DE1468988C

DE1468988C - nalpha-Chloräthinyl-lSbeta-äthyl-4-oder-5( 10)- gonen-3 -ketone.'

Info

Publication number: DE1468988C
Authority: DE
Inventors: Der Anmelder Ist
Original assignee: Smith, Herchel, Dr., Wayne, Pa. (V.StA.)
Publication date: 1972-07-06

Description

Die Erfindung betrifft na-Chloräthinyl-pjS-äthylgon-4(5)- oder -5(10)-en-3-one der allgemeinen Formel (I)

in welcher R Wasserstoff, CH₃CO oder 2-Tetrahydropyranyl, Q CH₂ oder CH₂CH₂ ist und der Ring A eine Doppelbindung in der 4(5)- oder 5(10)-Stellung enthält. In dieser Formel steht die Chloralkinylgruppe in trans-Stellung zur Äthylgruppe in 13-Stellung und die Substituenten an den tertiären Kohlenstoffatomen im Ring C in trans-anti-trans-Stellung.

Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise eine entsprechende Verbindung der Gonanreihe der allgemeinen Formel (II)

worin R, Q und die Konfiguration des Ringes C die obenerwähnte Bedeutung haben und X eine säurehydrolysierbare, geschützte Oxogruppe ist, insbesondere eine 3-Alkoxygruppe, 3-Acyloxygruppe, Alkylthiogruppe oder eine 3-Dialkylaminogruppe und zwei Doppelbindungen, je in 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung bzw. in 2(3)- oder 3(4)-Stellung vorhanden sind; oder X eine 3,3-Ketal-, Hemithioketal- oder Thioketalgruppe bedeutet, wobei eine Doppelbindung in der 4(5)-, 5(10)- oder 5(6)-Stellung vorhanden ist, unter milden oder energischen Bedingungen hydrolysiert, das erhaltene 4(5)-En-3-on oder 5(10)-En-3-on, sofern es eine freie 17-Hydroxygruppe enthält, gegebenenfalls veräthert oder ein erhaltenes entsprechendes Gon-4(5)-en-3-on acyliert und das erhaltene 3,17-Diacylgona-3,5-dien partiell an der 3-Enolacylatgruppe hydrolysiert.

Beispiele von geeigneten X-Gruppen sind Alkoxygruppen (z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Methoxymethoxy- oder Dihydroxypropyloxygruppe), Alkylthiogruppen (z. B. eine Äthylthio- oder Benzyl thiogruppe), Dialkylaminogruppen (z. B. eine N-Pyrrolidylgruppe), Alkylendioxygruppen (z. B. eine Äthylendioxygruppe) oder Alkylendithio- oder Alkylenthiooxygruppe.

Geeignete Ausgangsstoffe für das Hydrolyseverfahren sind Mischungen von 3-Alkoxy-3,4- und -3,5(10)-dienen (Enoläther der 4,5-äthylenischen 3-Ketone), 3-Alkoxy-2,5(10)-dienen . (Enoläther der 5,10-äthylenischen 3-Ketone), 3-Acyloxy-3,5-dienen (Enolester der 4,5-äthylenischen Ketone), Mischungen von 3,5-Alkylendioxy-5- und -5(10)-enen (Alkylenketale der 4,5-äthylenischen 3-Ketone), 3,3-Alkylendioxy-5(10)-enen (Alkylenketale der 5,10-äthylenischen 3-Ketone) und 3-tert.-Alkylamino-3,5(6)-dienen (tertiäre Enamine der 4,5-äthylenischen 3-Ketone).

Besonders wichtig sind die Derivate, bei welchen X eine Alkoxygrüppe (z. B. Methoxy) ist und der Ring A Äthylenbindungen in den 2(3)- und 5(10)-Stellungen hat und bei welchen X eine Äthylendioxygruppe ist und die Ringe A und B entweder in der 5(6)- oder in der 5(10)-Stellung eine äthylenische Bindung aufweisen, sowie jene, bei welchen X eine Alkoxygrüppe ist und die Ringe A und B äthylenische Bindungen in den 3(4)- und 5(6)-Stellungen haben.

Ausgangsmaterial für Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R Wasserstoff ist, kann aus den entsprechenden 17-Ketonen durch Alkylierung unter Einführung einer entsprechenden Halogenalk-1-inylgruppe hergestellt werden.

Die Hydrolyse eines Steroidketonderivates der allgemeinen Formel (II) in ein Steroidketon der allgemeinen Formel (I) kann durchgeführt werden, indem man das Ausgangsmaterial mit einer Säure und Wasser* bei einer geeigneten Temperatur in Kontakt bringt.

Die hydrolysiert^ Verbindung ist vorzugsweise, ein 3-Alkoxy-2,5(10)-dien. Enthält das Ausgangsmaterial eine äthylenische Bindung in 5(10)-Stellung, so können unter gleichen Hydrolysierungsbedingungen, wie z. B. mit wäßriger, alkoholischer Oxalsäure bei 3O⁰C und darunter, ^,^-ungesättigte Ketone (Gon-5(10)-en-3-one) erhalten werden; unter stärker sauren Bedingungen, wie z. B. bei Verwendung von 6normaler wäßriger Salzsäure bei Zimmertemperatur, wird die Isomerisation in die α,/ί-ungesättigten Ketone (Gon-4-en- 3-one) erleichtert, und das so erhaltene Produkt ist konjugiert. Enthält das Ausgangsmaterial in

lyse unter Bildung des Ketons mit konjugierter Äthylenbindungen statt. In einigen Fällen, in welchen z. B.

X eine Acyloxygruppe ist, kann die Hydrolysereaktion durch Verwendung einer Base, wie z. B. Natriumhydroxyd in wäßrigem Methanol, durchgeführt werden. In vielen Fällen ist eine Hydrolyse mit Wasser nicht erforderlich und lediglich ein hydroxylgruppenhaltiges Medium, wie z. B. ein Alkohol oder eine Carbonsäure, notwendig.

Die erfindungsgemäßen Steroidketone mit einer Äthylenoindung in 4(5)-Stellung können auch durch Isomerisierung der entsprechenden Verbindungen mit einer Äthylenbindung in 5(10)-Stellung erhalten werden. Diese Isomerisierung kann unter alkalischen Bedingungen durchgeführt werden, wie z. B. unter Verwendung von wäßrigem alkoholischem Natriumoder Kaliumhydroxyd bei Zimmertemperatur oder von Natriumalkoxyd in einem Alkohol bei 60°C. Stark saure Bedingungen, wie z. B. Erhitzen in Methanol mit konzentrierter Salzsäure, können ebenso angewandt werden. Die Isomerisierung erfolgt mit dem Auftreten des Wasserstoffatoms in 10-Stellung, und zwar steht dieses in anti-Stellung zu dem Wasserstoffatom in der 9-Stellung.

Für das erfindungsgemäße Verfahren werden vorzugsweise die optisch aktiven 13/J-Enantiomeren als Ausgangsmaterialien eingesetzt. Die Erfindung schließt

jedoch in besonderer Weise die Herstellung von Enantiomeren ein, welche die 13ß-Alkylgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit ihrer 13a-Alkylenantiomeren tragen, so daß sie z.B. die Herstellung der optisch

aktiven 13/3-Äthylverbindungen und der 13/i-Formen im Gemisch mit den entsprechenden 13a-Formen, in besonderer Weise in racemischen Gemischen, einschließt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmakologisch interessante Produkte, die entweder als Arzneistoffe mit progestationaler und pituitär-gonadotroper Hemmwirkung oder mit anderen wertvollen steroidalen Hormoneigenschaften oder als Zwischenprodukte für solche Arzneistoffe Verwendung finden können. Zum Beispiel können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit beispielsweise Borhydrid zu einer entsprechenden 3-Hydroxyverbindung reduziert werden, welche gegebenenfalls zur 3-Acyloxyverbindung acyliert werden kann. Es wurde gefunden, daß die Eigenschaften der Arzneistoffverbindungen jenen der entsprechenden Verbindungen mit einer 13-Methylgruppe im allgemeinen überlegen sind. Darüber hinaus besteht zwischen den erfindungsgemäßen Produkten hinsichtlich ihrer Eigenschaften und den entsprechenden 13-Methylverbindungen nicht nur ein quantitativer, sondern auch ein qualitativer Unterschied.

Im besonderen wurde beobachtet, daß die Erweiterung des Kohlenstoffgerüstes durch ein zusätzliches Kohlenstoffatom in 18-Stellung (eine 13-Äthylgruppe ergebend) im allgemeinen zu einer Beibehaltung bzw. Verbesserung der wertvollen Eigenschaften der entsprechenden homologen 13-Methylverbindungen führt. Im allgemeinen zeigen die entsprechenden Verbindungen mit einem n-Propyl- oder n-Butylrest in der 13-Stellung eine geringere Potenz, jedoch sind auch sie noch pharmakologisch von Bedeutung, weil sie gegenüber den Wirkungen der entsprechenden 13-Methylverbindungen differenzierte Wirkungen besitzen.

Progestationale Wirkung

Die Messung der progestationalen Aktivität durch die Clauberg-Methode nach Elton und E d gr e n, Endocrinology, 1958, 63, 464, zeitigte folgende Ergebnisse: Potenz

Progesteron 100

17a-Chloräthinylgon-5( 10)-en-17/?-ol-3-on
(±)-13£-Äthyl 100

17a-Chloräthinylgon-4-en-17^-ol-3-on

(+)-13/S-Methyl 300

(±)-13jS-Äthyl 1000

(±)-13j3-n-Propyl 100

(± )-13/S-Äthyl-D-homo
(17a-Verbindung) 400

Die als Vergleich angegebene (+)-13/?-Methylverbindung ist eines der stärksten, bisher bekannten progestationalen Mittel. Die Potenz der 13j3-Äthylverbindungen ist bemerkenswert, insbesondere, da die aktiven (+)-Enantiomeren eine entsprechend höhere Aktivität haben.

Pituitär-gonadotrope Hemmwirkung

Bei Versuchen zur Messung der Pituitätshemmwirkung wurde erwachsenen weiblichen Ratten der Eierstock einseitig entfernt, worauf sie 14 Tage lang täglich mit der Versuchsverbindung behandelt wurden. Bei der am 15. Tag erfolgten Sektion wurde der verbliebene (linke) Eierstock entfernt und gewogen. Bei

45 einseitiger Kastration entfällt teilweise die Eierstocksekretion des hypothalamischen Pituitätsystems, was an der Ergänzungshypertrophie des verbliebenen Eierstocks gemessen wird. Aktive Verbindungen verhindern diese Hypertrophie, wahrscheinlich durch Hemmung der gonadotropen Sekretion.
Nachstehend die Versuchsergebnisse:

17ct-Chloräthinylgon-4-en-17/3-ol-3-on ^Potenz

(+)-13/?-Methyl 100

(±)-13/J-Äthyl 260

(± )-13/?-Äthyl-D-homo

(17aa-Verbindung) 150

17«-Chloräthinylgon-5(10)-en-Πβ-όΙ-3-οη
(±)-13/i-Äthyl 225

Die (+)-13ß-Methylverbindung wird als Vergleichsstandard verwendet, wobei die Ergebnisse die bemerkenswert erhöhte Potenz der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen; insbesondere in bezug auf die Tatsache, daß sie Racemate darstellen.

östrogen-antagonistische Wirkung

Die östrogen τ antagonistische Potenz, die nach E d g r e n, Proc. Soc. Ecp. Biol. Med, 1960, 105, 252, an der Maus beim Vaginalabstrich gemessen wurde, ergab: _Potenz ·

Progesteron 100

17a-Chloräthinylgon-4-.en-

170-ο1-3-οη

(+)-130-Methyl 6 600

(±)-130-Äthyl 10 800

(±)-13/?-Äthyl-D-homo
(die 17aa- Verbindung) 200

Die erfindungsgemäßen Ketone mit einer 5(10)-Äthylenbindung sind auch als chemische Zwischensubstanzen zur Herstellung der entsprechenden 4,9(10)-Dien-3-one wertvoll.

Die Erfindung wird an Hand folgender Beispiele erläutert, in welchen die Temperaturen in ° C angegeben sind, sich die Infrarotabsorptionsangaben (IR) auf die in cm"¹ angegebenen Maxima und die Ultraviolettabsorptionsangaben (UV) auf die in πΐμ angegebenen Maxima beziehen, wobei die in Klammern gesetzten Zahlen die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen bedeuten.

Beispiel 1

(±)-13jtf-Äthyl-3 -methoxygona-2,5(10)-dien 17-one (8 g) wurde unter Rühren zu Lithiumchloracetylid (hergestellt aus 5,52 g Lithiummethyl und 16,9 g cis-l,2-Dichloräthylen) in Äther (100 ecm) unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 48 Stunden gerührt, in Wasser gegossen und das Produkt mittels Äther isoliert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit heißem Methanol behandelt, gekühlt und der kristallinische Feststoff als rohes (±)-17a-Chloräthinyl-13/3-äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17/3-ol (4,5 g) abfiltriert: IR: 3390, 2200,1695,1670.

(±) -1 la - Chloräthinyl -13ß - äthyl - 3 - methoxygona-2,5(10)-dien-17/?-ol (2,5 g) wurde zu einer Mischung aus Methanol (100 ecm), Dioxan (200 ecm) und Oxalsäure (Dihydrat, 2 g) zugegeben, 2 Stunden gerührt, worauf mit Wasser versetzt und das Produkt mittels

Äther isoliert wurde. Aufeinanderfolgende Umkristallisation aus einer Mischung vonÄthylacetat und Hexan und aus Acetonitril ergab (±)-17a-Chloräthinyl-13/S-äthylgon-5(10)-en-17/3-ol-3-on (1,9 g). Fp.: 110 bis 114°C; IR: 3390, 2200, 1710. Durch Umkristallisation einer Analysenprobe aus einer Mischung von Äther und Hexan stieg der Schmelzpunkt auf 115 bis 120⁰C.

C₂₁H₂₇O₂Cl:

Berechnet ..
gefunden ...

C 72,8, H 7,85, Cl 10,2%;
C 73,2, H 8,0, Cl 9,7%.

Beispiel 2

cis-Dichloräthylen (Hg) wurde im Verlauf von einer Stunde zu Lithiummethyl (94,6 g) in Äther (300 ecm) zugegeben, worauf eine Äthersuspension (200 ecm) von (±)-13,S-Äthyl-D-horno-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17a-on (12 g) bei Zimmertemperatur unter Rühren^ beigefügt wurde. Die Mischung wurde dann in einem Eisbad gekühlt, worauf gesättigtes, wäßriges Ammoniumchlorid (250 ecm) tropfenweise zugegeben wurde. Die abgetrennte Ätherschicht wurde gewaschen, getrocknet und verdampft; Behandlung des kristallinischen Restes mit siedendem Methanol (100 ecm) ergab (±)-17aa-Chloräthinyl-13/? - äthyl - D - homo - 3 - methoxygona - 2,5(10) - dien-17a£-ol (13 g); Fp.: 120 bis 126⁰C (Zersetzung), IR: 3340, 2200, 1695, 1670.

(±)-17aa-Chloräthinyl-13/?-äthyl-D-homo-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17a/?-ol (2,5 g) in Tetrahydrofuran (20 ecm) wurde zu einer Mischung von Methanol (80 ecm) mit Wasser (10 ecm) und Oxalsäuremonohydrat (1,75 g) zugefügt. Beinahe augenblicklich wurde ein Feststoff gefällt; eine weitere Menge Tetrahydrofuran (20 ecm) wurde zugegeben und die Mischung unter Stickstoff 45 Minuten gerührt. Die erhaltene klare Lösung wurde in Salzwasser gegossen, das Produkt mittels Äther isoliert und aus einer Mischung aus Äthylacetat und Hexan zu (±) - 17aa - Chloräthinyl - 13/3 - äthyl - d - homogon-5(10)-en-17a/i-ol-3-on (1,4 g) umkristallisiert; Fp.: 150 bis 154°C; IR: 3480, 2210, 1715.

Beispiel 3

Rohes (±)- Ha-Chloräthinyl- 13_jS-äthyl-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17ß-ol (3 g, wie im Beispiel 1 erhalten) wurde in Methanol (36 ecm) mit 11 n-Salzsäure (2,4 ecm) und Wasser (1,6 ecm) 30 Minuten gerührt, Wasser zugegeben, das Produkt mittels Äther isoliert und durch Aufnehmen in Benzol und Chromatographieren der erhaltenen Lösung an neutralem Aluminiumoxyd gereinigt; Elution mit Äther und Umkristallisation des isolierten Produkts aus einer Mischung von Äthylacetat und Hexan ergab (± )-17a-Chloräthinyl-13^-äthylgon-4-en-17^-ol-3-on (1 g), Fp.: 183 bis 184⁰C (Zersetzung) nach vorherigem Schmelzen bei 152 bis 154⁰C mit Wiederverfestigung. Die durch die Umkristallisation des der Chromatographie unterworfenen Materials aus einer Mischung von Methanol und Wasser (3 Volumteile: 1) erhaltenen Proben ergaben: Fp. = 187 bis 190°C (Zersetzung); UV: 240 (16 800); IR: 3280, 2200, 1655).

C₂₁H₂₇O₂Cl:

Berechnet ... C 72,7, H 7,8, Cl 10,2%;
gefunden .... C 72,7, H 7,8, Cl 10,2%.

Beispiel 4

Es wurde eine Suspension von (±)-17aa-Chloräthinyl -13/?-äthyl -D- homo-3-methoxygona-2,5(10)-dien-17a,S-ol (13 g) in Methanol (180 ecm) hergestellt, das Tetrahydrofuran (15 ecm), Dioxan (15 ecm), Wasser (8 ecm) und konzentrierte Salzsäure (12 ecm) enthielt, worauf die Mischung 45 Minuten unter Stickstoff gerührt wurde. Die erhaltene klare Lösung wurde in Salzwasser gegossen und das Produkt mittels Äther isoliert; Umkristallisation aus einer Mischung aus Äthylacetat und Hexan ergab (±)-17aa-Chloräthinyl-13ß-äthyl-D-homogon-4-en-17a/9-ol-3-on (7,4 g); Fp.: 204 bis 206° C; UV: 240 (16 800); IR: 3450, 2215, 1670.

C₂₂H₂₉O₂Cl:

Berechnet .
gefunden ..

C 73,2, H 8,1, Cl 9,8%;
C 73,5, H 8,1, Cl 9,6%.

Beispiel 5

(±)-17a-Chloräthinyl-13^-äthylgon-4-en-17jS-ol-3-on (0,5 g) wurde zu 2,3-Dihydropyran (5 ecm), eiithaltend Benzol (0,8 ecm) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,014 g), zugegeben, die Mischung zum Sieden erhitzt, bis zur vollständigen Lösung auf Siedetemperatur gehalten, anschließend auf Zimmertemperatur abgekühlt, 16 Stunden stehengelassen, mit Äther verdünnt, erst mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat, anschließend mit Wasser und schließlich mit Salzwasser gewaschen. Abdampfen der getrockneten Lösung und Umkristallisation des Rückstands in Hexan ergab (±)-17a-Chloräthinyl-13/S-äthyl-17/?-(2'-tetrahydropyranyloxy)-gon-4-en-3-on (0,36 g), Fp.: 125 bis 131° C.

C₂₆H₃₅O₃Cl:	. C	72,45,	H	8,2,	Cl	8,2%;
Berechnet ..	. C	72,4,	H	8,1,	Cl	8,2%.
gefunden ...

Beispiel 6

Eine Mischung von (± )-17a-Chloräthinyl-13/S-äthylgon-4-en-17/S-ol-3-on (3,0g), Essigsäureanhydrid (48 ecm), Acetylchlorid (24 ecm) und Pyridin (2,4 ecm) wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Acylierungsmittel und das Lösungsmittel wurden unter'vermindertem Druck verdampft und der Rückstand zwischen Wasser und einer Mischung aus Benzol und Äther verteilt; die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet, verdampft und ergab, rohes, kristallines (±)-17a-Chloräthinyl-3,17/3-diacetoxy-13/3-äthylgona-3,5-dien. Eine Probe hatte nach Behandeln mit kaltem Äther und nach Abfiltrieren und Waschen mit Hexan einen Fp. von 177 bis 180⁰C; IR: 2220, 1755, 1740, 1670; UV: 236 (18 800).

Eine 2%ige Lösung von Kaliumhydroxyd in Methanol (200 ecm) wurde zu einer auf 0⁰C abgekühlten Lösung von (±)-17a-Chloräthinyl-3,17jS-diacetoxy-13β-äthylgona-3,5-dien (etwa 2,5 g) in Methanol (70 ecm) und Tetrahydrofuran (70 ecm) unter Stickstoff hinzugegeben und die Mischung 1 Stunde bei 0⁰C gerührt. Die Lösung wurde dann in Salzwasser gegossen, die erhaltene Suspension mit 10%iger wäßriger Salzsäure angesäuert, das Produkt mittels

Äther isoliert, in Benzol, das eine kleine Menge Leichtpetroleum enthielt, aufgenommen und die Lösung durch neutrales Aluminium filtnert. Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Hexan ergab (±)-17/S-Acetoxy-na-chloräthinyl-lS/S-äthylgon-^en-S-on (1,27 g);

Fp.: 185 bis 187°C; IR: 2215, 1740, 1670; UV: 240 (16 900).

C23H29O3CI:

Berechnet gefunden .

C71;0, H 7,5%; C 71,0, H 7,7%.

Claims

Patentansprüche:

1.17a-Chloräthinyl-13/3-äthyl-4-oder-5(10)-gonen-3-ketone der allgemeinen Formel (I)

C₂H₅ Cl

(I)

in welcher R Wasserstoff. CH₃CO oder 2-Tetrahydropyranyl, Q CH₂ oder CH₂CH₂ ist und der Ring A eine Doppelbindung in der 4(5)- oder 5(10)-Stellung enthält.

2. na-Chloräthinyl-O/S-äthylgon^-en-n^-ol-3-on.

3. 1 la - Chloräthinyl -13/?- äthyl -Ylß-{2'- tetrahydropyranyloxy)-gon-4-en-3-on.

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