DE1493108B - Steroidverbindungen - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Steroidverbindungen der allgemeinen Formel
R1 C=
worin R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe, Y eine Oxo-, Hydroxy- oder Acetoxygruppe, der Ring A eine
äthylenische Bindung in der 4- oder 5(10)-Stellung enthält und jedes der Wasserstoffatome und die
17-Äthinylgruppe in trans-Stellung zu R1 ist.
Die erfindungsgemäßen Steroidverbindungen weisen schwach östrogene, progestationelle oder pituitäre
ganadotropinhemmende oder andere Steroidhormoneigenschaften auf.
Die Verbindungen gemäß Erfindung können nach Verfahren hergestellt werden, bei welchen eine Verbindung
der allgemeinen Formel (II) .
(Π)
%/ H
in der R1 und die cis-syn-trans-Stereochemie der B/C- und C/D-Ringverbindungen wie oben definiert
sind, R2 eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe und X eine geschützte Oxogruppe ist, welche zusammen
mit den durch gestrichelte Linien angezeigten ungesättigten Faktoren in den Ringen A. und B durch
Säure zu einem 4,5- oder 5(10)-Äthylen-3-keton hydrolisierbar ist, hydrolisiert wird; und falls erforderlich,
die 3-Oxogruppe in dem zuerst gebildeten Produkt zu einer 3-Hydroxygruppe reduziert wird und
diese wiederum falls erforderlich zur Bildung einer 3-Acyloxygruppe acyliert wird.
Spezielle Verbindungen von Bedeutung sind 17a-Äthinyl-17/9-hydroxy-13/5-methyl-8-isogen-5(10)-en-3-on,
lSß-Äthyl-noc-äthinyl-n/S-hydroxy-S-isogon-5(10)-en-3-on
und 17<x-Äthinyl-17/9-hydroxy-13/3-methyl-8-isogon-5(10)-en-3-ol-3-acetat.
X kann eine einzige substituierte oder unsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe oder
Acylgruppe sein, die mit dem Ring A durch Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel verbunden ist, zusammen
mit zwei Äthylenbindungen, von denen eine an der 3-Stellung und die andere an der 5-Stellung endet,
oder X kann zwei substituierte oder nichtsubstituierte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen (die miteinander
verbunden sein können) darstellen, welche mit dem Ring A durch Sauerstoff oder Schwefel verbunden
sind, zusammen mit einer einzigen Äthylenbindung, die an der 5-Stellung endet.
Vorzugsweise ist der organische Rest von X ein unsubstituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest. X
kann sein: eine Alkoxygruppe (z. B. Methoxy oder Äthoxy) oder eine substituierte Alkoxygruppe (z. B.
eine Methoxymethoxy- oder Dihydroxypropyloyxgruppe),
eine Alkylthiogruppe (z. B. eine Äthylthio- oder Benzylthiogruppe), eine Acyloxygruppe (z. B.
eine Acetoxygruppe), eine disubstituierte Aminogruppe (z. B. eine N-Pyrrolidylgruppe), eine Alkylendioxygruppe
(z. B. eine Äthylendioxygruppe), eine Alkylendiäthio- oder Alkylenthioxygruppe.
Die Ungesättigtheit, welche in den Ringen A und B vorliegt und mit der Gruppe X verbunden ist, um eine
ίο derartige Atomanordnung zu bilden, daß eine Säurehydrolyse
die die Anordnung enthaltende Verbindung in ein 4(5)- oder 5(10)-Äthylen-3-keton umsetzen
kann, kann aus einer einzigen Äthylenbindung bestehen, welche an der 5-Stellung endet (so daß sie in
der 4(5)-, 5(6)- oder 5(10)-Stellung sein kann). Die Ungesättigtheit kann auch die Form von zwei Äthylenbindungen
annehmen, von denen eine an der 3-Stellung (so daß sie in der 2(3)- öder 3(4)-Stellung sein kann)
und die andere an der 5-Stellung endet; derartige
Äthylenbindungen können konjugiert oder nicht konjugiert sein. Die Verbindungen mit einer Äthylenbindung
stellen Derivate eines 3-Ketons dar, welche z. B. 3-Ketale, 3-Mercaptole und 3-Hemithioketale ssein
können. Die Verbindungen mit zwei Äthylen- V { bindungen sind Derivate der Enolform eines 3-Ketons
und werden z. B. von 3-Enoläthern, 3-Enolthioäthern und 3-tert.-Aminoverbindungen gebildet.
Typische Anordnungen der Ungesättigtheiten und der Gruppen X sind zu finden in Mischungen von
3-Alkoxy-3,5- und -3,5(10)-dienen (Enoläther aus 4,5 - Äthylen - 3 - Ketonen), 3 - Alkoxy - 2,5(10) - dienen
(Enoläther von 5,10-Äthylen-3-K_etonen, 3-Acyloxy-3,5-dienen
(Enolester von 4,5-Äthylen-3-Ketonen), Mischungen von 3,3-Alkylendioxy-5- und -5(10)-ene
(Alkylenketale aus 4,5-Äthylen-3-Ketonen), 3,3-Alkylendioxy-5(10)-enen
(Alkylenketale aus 5,10-Äthylen-3-Ketonen) und 3-tert.-Alkylamino-3,5(6)-dienen (die
tertiären Enamine aus 4,5-Äthylen-3-Ketonen). Besonders nützlich sind Hydrolyseverfahren, in denen als
Ausgangsstoffe 3-Alkoxy-2,5(10)-diene (z. B. die 3-Methoxyverbindungen), _3,3-Alkylendioxy-5- und
-5(10)-ene (z. B. die 3,3-Äthylendioxyverbindungen)
und 3-Alkoxy-3,5(6)- oder 3,5(10)-diene (z. B. die 3-Äthoxyverbindungen) verwendet werden.
Geeignete Ausgangsstoffe können nach bekannten Verfahren aus 13-Alkyl-8-isogona-l,3,5(10)-trien-17-one
oder 17-olen (britische Patentschrift 991 593) hergestellt werden.
So ergibt die Birch-Reduktion eines 13-Alkyl-3-Alkoxy-8-isogona-l,3,5(10)-trien-17-ols das entsprechende 13-Alkyl-3-alkoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17-ol; dieses kann unter Oppenauer-Bedingungen zum entsprechenden 17-Keton oxydiert und dieses Keton wiederum mit einer metallorganischen Verbindung zur Einführung der gewünschten Gruppe R2 an der 17-Stellung alkyliert werden, um eine 13 -Alkyl-17 - R2 - 3 - alkoxy - 8 - isogona - 2,5(10) - dien -17 - öl zu liefern.
So ergibt die Birch-Reduktion eines 13-Alkyl-3-Alkoxy-8-isogona-l,3,5(10)-trien-17-ols das entsprechende 13-Alkyl-3-alkoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17-ol; dieses kann unter Oppenauer-Bedingungen zum entsprechenden 17-Keton oxydiert und dieses Keton wiederum mit einer metallorganischen Verbindung zur Einführung der gewünschten Gruppe R2 an der 17-Stellung alkyliert werden, um eine 13 -Alkyl-17 - R2 - 3 - alkoxy - 8 - isogona - 2,5(10) - dien -17 - öl zu liefern.
Alternativ kann das lS-Alkyl-S-alkoxy-S-isogona-2,5(10)-dien-17-ol
mit Säure hydrolysiert werden zu einem 3-Oxogon-4,5 oder 5,(10)-en oder einer Mischung
von diesen, deren 3-Oxogruppe geschützt wird durch Ketalisierung, Thio- oder Hemithuoketalisierung,
Enolacylierung und Ätherbildung, tertiäre Enaminbildung od. dgl., um die Gruppe X und Ungesättigtheit
in den Ringen A und B, wie in Struktur II gezeigt, zu bilden. Das geschützte 3-Oxo-17-hydroxy-Zwischenprodukt
kann dann mit Chromsäure und
Pyridin an der 3-Stellung oxydiert werden, um eine 17-Oxogruppe zu liefern, welche alkyliert wird, um die
gewünschte Gruppe R2 einzuführen und einen Ausgangsstoff für diese Erfindung zu liefern.
Doch wird wiederum eine 13-Alkyl-3-alkoxy-8-isogona-l,3,5(10)-trien-17-on
alkyliert an der 17-Stellung, um eine Gruppe R2 der Art einzuführen, die
unter Birch-Reduktionsbedingungen stabil ist (im allgemeinen Gruppen R2, welche gesättigt sind in der
Nähe der Befestigungsbindung, wie z. B. Alkylgruppen).
Das erhaltene 13-Alkyl-17-R2-3-alkoxy-8-isogon-l,3,5(10)-trien-17-ol
wird dann der Birch-Reduktion unterworfen, um einen 13-Alkyl-17-R2-3-alkoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17-ol-Ausgangsstoff
zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu liefern.
Die Hydrolyse kann dadurch ausgeführt .werden, daß man den Ausgangsstoff bei einer geeigneten Temperatur
in Berührung mit einer Säure und Wasser bringt. Enthält der Ausgangsstoff eine Äthylenbindung
in der 5(10)-Stellung, so können ^,^-ungesättigte
Ketone der Erfindung unter Bedingungen einer milden Hydrolyse, z. B. mit wäßriger alkoholischer Oxalsäure,
bei 300C und darunter erhalten werden; unter stärker
sauren Bedingungen, wie mit 6 n-wäßriger Chlorwasserstoffsäure bei 80° C, tritt eine gewisse Isomerisation
zu α,/9-ungesättigten (4,5-Alkylen)-ketonen ein,
und das gewonnene Produkt ist im allgemeinen eine Mischung von 4(5)- und 5(10)-Äthylen-3-ketonen. In
einigen Fällen, z. B. wenn X eine Acyloxygruppe ist, kann die Hydrolyseumsetzung unter Verwendung einer
Base, z. B. Natriumhydroxyd in wäßrigem Methanol, durchgeführt werden. Oft ist eine Hydrolyse mit
Wasser nicht notwendig und nur ein hydroxylisches Medium, z. B. ein Alkohol oder eine Carbonsäure,
erforderlich.
Steroidketone der Erfindung mit einer Äthylenbindung in der 4(5)-Stellung können ebenfalls durch Isomerisierung
der entsprechenden Verbindungen mit einer Äthylenbindung an der 5(10)-Stellung erhalten
werden, aber im allgemeinen werden Mischungen mit dem Ausgangsstoff erhalten. Diese Isomerisierung
kann unter basischen Bedingungen, z. B. mit wäßrigem alkoholischem Natrium- oder Kaliumhydroxyd, bei
Zimmertemperatur oder mit einem Natriumalkoxyd in einem Alkohol bei 60° C durchgeführt werden. Stark
saure Bedingungen, wie z. B. Erhitzen in Methanol mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, können ebenfalls
angewendet werden. Solche Isomerisierungsverfahren sind die Äquivalente der direkten Hydrolyse
für diese Mischungen
In einem weiteren Verfahren wird ein erfindungsgemäßes Steroidketon durch Oxydation eines entsprechenden
Steroiddiols der Struktur (III)
R1 R2
OH
(III) gedeutet, endet. Eine derartige Oxydation kann unter Verwendung eines Oppenauer-Reaktionsmittels, z. B.
Aluminiumisoproxyd und eines Ketons, z. B. Cyclohexanon oder unter Verwendung von Chromsäure in
Pyridin, durchgeführt werden.
Ausgangsstoffe für ein derartiges Oxydationsverfahren können durch die Alkylierung der entsprechenden
17-Ketone mit geeigneten metallorganischen Verbindungen erhalten werden. So kann ein 8-Isogon-4,5-en-3-ol-17-on
mit einem Organomagnesiumhalogenid oder einer Organolithiumverbindung (z. B. Lithiumacetylid,
Lithiumchloracetylid oder Lithiumäthyl) umgesetzt und die erhaltene 17-alkylierte Verbindung
dann oxydiert werden, um ein 17-alkyliertes-8-Isogon-4,5-en-17-ol-3-on zu erhalten. Die 8-Isogon-4,5-en-3-ol-17-one
können erhalten werden aus 17-Oxo-13-alkyl-3-alkoxy-8-iso-gona-l,3,5(10)-trienen
durch Ketalisierung an der 17-Stellung, Birch-Reduktion zu den
entsprechenden Gona-2,5(10)-dienen, selektive milde Hydrolyse mit Säure, z. B. Oxalsäure, zur Bildung der
entsprechenden Gon-5(10)-en-3-one und, falls 4,5-Ene erfordert werden, Isomerisierung mit einer Lauge, gefolgt
von einer Reduktion mit einem Hydridübertragungsmittel, wie z. B. Borhydrid oder Aluminiumhydrid,
mit nachfolgender Deketalisierung an der 17-Stellung unter sauren Bedingungen.
In den obigen Strukturformeln werden die 13/3- und 13a-Verbindungen (definiert entsprechend der Horeau-Reichstein-Konvention,
Fieser & Fieser, Steroide, Reinhold, S. 336) nicht gesondert unterschieden, und in diesen Strukturen hat eine ausgezogene Linie,
welche ein Atom oder eine Gruppe mit dem Steroidkern verbindet, keine Bedeutung in bezug auf die chemische
Struktur, sondern soll nur die Stelle im Kern anzeigen, mit welcher das Atom oder die Gruppe verbunden
ist. Das Produkt einer Totalsynthese, die keine geeignete Auflösungsstufe umfaßt hat, enthält die 13/5-
und 13«-Formen in äquimolekularer Mischung oder in Racematform. Wird das 8-Wasserstoffatom als
8-iso(8«-) bezeichnet, so geschieht das mit Bezug auf Verbindungen, welche die »natürliche« chemische
Struktur mit einer 13/S-Alkylgruppe und gegebenenfalls
z. B. 17«-Alkyl- und -17/3-hydroxy-Gruppen
aufweisen, es umfaßt aber die »unnatürlichen« Enantiomeren mit einem %ß -Wasserstoffatom und einer
13«-Alkylgruppe und gegebenenfalls z. B. 17/9-Alkyl-
und 17a-Hydroxygruppen. Vorzugsweise ist der Ausgangsstoff in einem Verfahren der Erfindung ein gelöstes
13/J-Enantiomeres. Die Erfindung umfaßt insbesondere
die Enantiomeren mit der 13/S-AlkyIgruppe
in Gegenwart oder Abwesenheit ihrer 13<%-Alkylenantiomeren,
so daß es die gelösten 13/9-Methyl- oder
Äthylverbindungen und die 13/S-Formen in Beimischung
mit den entsprechenden 13«-Formen, insbesondere racemischen Mischungen, umfaßt.
In den folgenden Beispielen waren die erhaltenen Verbindungen Racemate und werden als 13/3-Formen
bezeichnet, wobei die (±)- oder dl-Vorsilbe der
Horeau-Reichstein-Konvention weggelassen worden ist.
Die von der Erfindung geschaffenen Gonen-Derivate zeigen verschiedene Steroidhormoneigenschaften.
Bei den üblichen Testverfahren zeigten die unten aufgezählten Verbindungen die folgenden Wirksamkeiten:
HO.
erhalten, welches eine Äthylenbindung enthält, die an der 5-Stellung, wie durch die gestrichelten Linien anna-Äthinyl-n/J-hydroxy-B/S-methyl-S-isogona-
5(10)-en-3-on zeigte progestationelle, pituitäre gonadotropinhemmende und schwach östrogene
Aktivität.
Mischungen dieser Verbindungen mit dem 8-Isogon-4-en-isomer
zeigen ähnliche Wirkungen.
17x-Äthinyl-17/J-hydroxy-13/9-äthyl-8-isogon-5(10)-en-3-on zeigt progestationelle, pituitäre gonadotropinhemmende und schwach östrogene Wirkungen.
17x-Äthinyl-17/J-hydroxy-13/9-äthyl-8-isogon-5(10)-en-3-on zeigt progestationelle, pituitäre gonadotropinhemmende und schwach östrogene Wirkungen.
3 - Azetoxy -17* - äthinyl -13/? - methyl - 8 - isogon-5(10)-en-17/?-ol
zeigt eine progestationelle und pituitäre gonadotropinhemmende Wirkung.
Zur quantitativen Bestimmung der Wirksamkeiten im Vergleich zur bekannten Verbindung Äthinylöstradiol
wurden ausgewachsene weibliche Ratten einseitig ovarial-exstirpiert und täglich 14 Tage lang mit
der unter Versuch stehenden Verbindung behandelt. Bei Autopsie am 15. Tag wurde das verbliebene
Ovarium entfernt und gewogen. Die Halbkastrierung befreit teilweise das hypothalamische-hypophysäre
System von der Ovarienkontrolle und führt zu einer Erhöhung in der Gonadotropin-Sekretion, die an einer
(kompensatorischen) Hypertrophie des verbliebenen Ovariums erkennbar wird. Wirksame Verbindungen
verhindern diese Hypertrophie, wobei sie vermutlich die Gonadotropin-Sekretion blockieren.
Mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden die nachfolgenden Ergebnisse erhalten:
A. (±)-17:v-Äthinyl-13/?-methyl-8-isogon-5(10)-en-3-on
[Verbindung nach Beispiel l(a), l(b), 3] 160
B. Gemisch von A mit dem entsprechenden 4-En-3-on [Verbindung nach Beispiel
1 (a) 236
C. (±)-13/9-Äthyl-17/9-äthinyl-17/S-hydroxy-8-isogon-5(10)-en-3-on
(Verbindung nach Beispiel 2 und 7) 290
D. (d-)-3-Acetoxy-17.\-äthinyl- 13/9-methyl-8-isogon-5(10)-en-17/9-ol
(Verbindung nach Beispiel 5) 800 bis
1000
Äthinylöstradiol
(Vergleichsverbindung) 1
(Vergleichsverbindung) 1
(subcutan) 10(oral)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen jedoch noch weitere Aktivitäten als Steroidhormone.
So zeigt die Verbindung A 5% der progestionellen Wirksamkeit von Progesteron bei dem Clauberg-Test
nach Elton und E d g r e n, Endrocrinology, 1958, 63, S. 464 bis 472. Die Verbindung ist ebenso ein
schwaches östrogenes Mittel, wobei sie in dem von E d g r e η und C a 1 h ο u η beschriebenen Test
(Amer. J. Physic, 1958, 189, S. 355 bis 357) Wirksamkeit aufweist; sie hat weiterhin l°/o der Wirksamkeit
von östron bei dem von E d g r e η beschriebenen Versuch (Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 1956, 92,
S. 569 bis 571). Bei diesem letzteren Versuch zeigte das Gemisch mit der Δ 4-Εη-Verbindung (Verbindung
B) eine Wirksamkeit von ungefähr 0,3% von östron, und die Verbindung C zeigt eine Wirksamkeit
von ungefähr 1 % von östron. Die Verbindung C ist ebenso wirksam in dem Clauberg-Test.
Die in der obigen Tabelle nicht enthaltenen 3-Hydroxyverbindungen sind wertvoll als Zwischenprodukte
zur Herstellung von erfindungsgemäßen Endprodukten mit jenen überraschend vorteilhaften Eigenschaften.
na-Äthinyl-n/S-hydroxy-lS/S-methyl-8-isogon-4-
und -5(10)-en-3-one
(a) 3-Methoxy-13jfl-methyl-8-isogona-2,5(10)-dien-
Ylß-o\ (20 g) wurde 3 Stunden unter Rückflußbedingungen behandelt unter Stickstoff in Toluol (1,31)
und Cyclohexanon (283 ecm), welches Aluminiumisopropoxyd (16,7 g) enthielt. Das Produkt wurde aus
ίο wäßrigem Methanol umkristallisiert und ergab
3-Methoxy-13/3-methyl-8-isogona-2,5(10)-dien-17-on, Schmelzpunkt 106 bis 111° (nach Erweichen bei 94 bis
96°), vmax YIlA, 1695 und 1667 cm-1. Das eben erwähnte
Keton (10 g) wurde 2 Stunden bei Zimmer-
temperatur mit Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex
(13,9 g) in Dimethylacetamid (11, vorher mit Acetylen gesättigt), durch welches das Acetylen langsam
geblasen wurde, gerührt. Die Mischung wurde auf eine Eis-Ammoniumchlorid-Mischung gegossen und
mit Äther extrahiert. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt 17a-Äthinyl-3-methoxy-13/9-methyl-8-isogona-2,5(10)-dien-17/9-ol
(8 g), Schmelzpunkt 174 bis 182°, vmax 3401, 3205,1695 und
1667 cm"1. Dieser Alkohol (8 g) wurde 2 Stunden in Methanol (500 ecm) und Wasser (90 ecm), welches
Oxalsäure (aus dem Dihydrat, 10,3 g) enthielt, gerührt. Das Produkt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert
und man erhielt 17<x-Äthinyl-17j8-hydroxy-13/3-methyl-8-isogon-5(10)-en-3-on
(5,045 g), Schmelzpunkt 185 bis 191°, vmax 3367, 3215, 1088 und 1701 cm-1,
homogen nach Dünnschicht-Chromatographie.
Analyse für C20H26Oj:
Analyse für C20H26Oj:
Berechnet ... C 80,5%, H 8,8%;
gefunden ... C 80,0%, H 8,6%.
gefunden ... C 80,0%, H 8,6%.
Das obige Keton (0,3 g) wurde unter Stickstoff 3 Stunden in Methanol (36 ecm), konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
(2,4 ecm) und Wasser (1,6 ecm) gerührt. Das gesamte kristalline Rohprodukt hatte
Infrarotabsorptionsbanden vergleichbarer Intensitäten bei 1704 und 1653 cm-1, was annähernd gleiche Mengen
der 5(10)- und 4,5-Äthylen-3-Ketone anzeigt, und
ergab nach Umkristallisation aus Äthylacetat Kristalle (0,15 g), Schmelzpunkt 180 bis 192°, lmax 243 πιμ
(ε 2,700, rmax 3367, 3215, 2083, 1701 und 1650 cm-1,
wobei die vorletzte Bande annähernd zweimal so intensiv wie die letzte Bande war (gefunden C 80,4%;
H 8,8%).
(b) 3-Methoxy-13/9-methyl-8-isogona-2,5(10)-dien-17/9-ol
(3,6 g) wurde 20 Stunden am Rückfluß in Benzol (100 ecm), welches Äthylenglykol (7,2 ecm) und
p-Toluolsulfonsäure (0,36 g) enthielt, behandelt, wobei
das Wasser mit einem Dean-Stark-Wasserabscheider entfernt wurde. Das Produkt wurde durch Extraktion
mit Äther isoliert, gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft; man erhielt 17/9-Hydroxy-13/?-methyl-8-isogona-5(10)-en-3-on-äthylenketal
(3,6 g), Schmelzpunkt 118 bis 123°. Infrarotmaxima bei 3,05, 9,1 und 9,45 μ.
Dieses Ketal (0,69 g) wurde unter Stickstoff in Pyridin (10 ecm) mit Chromtrioxyd (0,6 g) 20 Stunden
bei Zimmertemperatur stehengelassen. Äthylacetat (10 ecm) wurde zugefügt und die Mischung durch neutrales
Aluminiumhydroxyd (10 g) gefiltert. Verdampfung des Äthylacetateluats und Kristallisation aus
Äthanol ergab Kristalle (0,56 g), Schmelzpunkt 139
Berechnet .. | . C | 80,7% | 1· | H | 9,0%; |
gefunden .. | . C | 80,2% | ), | H | 9,0%. |
Bei s | P | i e | :1 3 |
10
bis 148°, von 13/9-Methyl-8-isogona-5(10)-en-3,17-dien-3-äthylen-ketal.
Infrarotmaxima bei 5,75 und 9,0 μ.
Dieses Keton (3,1 g) wurde über Nacht in einer vorher mit Acetylen gesättigten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid
(16 g) in Tetrahydrofuran (300 ecm) stehengelassen. Die Mischung wurde auf Eis gegossen,
mit 2n-Schwefelsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Das Produkt wurde an neutralem Aluminiumhydroxyd
chromatographiert; man erhielt 17/3-Hydroxy-17*-äthinyl-13/3-methyl-8-isogon-5(10)-en-3-on-äthylenketal
(2,2 g), Schmelzpunkt 160 bis 164° (aus Äther/Petroläther).
Dieser Alkohol (1 g) wurde 10 Minuten am Rückfluß in tert.-Amylalkohol (10 ecm), Toluol (10 ecm),
5n-ChIorwasserstoffsäure (40 ecm) behandelt. Die organischen
Lösungsmittel wurden verdampft, Wasser zugefügt und die Mischung mit Äther/Äthylacetat
extrahiert. Das Produkt wurde an neutralem Aluminiumhydroxyd chromatographiert; man erhiel
17\-Äthinyl-17/3-hydroxy-13/9-methyl-8-isogon-5(10)-en-3-on,
Schmelzpunkt 185 bis 190° (0,39 g); keine Depression durch die wie in (a) hergestellte Probe,
vmax 3378, 3215, 2083, 1704 und 1642 (schwach) cm-1.
13/8-Äthyl-17a-äthinyl-17/?-hydroxy-8-isogon-5(10)-en-3-on
13/?-Äthyl-3-methoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17-on
(4 g) wurden 4 Stunden unter Acetylen in Dimethylacetamid (150 ecm, vorher mit Acetylen gesättigt), das
Lithiumacetylid-Äthylendiamin-Komplex (2,54 g) enthielt, gerührt. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert;
manerhieltl 3/?-Äthyl-17\-äthinyl-3-methoxy-8-isogona-2,5(10)-dien-17/?-ol,
Schmelzpunkt 146 bis 149°. Hydrolyse dieses Alkohols mit Methanol oder wäßriger Oxalsäure bei Zimmertemperatur während
45 Minuten, gefolgt von Ätherextraktion und Chromatographieren an neutralem Aluminiumoxyd
und Eluieren mit Benzol/Petroläther ergab ein Produkt.
das aus Petroläther/Benzol umkristallisiert wurde; man erhielt 13/3-äthyl-17.\-äthinyI-17/?-hydroxy-8-isogon-5(10)-en-3-on
(0,75 g). Schmelzpunkt 145 bis 152°: rmajc 3322, 3185 und 1706 cm-1.
Analyse für C21H28O2:
17.\-Äthinyl-17/9-hydroxy-13j3-methyl-8-isogon-5(10)-
und 4(5)-en-3-one
3,3 - Äthylendioxy -13)3- methyl - 8 -isogon - 5(10) - en-17-on
(0,56 g) in Toluol (20 ecm) wurde zu einer gerührten Lösung von Kalium (0,56 g) in tert.-Amylalkohol
(20 ecm) unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Ein gereinigter Strom Acetylen wurde 20 Stunden
durch die Mischung geleitet. Das Produkt wurde an Aluminiumhydroxyd (50 g) chromatographiert, mit
Petroläther/Benzol und Benzol und mit Benzol/Äther (6:4) eluiert. Nach Umkristallisation aus Petroläther
erhielt man 3,3-Äthylendioxy-17.\-äthinyl-13/3-methyl-S-isogon-SQO-en-nß-ol,
Schmelzpunkt 168 bis 170°. _
S^-Äthylendioxy-nA-äthinyl-D/S-methyl-S-isogon-5(10)-en-17/?-ol
(0,25 g) in tert.-Amylalkohol (5 ecm) und Toluol (5 ecm) wurde mit 30 % Chlorwasserstoffsäure
(10 ecm) umgesetzt, die Mischung 10 Minuten gekocht und die organischen Lösungsmittel durch
Vakuumdestillation entfernt. Das Produkt wurde aus Äthylacetat/Petroläther umkristallisiert und erwies
sich nach Infrarotdaten als Mischung (0,138 g), Schmelzpunkt 175 bis 190°, aus 17«-ÄthinyI-17/5-hydroxy-13jS-methyl-8-isogon-5(10)-en-3-on
(etwa 75 7„) und 17* -Äthinyl -17/3- hydroxy-13)3- methyl - 8 -isogon-4(5)-en-3-on
(etwa 25%)·
17*-Äthinyl-13/3-methyl-8-isogon-5(10)-en-3,17/3-diol
17a - Äthinyl -17/3 - hydroxy -13)3 - methyl - 8 - isogon-5(10)-en-3-on
(0,85 g) wurde mit Natriumborhydrid (0,3 g) in Methanol (50 ecm) reduziert. Nach Extraktion
aus Äther, Waschen und Trocknen, Umkristallisieren des Produktes aus Äther erhielt man 17x-Äthinyl-13/3-methyl-8-isogon-5(10)-en-3,17/?-diol
(0,5 g), Schmelzpunkt 193 bis 203°.
Analyse für C20H28O2:
Analyse für C20H28O2:
Berechnet ... C 79,95 %, H 9,33%;
gefunden ... C 79,05%, H 9,33%.
gefunden ... C 79,05%, H 9,33%.
Bei sp iel 5
3-Acetoxy-17a-äthinyl-13)3-methyl-8-isogon-5(10)-en-17)3-ol
Der obige Alkohol (Beispiel 4, 0,5 g) wurde bei Zimmertemperatur 20 Stunden in Pyridin (5 ml) —
Essigsäureanhydrid (5 ml) gerührt. Nach Extraktion mit Äther, Waschen, Trocknen und Verdampfen des
Lösungsmittels wurde der erhaltene Kautschuk aus Äther/Hexan umkristallisiert; man erhielt 3-Acetoxy-17.\
- äthinyl - 13)3 - methyl - 8 - isogon - 5(10) - en-17/J-ol
(110 mg), Schmelzpunkt 165 bis 174°.
Analyse für C22H30O3:
Analyse für C22H30O3:
Berechnet ... C 77,15%, H 8,3%;
gefunden ... C 77,1%, H 8,62%.
gefunden ... C 77,1%, H 8,62%.
Das UV-Spektrum zeigte keine selektive Absorption; Infrarotmaxima (Kaliumbromid) bei 2,90, 3,11,
5.80, 7,93, 9,03 und 9,23 μ; Infrarotmaxima (Schwefelkohlenstoff)
bei 2,81, 3,06, 3,75, 7,85, 8,04 und 9,57 μ. Die Verdampfung der Äther/Hexan-Mutterlaugen
lieferte eine Fraktion der Titelverbindung, Schmelzpunkt 117 bis 127° (keine Depression des Schmelzpunktes
der größeren Fraktion); Infrarotmaxima (Kalibromid) bei 3,06, 3,11, 3,80, 7,93, 8,05, 9,04
und 9,75 μ: Infrarotmaxima (Schwefelkohlenstoff) bei
2.81, 3,06, 5,76, 7,85, 8,05 und 9,85 μ.
13/3-Äthyl-17.\-äthinyl-17)3-hydroxy-8-isogon-5(10)-en-3-on
13/?-Äthyl-3-methoxy-8-isogöna-2,5(10)-17/3-ol (1 g)
wird unter Rückfluß mit p-Toluolsulfonsäure (0,1 g)
in Benzol (50 ecm) und Äthylenglykol (2 ecm) für 18 Stunden behandelt, wobei das Wasser ständig entfernt
wird. Extraktion mit Äther, Waschen, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels ergibt 13/?-Äthyl-1
Iß - hydroxy - 8 - isogon - 5(10) - en - 3 - on - äthylenketal.
Dieses Ketal (1 g) wird in Pyridin (15 ecm) gelöst und Chromtrioxyd (1 g) unter Abkühlen hinzugefügt. Die
109 552/407
Mischung wird über Nacht bei 25° stehengelassen. Extraktion mit Äthylacetat, Filtrieren durch eine kurze
Aluminiumhydroxydsäule und Verdampfen ergibt 13/S-Äthyl-8-isogon-5(10)-en-3,17-dion, 3-Äthylenketal,
Infrarotmaxima 5,75 μ.
Dieses Ketal (1,5 g) wird in Dimethylacetamid (50 ecm) gelöst und die Lösung mit Acetylen gesättigt.
Lithiumacetylid-Äthylendiamin (0,8 g) wird zugefügt und die Mischung 4 Stunden unter Acetylen gerührt.
Nach Aufgießen auf Eis, Extraktion mit Benzol, Waschen, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels
erhält man 17«-Äthinyl-13^-äthyl-17-hydroxy-8-isogon-5(10)-en-3-on,
cyclisches Äthylenketal; Infrarotabsorption bei 3,0 und 3,14 μ.
Dieser Alkohol (0,5 g) wird in tert.-Amylalkohol
(10 ecm) — Toluol (10 ecm) — 5 n-Chlorwasserstoffsäure
(40 ecm) gelöst und 10 Minuten unter Rückfluß gehalten. Trennung der organischen Schicht, Verdampfung
bis zur Trockene und Chromatographie an neutralem Aluminiumhydroxyd ergibt 13/? - Äthyl-17a
- äthinyl - Πβ - hydroxy - 8 - isogon - 5(10) - en-3-on,
Schmelzpunkt 145 bis 150°.
Claims (1)
- Patentanspruch:
Steroidverbindungen der allgemeinen Formelworin R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe, Y eine Oxo-, Hydroxy- oder Acetoxygruppe, der Ring A eine äthylenische Bindung in der 4- oder 5(10)-Stellung enthält und jedes der Wasserstoffatome und die 17-Äthinylgruppe in trans-Stellung zu R1 ist.
Family
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