethylandrostan-4-en-3-on kann auch in folgender Weise geschehen 1,1 g 5a,17ß-Dihydroxy-6ß,17a-dimethylandrostan-3-on werden zu 830 gm Semicarbazidhydrochlorid und 660 mg wasserfreien Na-Acetat in 55 ml Methanol gegeben. Die Mischung wird 90 Minuten am Rückfluß behandelt. Nach Verdampfung auf die Hälfte der Masse wird die Mischung in Wasser gegossen und das ausgefällte Semicarbazon wird gesammelt.
910 mg des wie vorstehend gewonnenen, rohen Semicarbazons in 45 ml Äthanol werden mit 5 ml Eisessig 21/2 Stunden am Rückfluß behandelt. Beim Eingießen in Wasser wird das Semicarbazon des 17ß-Hydroxy-6a,17a-dimethylandrost-4-en-3-on abgetrennt. Dieseswird in 28 ml Eisessig gelöst. Dies wird mit 3,2 g p-Hydroxybenzaldehyd in 12 ml Wasser behandelt. In der Apparatur vorhandene Luft wird mit Kohlensäure verdrängt. Die Mischung läßt man 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Das Produkt wird mit Äther isoliert. Bei der Reinigung aus Aceton-Hexan gewinnt man das 17ß-Hydroxy-6a,17a-dimethylandrost-4-en-3-on. Dieses ist identisch mit einer Probe, die, wie oben beschrieben, hergestellt wurde.
Beispiel 2 Herstellung von 6ß-Methyltestosteronacetat und 6a-Methyltestosteron 4,8 g 3,3-Äthylendioxyandrost-5-en-17ß-ol in 60 ml Chloroform werden mit 4,0 g Monoperphthalsäure in 46 ml Äther 12 Stunden bei 0°C behandelt. Man erhält 3,3-Äthylendioxy-5a,6a-epoxyandrostan-17ß-ol in Form von flachen Nadeln (aus Aceton, welches Spuren von Pyridin enthält). Der Schmelzpunkt ist 199 bis 200°C; [a]" _ - 68,5 (c = 0,54 in Chloroform).
Aus dem so gewonnenen Stoff kann unter Verwendung von Magnesiumiodid, wie im Beispiel 1 beschrieben, das 3,3-Athylendioxy-6ß-methylandrostan-5a,17ß-diol in Form von Prismen gewonnen werden, und zwar nach Kristallisation aus Methanol-Pyridin (50:1). Der Schmelzpunkt ist 103°C (Sinterpunkt 93'C); [a] ö - 28° (c = 0,72 in Chloroform).
Die Acetylierung mit Essigsäure-Pyridin während einer Stunde bei 100°C ergibt das Acetat in Form von feinen Nadeln; Schmelzpunkt 169 bis 170°C; [a]D' _ - 30° (c = 0,99 in Chloroform).
1,0 g des vorstehend beschriebenen 5a,17ß-Diols in Essigsäure wird mit einigen Tropfen Wasser behandelt. Die Lösung wird im Dampfbad 40 Minuten erwärmt. Nach Verdünnung mit Wasser und Stehenlassen über Nacht werden die ausgefällten Feststoffe gesammelt, getrocknet, acetyliert (20 ml Acetanhydrid-Pyridin; 1 : 1) und schließlich aus Äthanol gereinigt. Das gewonnene Produkt ist 17ß-Acetoxy-Sa-hydroxy-6ß-methylandrostan-3-on; hexagonale Prismen vom Schmelzpunkt 216 bis 217°C; [af = - 11° (c = 0,37 in Chloroform).
200 mg des so gewonnenen Produktes in 2,5 ml Pyridin werden bei Temperaturen unter 0°C mit 0,12 ml tropfenweise unter Schütteln zugegebenem Thionylchlorid behandelt. Nach weiteren 10 Minuten wird durch Zugabe von 20 ml Wasser ausgefällt. Der abgeschiedene Feststoff. wird gesammelt, mit Wasser gut gewaschen und aus wäßrigem Äthanol gereinigt. Das gewonnene Produkt ist 6ß-Methyltestosteronacetat; Kristalle vom Schmelzpunkt 157 bis 158°C; [af = + 49° (c = 0,65 in Chloroform).
100 mg des so gewonnenen Acetates in 36 ml Methanol werden mit 400 mg Kaliumhydroxyd am Rückfluß im Stickstoffstrom 20 Stunden behandelt. Nach Verdünnen mit Wasser und Ansäuerung mit Essigsäure wird das Endprodukt mit Äther extrahiert. Nach Entfernung des Äthers verbleibt ein kristalliner Rückstand, welcher aus Äthanol gereinigt wird. Das gereinigte Produkt besteht aus 6a-Methyltestosteron; Kristalle vom Schmelzpunkt 154 bis 155°C; [a]' = + 90° (c = 0,34 in Chloroform).
6a-Methyltestosteron wird in ähnlicher Weise durch Erhitzen von 6ß-Methyltestosteronacetat mit wäßriger, alkoholischer Kaliümcarbonatlösung gewonnen. Beispiel 3 Herstellung von 6a- und 6ß-Methylprogesteron 3,3,20,20-Bisäthylendioxy-5a,6a-epoxyallopregnanwird aus Bisäthylendioxy-pregn-5-en gewonnen und bildet nach Kristallisation aus Aceton - Hexan dünne Blättchen eines Schmelzpunktes von 186 bis 187° C. [af _ - 51' (c = 0,73 in Chloroform).
3, 3, 20, 20-Bisäthylendioxy - 5 a - hydroxy-6ß-methylallopregnan wird durch Behandlung des wie vorstehend erhaltenen Produktes mit Methylmagnesiumiodid gewonnen. Es liegt nach Kristallisation aus Methanol - Pyridin (50: 1) in Form von Prismen vom Schmelzpunkt 134° C vor; [a]D = -23,50 (c = 0,48 in Chloroform).
Wird das im Sinne des vorstehenden Absatzes gewonnene Methylallopregnan mit wäßriger Essigsäure 50 Minuten bei 100° C hydrolysiert, so gewinnt man 5a-Hydroxy-6ß-methylallopregnan-3,20-dion.
Dieser Stoff wird aus wäßrigem Äthanol in Form von flachen Nadeln vom Schmelzpunkt 247 bis 250'C abgeschieden; [a]D = -f-73° (c = 0,49 in Chloroform).
Durch Dehydrierung des so gewonnenen Dions mit Thionylchlorid in Pyridin erhält man 6ß-Methylprogesteron in Form von flachen Nadeln; Schmelzpunkt 166° C; [a]ö = -;-143° (c = 1,008 in Chloroform).
600 mg 6ß-Methylprogesteron in 25m1 Methanol werden mit 500 mg Natriumhydroxyd in 5 ml Wasser am Rückfluß im Stickstoffstrom 16 Stunden behandelt. Es wird mit Äther isoliert, und man erhält 6a-Methylprogesteron nach Kristallisation aus wäßrigem Methanol n Form von flockigen Nadeln; Schmelzpunkt 122 bis 123° C; [a] 17 = -f-177° (c = 1,05 in Chloroform).
Eine Lösung von 500 mg 5a-Hydroxy-6ß-methylallopregnan-3,20-dion in 40 ml Äthanol wird mit 3 Tropfen konzentrierter Salzsäure behandelt. Die Mischung wird 30 Minuten am Rückfluß behandelt. Die Lösung wird konzentriert. Es wird Wasser zugegeben und gekühlt. Man erhält 6a-Methylprogesteron, welches nach Umkristallisation aus wäßrigem Methanol einen Schmelzpunkt von 121 bis 123° C besitzt. Beispiel 4 Herstellung von 6a-Methylcholest-4-en-3-on 15 g 3,3-Äthylendioxy-cholest-5-en in Chloroform (140 ml) werden mit Monoperphthalsäure (10 g) in ätherischer Lösung (140 ml) behandelt. Die Mischung läßt man bei 0° C 41/2 Tage stehen. Ein gleiches Volumen Äther wird zugegeben und die Lösung mit wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand aus warmem Methanol (500 ml) fraktioniert. Man erhält 3,3-Äthylendioxy-5a,6a-epoxycholestan in Form von seidig glänzenden Blättchen; Schmelzpunkt 118 bis 120° C; [a]D = -33° (c = 0,87 in Chloroform).
Der so gewonnene Stoff (1 g) in Äther (45 ml) wird mit einer ätherischen Lösung von Methylmagnesiumjodid behandelt, welche aus Magnesiumspänen (600 mg) und Methyljodid (3,5 g) gewonnen wurde. Nach 5stündigem Rühren bei Zimmertemperatur und Stehenlassen über Nacht wird die Mischung mit Ammoniumchloridlösung zersetzt. Das Produkt wird mit Äther isoliert. Nach der Reinigung und Kristallisation aus kaltem Methanol erhält man 3,3-Äthylendioxy-5a-hydroxy-6ß-methylcholestan in Form von Nadeln; Schmelzpunkt 86 bis 87° C; [a]ö = -4,8°; (c = 0,83 in Dioxan).
Löst man das so gewonnene Cholestan (150 mg) in Metbanol und verdampft bis die Kristallisation beginnt, erhält man nach Reinigung aus Methanol in Form von Blättchen das 5a-Hydroxy-6ß-methylcholestan-3-on; Schmelzpunkt 228 bis 229' C; [a]D = -r18,7° (c = 0,51 in Dioxan).
2 g dieses Cholestan-3-ons in Äthanol (150 ml) werden mit konzentrierter Salzsäure (3 Tropfen) behandelt, und die Mischung wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach starker Einengung wird Wasser zugegeben, um die Kristallisation einzuleiten. Man erhält in Form von feinen Nadeln das 6a-Methylcholest-4-en-3-on; Schmelzpunkt 125 bis 128° C. Das gleiche Produkt wird dadurch gewonnen, daß man das gleiche Ausgangsmaterial in Chloroformlösung 11/2 Stunden mit Chlorwasserstoff behandelt.
Beispiel 5 Herstellung von 6a-Methyläthinyltestosteron 17ß-Acetoxy-17a-äthinylandrost-4-en-3-on (Schmelzpunkt 164°C) wird mit Äthylenglykol, Benzol und p-Toluol-sulfonsäure unter Bedingungen behandelt, wie sie bei der Herstellung von 3,3-Äthylendioxyderivaten, gemäß den vorangehenden Beispielen, erforderlich sind. Das entstehende cyclische Äthylenketal wird mit einem leichten Überschuß ätherischer Monoperphthalsäure behandelt. Eine Mischung der entsprechenden Sa,6a- und 5ß,6ß-Epoxyde wird gewonnen. Diese werden durch Fraktionierung getrennt. Bei der Umsetzung des 5a,6a-Epoxydes mit Methylmagnesiumjodid in Äther -Benzol bei Zimmertemperatur gewinnt man 3,3-Äthylendioxy-5a,17ß-dihydroxy-17a-äthinyl-6ß-methylandrostan. Aus diesem Androstan wird durch Behandlung mit wäßriger Essigsäure Sa,17ß-Dihydroxy-17a-äthinyl-6ß-methylandrostan-3-on gewonnen. Dieses Produkt bildet nach Kristallisation aus wäßrigem Äthanol flache Nadeln vom Schmelzpunkt 243 bis 244° C; [a]D = -42° (Chloroform).
Eine Lösung von 8,5 g des vorgenannten Ketons in 250 ml Äthanol wird mit 6 Tropfen einer konzentrierten Salzsäure 30 Minuten am Rückfluß behandelt. Das gewonnene Produkt wird in 1,5 1 Äther eingegeben. Die Lösung wird gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 6a-Methyl-17a-äthinyl-testosteron, welches sich in dichten Kristallen eines Schmelzpunktes von 195 bis 197° C absetzt.
Beispiel 6 11 a-Hydroxy-6a-methylprogesteron 11 a-Hydroxyprogesteron wird mit Äthylenglykol, Benzol und p-Toluol-sulfonsäure unter Bedingungen behandelt, wie sie für, die Herstellung der 3,3-Äthylendioxyderivate, gemäß den vorangehenden Beispielen, erforderlich sind. Es wird 3,3,20,20-Bisäthylendioxypregn-5-en-lla-ol erhalten, welches aus Methylenchlorid -Aceton als mikrokristalliner Feststoff vom Schmelzpunkt 214 bis 217° C abgeschieden wird; [a]' = -39° (c = 0,26 in Chloroform).
Aus diesem Stoff gewonnenes 3,3,20,20-Bisäthylendioxy-5a,6a-epoxypregnan-lla-ol bildet Flocken, welche nach Kristallisation aus Aceton - Hexan einen Schmelzpunkt von 199 bis 201' C aufweisen; [a]' = -65' (c = 0,31 in Chloroform).
Dieses 5a,6a-Epoxyd (3 g) wird in einer Mischung von trockenem Benzol (60 ml) und Äther (100 ml) einer Lösung von Methylmagnesiumjodid zugegeben, welche aus 1,5 g Magnesium und 3,9 ml Methyljodid in 20 ml Äther gewonnen wurde. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 6 Stunden gerührt, über Nacht stehengelassen und sodann in einen Überschuß von wäßrigem Ammoniumchlorid gegossen. Die organische Schicht wird gewaschen und getrocknet, sodann wird das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in 90°/oigem Methanol (60 ml) mit Oxalsäure (1 g) versetzt, und die Mischung wird 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Nach Einengen erhält man 5a,11a-Dihydroxy-6ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion. Dieses kristallisiert aus Äthylacetat in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 226 bis 228° C; [a]ö = -f-19° (c = 0,29 in Chloroform).
Die Lösung dieses Stoffes (300 mg) in 0,2 ml konzentrierte Salzsäure enthaltendem Methanol wird 1 Stunde am Rückfluß behandelt. Das Produkt wird mit Methylenchlorid isoliert und aus Aceton - Hexan kristallisiert. Das 11a-Hydroxy-6a-methylprogesteron scheidet sich in Form von Flocken vom Schmelzpunkt 151 bis 153° C ab; [all' = ;-122° (c = 0,29 in Chloroform); A""", 241 m@, (10 g E = 4,17; in Äthanol).
Beispiel 7 6a-Methylhydrocortison 3, 3,20,20-Bisäthylendioxy-5 a,6a-epoxypregnan-11 ß-17a,21-triol (1,6 g) wird in einer Mischung von trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) und Äther (40 ml) einer Lösung von Methylmagnesiumjodid zugegeben, welche aus 1,8 g Magnesium, 7 ml Methylj odid und 70 ml Äther hergestellt wurde. Die Mischung wird 6 Stunden am Rückfluß behandelt, abgekühlt und mit einem Überschuß von wäßrigem Ammoniumchlorid behandelt. Das Produkt wird mit Chloroform isoliert und aus Aceton - Hexan gereinigt. Es besteht aus 3,3,20,20-Bisäthylendioxy-6ß-methyl-5a-pregnan-5a,11ß,17a,21-tetrol vom Schmelzpunkt 229 bis 232° C; [a] ö = -29° (c = 0,83 in Pyridin).
Dieses Tetrol (1,34 g) wird in einer Mischung von Methanol (72 ml) und verdünnter Schwefelsäure (7,2 ml) von 8,5 % v/v 10 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird mit Chloroform isoliert und aus Aceton kristallisiert. Es besteht aus 5a,11ß,17a,21-Tetrahydroxy-6ß-methylallopregnan-3,20-dion vom Schmelzpunkt 224 bis 226° C; [a]" = -f-35°, (c = 0,4 in Pyridin).
Das so gewonnene, gesättigte Diketon (200 mg) in Methanol (20 ml) wird mit n/10-Natriumbydroxydlösung (1 ml) behandelt. Nach 21stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die Mischung mit n/10-Chlorwasserstoffsäure (1 ml) angesäuert und daraufhin mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird mit Chloroform isoliert. Nach Reinigung aus Aceton erhält man 6a-Methylhydrocortison vom Schmelzpunkt 203 -# 3° C (Schaumbildung).
Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn man das obenerwähnte, gesättigte Diketon bei Rückflußbehandlung mit Spuren von Chlorwasserstoffsäure enthaltendem Äthanol unter Bedingungen dehydriert, wie im Beispiel 3 beschrieben.

Claims

PATENTANSPROCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 6a- oder 6ß-Methyl-3-oxo-d4-steroiden der allgemeinen Formel dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,3-Alkylendioxy-d 5-steroid der allgemeinen Formel in der x O oder 1 und n 1 bis 7 bedeuten, in bekannter Weise mit einer organischen Persäure epoxydiert, das erhaltene 5a,6a-Epoxyd der allgemeinen Formel (x und n wie vorstehend) in bekannter Weise mit einem methylmetallorganischen Reagenz umsetzt, das erhaltene 3,3-Alkylendioxy-5a-hydroxy-6ß-methylsteroid der allgemeinen Formel (x und n wie vorstehend) in bekannter Weise sauer hydratisiert, das erhaltene 5a-Hydroxy-6ß-methyl-3-oxo-steroid der allgemeinen Strukturformel in bekannter Weise dehydratisiert und gegebenenfalls mit sauren oder alkalischen Reagenzien isomerisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Isomerisierung der 6ß-ständigen Methylgruppe mit der stark verdünnten, wäßrigalkoholischen Lösung eines Alkalimetallhydroxydes oder -carbonates durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 5a-Hydroxy-6ß-methyl-3-oxosteroid mit einem durch ein substituiertes Hydrazin gebildetes Carbonylreagens kondensiert und da: gewonnene Hydrazon mit einer solchen organisc Lösung erwärmt, welche Essigsäure oder stark dünnte Chlorwasserstoffsäure in Äthanol enthält, aus dem gebildeten Hydrazon das 6a-Methyl-3-c d 4-steroid durch Hydrolyse regeneriert.