DE1443124A1 - Gonan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Unser Ziidwn Datum

IV/Gd 6954 ^{2 7}· ^Juni

P U 43 124.4
Anwalts»lcten-Kr. 6954

Heue Unterlagen.

Dr. Herohel Smith 415 Buklee Road, Haverford, Delaware Conty Pa., USA.

" Gonan-Derivate und Verfahren su ihrer Herstellung·"

Diese Erfindung betrifft Gonan-Derivate, welche in der 13*Stellung einen Alkylrest mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen tragen und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Neue ......«^_e

■ " BAD ORIGINAL

809805/0985

_ ₂ „ 144312'ϊ

Es ist lange bekannt gewesen,' dass die eckständige Methyl·» gruppe zwischen den G- und D-Ringen (die 13-Methylgruppe, deren Kohlenstoffatom in der 18~Stellung im Skelett ist) bei den natürlichen Steroiden und ihren Umwandlungsprodukten eine Hauptrolle bei der Steroidstruktur spielt, welche für die wertvolle physiologische Wirksamkeit der Steroid-Verbindungen grundlegend ist und deren Abwesenheit den Verlust der meisten oder gesamten Aktivität bewirkt. Die vorliegende Erfindung schafft einen weiten Bereich von Stercid-Verbindungen, welche in der 18-Stellung homologiert sind und weiche einen grundlegenden Wechsel in der Steroidsxrulctur darstellen und für deren Darstellung bisher kein praktischer Weg gefunden wurde. Die Synthese der neuen Verbindungen ist von grosser praktischer Bedeutung, da sie nicht nur neue Reihen von 18-homologierteni9~Nortestosterorien von therapeutischem Wert schafft, sondern die Verbindungen dieser Erfindung auch In viele neue TypTüi von verwandten Steroiden umgewandelt werden können« Es wuräe gefunden, da3S die Homoiogißi^rung in der 18-Stellung "eine ti^f'i Wirkung auf die Wirksamkeiten der Steroid-Verbindungen ausübt und dass, während in einigen Fällen ein") bemerkbar¹« Verminderung der einzelner! physiologischen Wirksamkeit erfolgt, in anderen diese wesentlioh erhöht

wird»' " .

BAD ORjGiMAL

809805/0985

Stirn neuen und erfindungsgemäesen Gonan-Derivate sind 13«*Aikyl«4*>· oder 5(iO)-Gonen-3-one der Formel (I) oder ihre 5«*AUcoxy^2_f5(i0)«^onadlen-enol-äther-Derivate der Formel (II),

In diesen let B eine Alkyl-Gruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Äthylgruppe, R ist eine Alkyl«Oruppe und X ist eine freie oder veresterte (H,OH)«- oder eine freie oder ketalisierte Oxo-Gruppe·

Das Verfahren ist erfindungsgemäss dadurch gekennzeichnet, dass JMOi naoh an sich bekannten Methoden ein 17-oxy- geniertea 3-Alkoxy-13-alkyl-1,3,5(iO)-gona-trien oder ein· «ntspreohende 1,3,5(10),8- oder 1,3,5(10), 9(11)- Öonatetraen-Verbindung der allgemeinen Formel

'ft

•~{

• 4 -

80980 5/09 85

in welcher Ji, A* and X die vorstehende .cieaeutung haben, mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak genuiss dem Verfahren von Birch reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene 171~-Hydroxy verbindung ohne Rearomatisierung des Hinges A gem-'lss dem Verfahren von Oppenauer oxydiert, gegebenenfalls ein erhaltenes entsprechend 17-oxygeniertes 3-AlKOxy-i3~alkyl-2,5(10)-gonadien mit Säure hydrolisiert und gewünschtenfalls mit einer stärken Säure oder mit einer Base isomerisiert und gegebenenfalls ein erhaltenes i3~Ai±cyl—4-gonen-3»17-dion selektiv mit einem Reduktionsmittel wie Natriuiaborhydi'id zur 17ü~ HydroxyverDinaung reduziert oaer ein erhaixenes 17-Hydroxyi3~alkyl-4-oaer-5(iO)-gonen-3-on mit einem Oxydationsmittel wie Chromsäure zum 17-keton

Vorzugsweise veru'enaet man als Aungaja^sverbindungen ein entsprechendes 17-oxygeniertes J-Alkoxy-^-äthyl-, -isopropyl-, -n-proxjyl- oder n-butyl-1 ,3»b(10)-gonatrien oder -1,3,5(10),o- oder 1,3,5(10),9(11)-gonotetraen„

Die birch-xieciuktion v\fira aurch Einwirkung eines Alkalimetalls in flüssigem Ammoniak in ü-e_oenwa.rt eines Protonengebers durchgeführt» 3o können ein Alkalimetall (Lithiuia, Maxrium oder Kaliurü) in flüssigem Amiaoniak-, una uas Steroiü-Aasgan.;.sm£.tei'ial zusammengebr-.cht weraen, vor-

BAD ORIGINAL

-D-

80 980 5/09 35 "

zug:sweise in G-e^enwart eines Ko-Löüungamitxels bei« spielsweise ',tetrahydrofuran und ein ausreichend reaktiver Protonengeber, der dann zugegeben wirdo Solch ein protonengeber sollte nicht so su.aer sein,,dass er mit dem Alkalimetall reagiert unter Biluung von Wasserstoff gas in ausreichender Menge, um ernstlich die gewünschte Heaktion zu stören; Protonengeber, aie als solche geeignet sinu, haben einen nKe. von zwischen und 20 unu schlieörien Alkohole» beispiölbweise Methaxiol, Äthanol, tert* Dutanol aiia 1-Methoxyoropari-2-ol and Pyrrol ein, Vorzu^wei^e wird ein Alicohol verwendet» der weniger &la 6 Kohlenstoff atome hr..t»

v/o ein 17-oxy^enierte3-3~AlküXy-i5-alK:yl-1,5,5(10) ,8-octer 1 »3,5(10) »9(11 )*-tetraen als Auü^; iigsverbinaung verwendet wird» greift das reduzierende Mittel nicht allein uen aromatischen Hing' A an, aonuern sättigt auch die ■ithylenibohö Lindung im G-fiing und giot aen neu eingeführten Wus.seratoffatoiuen die ej-i'orueriiche ütereoihö ^teilung*

üQZeicnnong "Alkyl ruppe", v/ie sie r^.11 gemein in öi' he3ctireibung vex'wendet wiru» schlieybt beiae» tituiarte und atisubstituierte Alkylgruppen ein» kann eine AlJc^lgra-ipe ein« gerade oaer verzweigt«·

8Ü9305/09S5

kettige G-ruppe mit oder ohne einen Öubstituenten sein» Die G-rappe RO ist eine Alkoxygruppe derart, dass sie nicht durch aie Einwirkung, eines Alkalimetalls in flüssigem" Ammoniak gespalten wird_o Geeignete R-Gruppen sind imsubstituierte gesättigte Alkylgruppen, gesättigte Alkylgruppen, die keinen weiteren Sauerstoffsubstituenten in der alf Bestellung tragen und ungesättigte Alkylgruppen, die keine aliphatisch^ Ungesättigtheit in den dv, Ii- und ß ^-«Stellungen ha"ben_e Vorzugsweise enthalten R und H jede nicht mehr als 10 oder allgemeiner 20 Kohlenstoffatome* Besonders geeignet für R und R sind niedere Alkylgruppen_} welche "bis zu 4 oder 6 Kohlenstoff atome enthalten. Vorzugsweise ist tt auch eine Alkylgruppe mit einer ^OHp'-G-äruppe in der alfa-ötellung und Vorzugs«-» weise eine unsubstituierte Alky!gruppe« Beispiele der Gruppe R sind Methyl«*, Ithyl-, Hydroxyäthyl* und 2_?3-Dihydroiaypropyl-Gruppeni, R kann beispielsweise eine Äthyl«, n-Propyl«, Isopropyl- oder ri-Butjrl-Gruppe sein_e

Die Gruppe X in dem Ausgangsmaterial kann eine veresterte (H,OH)«Gruppe (wie AcetoxymetliylenÄÖHOCOGH,, unu. i>ropionyloxymethylen ^üHOCOCoHe) oder eine ketälisierte Oxogruppe (wie eine Athylendioxymethylengruppe, SC(OCHo)O) sein« öolche abgeleitete u-ruppen können in an sieh bekannter Weise in (H, OH)- und Oxogruppen

BAD ORIGINAL

- 7 -80S8D5/09ÖB

durch geeignete hydrolytische Reaktion umgewandelt werden,,

Wo das Keduktionsprodukt eine 17-Hydroxygruppe hat und ein entsprechendes 17-Keton gefordert wira, kann das 17-Keton aarch eine naohfol^enue selektive Oxydation ohne jiearomatisierung des Α-Rings erhalten werden. Dies kann durch eine Oppenauer Oxydation durchgeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Aluminiuia-isopropoxyd, So kann, wo eine Verbindung der Struktur (II), worin X eine Oxograppe ist, gefordert wird, das Aus^angsmaterial eine Verbindung der Struktur (III) sein, worin X entweder (H,OH) oder eine Oxogruppe ist; in dem letzteren Falle greift das .Reduktionsverfahren nicht nur den aromatischen A-Iiing und irgendeine äthylenische Bindung im C-Ring an, sondern reduziert gleichzeitig auch uie Oxogruppe zu. einer (H,OH)-gruppe; die Oxogruppe wira dann zurückgebildet, wenn dies erforderlich ist.

Die Hydrolysereaktion kann durchgeführt weraen durch In-Kontaktbringen des Enoläthers mit einer Säure und Wasser bei einer geeigneten Temperatur« l)ie Stellung der äthylenischen Bindung in dem Produkt wird von den Bedingungen der Hydrolyse abhüigen. Jarch leichte Säurehydrolyse, wie mit wässriger alkoholischer Oxalsäure bei 30 C und darunter, kann das 5(iO)-&onen-3-on üblicherweise wiedererlangt werden; unter kräftigeren Säurebedingungen wie

BAD ORiGINAL

8 0 980 5/0 985

mit 6H wässriger Salzsäure bei bO°C wird die Isomerisation zu den 4-ü-oneri-J-on erleichtert.

Die Isomerisation selbst kann unter "basischen Bedingungen wie mit wässrigen alkoholischem Natriumacet&t unter itückfluss oder mit Hatriumalkoxyd in einem Alkohol bei 60 C durchgeführt werden» Kräftigere Säurebedingoti^en können auch verwendet werden. Das Isomerisationsyerfahren läuft mit dem Erscheinen des 7/asserstoffatoms in der 1Umstellung anti zu dem in der y-Sxeilung ab₀

Wenn ein i7-Ketal-5(10)-gonen-3-on ^eforaert wird, kann dieses durch sorgfältige Hydrolyse unter leichten SMurebedingungen von aem entsprechenden 17-ivetal-enoläther hergestellt weraen; das i7-Ketal-4-gonen-<:5-on«- kann αεηη von diesem durch Isomerisation unter basischen Bedingungen erhalten werden.

Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren und ihre Herstellung sind sowohl in den deutschen rateritanmelaungen ö 70 442 lYb/iko, S 72 61b IYb/12o una b 75 b^O IVb/1üo angegeben oder sie können aus Vtrbiridun^en nTh^lxen vierden ₉ die dort oesonrieoen sind, durch ^eei^netfe Yerfyjiren, um die gev.< "_r-.:orri,eri 'jra-.;en K und α eiiiz j.l'^;Anx"eii, ■.vie dies :ie:i »Ί criil ui::. _:jei^:;ufi^ itt_a

BAD ORiGfNAL

80 980 5-/0 9 S5

_ U

In dJii obigen oxruicturen (I) bis (III) siria die I3iouiia 13- /erbindungen nicht in jetreiuiter .'aine unterschieden, da in dera Prouukt einer Totulsynthese, welche nicht einen je eignet en 'l'rennujtigsüchritt umfasste, die I3ß- mci 13 -Formen in -iquiiaelaKularem Gemisch oder als tiacemat vorhanden sind, 'wenn dua Ausgangsmaterial ein abgetrenntes 13i3-jinantioiiier (beisr)ielsweise) iat, wird das Produkt natürlich die 13^-i'orm haben, während andererseits das i3i-:S-ifriantioHier darch eine nachfolgende 'irennung erhalten wsrüen kanxi_c

Die Verbindungen dieser Brfindung einschliesslich der (Ι7ί·> - Hydroxy - 13 - ii -4-&cmen-3-orie( 1ö homolegiex'ten - 1 y-Nortesxosterone aind auch als cheiaische Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Steroide von therapeutischem V/ert wertvoll, sina besonders hoch wirksame anabolische Mitxel, welche eine bemerkenswert erkennbare Trennung der anabelischen und androgenen Eigenschaften zeigen« Darüberhina.us wurde gefunden, dass einige der Ib-hoiüologierteri-iy-inertestesteronen, die in den folgenden Beispielen beschrieben sind, wertvolle therapeutische Ki^'onschaiten haben, die höher sind gegenüber oder verschiedenen von denjenigen, die das 1⁽j-iiortestosteron (Ι7ιΰ - Hydroxy -13- methyl «4-goneri-3*-on) hat» So wurue gefunden, dass 1t5~homo-19-^orte—

BAD - 10

809805/0985

stosteron (17;s - Hydroxa - i3--ithyl -4-gonen~3-on) anti oestx*ogene Eigenschaften besitzt und tatsächlich als ein Oestrogen-Antagonist vielmals wirksamer ist als das 19-Wortes'Uosteron, Weiterhin zeigt 1'7ώ - Hydroxy -13 -npropyl-4-gonen-3-on und 17;» - Hydroxy - 13-» η. -butyl-4-gonen«3-on ein merklich höheres Verhältnis an anabolischer zu androgener Wirksamkeit, als dies 1y-Nortestosteron aufweist. Viele der anaeren unten beschriebenen Verbin~ düngen sind aach Zwischenprodukte zur Herstellung von diesen besonderen io-haniologierten-19-rTortosteronen,

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, in welchen Temperaturen in °G, ux'ücke in mm Quecksilber angegeben werden, Inirarot-Äbsorptionsdaten (IR) sich auf die Lage der Maxima in cm"" und Uixraviolett·· absorptionsdaten (UV) sich auf die Maxima in mu mit Zahlen in Klammern beziehen, welone die molekularen-. Extinktionskoeffizienten bei diesen '^ellenlangen angeben*

Beispiel 1

(i) «3-Methoxy -1p-äthyl-1,3,5(10)-gonatrien-17-on (0,5 g).in Tetrahydrofuran (5o ecm) wurde zu einem gerührten flüssigen Ämiaoniak (150 ecm) zugegeben, dem Lithiumfolie (0,5 g) und dann Äthanol (b-ccm) während einer Zeitdauer von 2o Minuten folgte. Kitich dem

BAD ORIGINAL

809805/0985

- 11 -

Verschwinden eier blauen Farbe wurue wasser zugegeben und das Produkt mit Äther aufgearbeitet, ergt-.b (ί) ~3 Methoxy ~1>«äthyl~2,5 (I0)~gonadien~i7tf-o± als kristallinen Festkörper (0,47 g).

Beispiel 2

(ί) -^-Methoxy~i3-iithyl-2,5(10)-goxi.&dien-1 YiD-ol (0,47 g) wurde in heissem Methanol (25 ecm) gelöbx, 5 N Salzsäure (15 ecm) zugegeben und das Gemisch unter bti 1 Stunde lang bei 70° gehaixen» iM'ach Zugabe von Wasser und Aufarbeiten mit Äther ergab sieh ein Harz, welches auf aktiviertem Aluminiumoxya (40 g) chromatografiert wurae# Eluieren mit Äther ergab, eine i'raktion (0,2 g), welche aus Leiehtpetroleuin auskristalübiert (-)-17i5-hyaroxy -i3»*äthyl-4-gonen-3-on ergab, üciimelzpanKt 15 ν bis 155°; ÖV: 240 (16,300); (gefunden: 7^,2_/3 U, 3,'ϊ/ο k; u.ie !bruxxoformel C-JqH₂₆O₂ erforaert 79f1/a 0 y»ö;b H),

Beisoiei

Zu flüssigem Ammoniak (1 ;iQ ecm) varde (-') -3-i-.:ethoxy-13 atliyl-1 ,5,5(iO)-gonatrien -17-j-oI (0,5 g) in [ietranyaro furan (100 ecm) zugejeuen, aanaeh Litxiiujafoiie (0,5 g) zugegeben und das Gemisch 10 luinuxen ^e^'H^'C· -lün· Gemisch von Ethanol (b ecm) and ^r±'etr&hyarofj.ran (1ü ccifl) wui'ae dami wihrena einer ijeitaeuer von 20 Minuxen za-

BAD

8 0 9 8 0 5 c0 9 3 5

gegeben. Nach Verschwinden der blauen Farbe v</urde Wasser zugegeben, und das Gemisch mit iither extrahiert. Die gewaschenen und getrockneten Ätherextrakte ergaben nach Verdampfen einen kristallinen iiiickbtsnd von (~)-ö-taexhoxy 1 3-äthyl-2 ,5(10)-gonadien-17ώ-α. ·

beispiel 4-

Das liohproduict von beispiel -j in Methanol (dO ecm)· wurae mit ya Salzsaui^e ("30 ecm) ^O 'Mirurcen lang outer .-.ilickfluss gehalten» Methanol warde durch V;--raeaupf en von α em Produkt entfernt and der raickstand in Benzol aufgenoramen, die Lösung gewaschen, ge ux-ocknet und über AlaiHiniOiiioxyd chroiiiatographierto Eluiren mit einem u-smiscn von benzol una -Trier ergab eine i'raKXion von (-)-1'/'_Il.-j:iy<iroxyr-1 j>— äthyl-4-gonen-'^-on, bciiuielzpunKt 1!?2 bis 155°«

Zu (i)-3-Methoxy ~i5-äthyl-1 , -j ,5( 10)-gonaxrien-1 7ij-o1 (1,0 g) in 1 jvIethoxy_;ropan-^-ol (100 ecm) v.iirae fj.^:lsoiges Ammoniak. (kOu ccia) za^e^eben, aein Lithiaumexall (1,^ ^) in kleinen i'eilchen aiitez* itänreii folgte, ri; cn Verscüv/inden aer blauen Farbe -,.arae ein Üb'ir:jcnu£a von Air.iaoniu.aciiloriu. zagegeben, de^ii ./-.s^er folgte, d.'-:-.b rone ixy-1 J-'ithyi-ü , 5( 10)-gou.aaien-17-.-ol wj.rae

BAD ORIGINAL

- 1 '■ 8 0 9 8 0 5 0 9 8 5

abgefiltert oxid ge-DroeKnet , Schmelz ρ omct 90 bis 104°, keine selektive Absorption über 220 IK: ^300, 1oyo, 1bb5o

beisplel b

Zu (i)-3-I»iethoxy-1^-ath^l-ü,5(10)-b'onadien-17,i-ol (1,0 g) in !»!ethanol (b0 ecm) wurde iJK Salzsäure (20 ecm) zugegeben; das G-emisch wurae 2 Stanaen geschätxelt, in wasser gegossen ruad dij.s ^roaukt mit Hther extrahiert. Aufarbeiten in der üblichen ../eise ergab ein Harz, welches in Benzol aufgenommen unu auf neutralem AluminiUiUoxyd chromatograpniort wurde, ijluieren mit Äther ergab ein kristallines Με-terial, welenes ausitristaiiisiert au.s einem ü-emisch von nther und Pentan - (i)-5-r.iethoxy-i3-äthyl-2,5( 10)« gonadien-i7ii-ol (0,p g) ergab, Sehmeispunkt 144 bis 147°« (Antieheinerid eine cuauere polyuiorpne Form aes Produktes der Beispiele 2 und 4); Ü"V: '-MO
IH: ;H00,

Beispiel 7

.-1 , j>, b( 10) ,ö-gonatetraen-17-on (1,0 g) in 1->Iethoxypx*opan-2-oI-(i00 ecm) wurde zu flüssigem Ammoniak (1^0 ecm) zajv,,υυω, danach folgte Lithium-(2,0 g) in kleinen Stückchen unter führen in einer

_BAO ORIGINAL ~ 14 ~

80 9 8 05/0985

Zeitdauer von 20 Minuten» UnmixxeIbar nach Beendigung der Me tall zugabe war die "blaue Farbe verschwunden; dann wurue Masser zugegeben und der Fesxkörper abgefiltert 1 aus Methanol auskristallisiert ergab (-)-3-iviethoxy-i3-'ithyl-2,5(10)-gonadien-17^-ol(ü,3 g); UT: iveine selektive Absorption über 220 hinaus; IR: 3^50, 1690, 1665. '

Beispiel β

Ein G-emisch -von (i)-3-IvIethoxy-i3-athyl-2,5( I0)-gonadien -17iä-ol (Ofö g), Aluminiuiaisoproxyd (0,3b g), Toluol (26 ecia) und Cyclohexanon (b ecm) wurde unter Stickstoff 3 Stunden unter Rückfluss gehtilxen. Die Lösung wurae unter Stickstoff abkühlexi lassen, vasser (5 ecm) zugeben und das G-emisch heftig gedcmitxelt. wasserfreies üFatriumsulfat (5 fci) wurde zugegeben, das u-emisch v^ieüer geschüttelt und dann 50 Minuten stehen gelassen» 'Die Lösung wurde abgefiltert, dus i'iltrat mit aen Ätherwascnlaugen des Rückstands zusi.inmengegeben und verdampft, zuerst bei 3O°/2O mm, aann bei 50°/0,1 nun wobei als ein kristalliner Festkörper (i)-3-Methoxy-i3-äthyl-2,5(10)-gonadien-17-on zurückblieb; IR: 1750, 1öyO, 16b5 ohne Absorption infolge von Hydroxal.

Beispiel 9 (i)-3-Methoxy-17,17-äthylendioxy-13-äthyl-1,3,5(10),

BAD ORIGINAL

- 15 -

809805/0985

Ö,i4-gonapentaen (2 g) wurde in Benzol (70 com) bei atmosphärischem Druck unter Verwendung eines 5/oigen Palladiuias auf üaloiurac;:,rbonatkatal,y"sa.tor (0,70 g) hydriert, jjie Auf ny lime von ".Vr-aserbtoff war beendet, nach dem 150 ecm absorbiert w.-.ren. Das ZProduKt ergab nach Abtrennung und AusKristallisieren aus y5/oigem Ethanol (i)-3-Methoxy-17i 17-iithylendioxy-13--"ithyl-1 ,3,5(10), 8~gonatetraen (1,3 g) > Schmelzpunkt 135 bis 157 ; UV: 278 (15,100); (gefunden: 77,5,* C, ö,b_/3 H; die Brutto formel CopHpoO-, ^eri^>orcter"^t 77,b_/3 C, o,y/ H).

Lithium (0,5 g) wurde in kleinen btückcnen zu («)-5-Methoxy-17,i7-atnviendioxy-i3-äth3^rl-1 ,5,5(10) ,fa-gonatetraen (0,5 g) in einem ü-emisch von 1-Ivi.ethoxy orocan-2-ol (70 ecm), wasserfreiem flüssigem iumiioniaK (120 ecm) und Tetrahydroforan (25 ecm) unter beständigem itühren zubegeben, wach Beendij-untj aer üeaktion wurde das Aainoni&jc veraampfen lassen; dann wurae Wasser zugegeben und das Gemisch mit Benzol extrahiert. 1/ie Benzoiextrakte wurden gewaschen, getrocknet uiia d;.s Lösungsmittel vorattmpft, liess einen öligun xtiickütand zurück, „eicner aus i/.eth auskristyllisiert (-)-r5-ivietnoxy-17 , i7-"-tnyiendioxy-1 yäthyl-2,5( 10)-gonaaieix (2 g) ergib; J7· Absorption über ίί^υ liimius" Iii: 16'j5, Ic--^j (<_üfunaen: 7t),7c j C, ",4 H; die rrj.xTcx,. ·...-;! ■,'- 1Ξ-. .G--

BAD

8 0 9 8 0 5 / 0 9 3 S - ' ■ ' ■■

-1b ~

Beispiel 10 -

(i)-3-Methoxy~17 11 7-äthylendioxy-1 3-äthyl-2,5( I0)-gonadien Co, 1 g) in Eisessigsaure (2.,5- ecm) und V/asser (1 ecm) wurde auf dem Dampfbad 2.0 jainuxen lang erhitzt, schliesslieh ζ"Uiti Kochen gebracht und dann abkühlen lasaen» Wässriges ]\fatriumbicarbonat wurde zugegeben, um die Lösung zu neutralisieren und' das Produkt wurde mit ntner extrahiert. Die gewaschenen, ge-arociaieteii und -verdampften Ätherextrakte, verfachaxften einen Mickstand (0,066 g)_s welcher aus einem ü-e misch von Ac ex on 'und Leichtpetroleum auskristallisiert (i)-1-3-Athyi-4~gonen-5,17-dien (0,01 ^) ergab, SchmeizOUtikt 154· bis 1^5°; ¹JV: 2'ib bis 239 (15,000); IR: 1738, 1677. ■

Beispiel 11

(i)_3_jviethoxy-1 5-n-prop;rl-1 ,3 , 5( 10)-goni-:.trien-17i3-o,l (1,0 g) v/urde in einem G-emiseh von frisch destilliertem Pyrrol (50 ecm) onu flüssigem Aimaoni.&,k ■ (100 ecm) gelöst; jjithium (1 ,0 g) v/arae dann in kleinen Stiicicchen ■ ■ so scnnell: als- es die Entwicklung voi. ochaum zulieüs zugegeben» i-Iach Verschv/inaen der blauen Pai'be wurde ■ Ämmoniuiacnlorid im (Jborach-iss' Zugerfcoen, nuchfol.jena Wasser (100 ecm). -Dj.s J^x'^aukt vvurae raix I-lxher exxraliiert uiid die SxxraKte gev/a^ciien, ^^T-x-ocKiiet .uid •^i-u?.iaclt,

BAD ORIGINAL

8Ü9805/Q985 ' ^; · - ^ ^:'

hinterlassen einen kristallinen xüickstana (0,9 ü), welcher aus Methanol aaskristallisiert (i)-3-Methoxy-i5-n-propyl-2,5(10)—gonadien~i7^-ol (0,63 g) ergab, Schmelzpunkt 155 Isis I5ö°f UV: Keine selektive Absorption über 220 hinaus; IE: 5440, 1694, 1656.

Beispiel 12

(O,55o g) wurde mit einem (iemiüch von Methanol (50 ecm), Walser (ü ccia) αηα Oxalsäure-dihydrat (0,46 g) "bei Zimmertemperatur und unter atickstoff 5o Minuten lang geiäihrt« Mach 50 Minuten ltührens wurde eine klare Lösung gebildet. l>as Produkt wurde mittels Äther aufgearbeitet und wieder/iolt Kthylacetat auskristallisiert ergab (-)« 17i<5«-Hyaroxy«13-n-propyl-5( iO)-gonen-5-on, Schmelzpunkt 127 bis 150°ϊ lit: 5460, 170b; (gefunden: 79,5.^ C, i0_r0ji Hj die Bruttoformel 0₂Ο^Η50^ϋ2 ^ei*^fordert 79»4jfe C, 1O₉O^ H) ·

B eis ρ i e 1 15

5K-öalzüäure (1 ecm) wurae zu einer Lösung von (£)—3~ Methoxy-15-n-propyl-2,5(I0)-gonaaien«17rf-ol (0,61g) in kochendem Methanol (70 ecm) 2ag«geben und das G-emisch ururiituelbnr gekühlt und 4 1/2 ü tuna en stehen gelassen _o

809805/0985

Das Produkt wurde in Wasser (300 ecm) gegossen md das Gemisch mit Äther extrahiert;_ aufarbeiten'-in der üblichen Weise ergab als Rückstand einen amorphen festkörper (0,6 g)j welcher aus einem Gemisch von Äther und Hexan auskristallisiert X)»4-5 g Material ergab, das in Benzol . (20 ecm) aufgenommen wurde und über eine Kolonne von neutralem Aluminiumoxid chromatographiert wurde j Äther-· lösungsmittel eluierte aus der Kolonne ein kristallines Produkt, 'welches-aus einem Gemisch von Äther anci Hexan " auskristallisiert (i)~i7i3-Hydroxy~13-n-pxop-yl—4-gonen--5~on (0*08 g), Schmelzpunkt 126 bis 127°; ITV": 240 (15,000); IR: 3430, 1666,- 1612V Aus den Mutterlaugen, wurue eine _:. zweite polymophe Ji'orm der gleichen Substanz (0,17 g) abgetrennt, Schmelzpunkt 144 bis 145°? welche gleiche UV- und liiWuaten wie das erste Material, hatte; ein Gemisch der beiden i'ormen hatte einen Schmelzpunkt von 144 bis 145°,

.Beispiel 14

(i)-3~Methoxy^i3-n-propyl--2,5(iO)-feOriadien-i7i3-ol (3,0 g) wurde einer Opp.enauer-Oxydation unterwoi'fen, ähnlich der- ■·_ jenigen, wie in Beispiel B beschrieben, wooei diese, .mit Aluiainium-isopropoxyd in foluol und Cyclochexanon unter Hückfluss gehalten wurae-, Dieses ergab nach 'yifiedererläiigen und Auskristallisieren des Produkts aus Methanol

^{D Λ} Π ORIGINAL ■ . ' ^:■' - 19 -

■■-. 8 0 9 80 5/ 09 85·

(£)-3~Methoxy~13-n~propyl-2,5( I0~gonadien-1 7-on (2,0 g), Schmelzpunkt 126 "bis 130° mit Weichweraen bei 125°; (gefunden: 80,0¹^ C, 9«55>ο H; die Bruttof ormel Ö21^H30⁰2 erfordert 8Q,2;& C und 9,b/₀ H)₄,

Beispiel 15

Zu flüssigem Ammoniak (100 com) wurde 3*-l.'Iethoxy~i3~isopropyl-1,3»5(iO-goiiatrien-17i.i-ol (0,5 g) in Tetrahydrofuran (50 ecm) zugegeben, nachfolgend Lithiummetall (O₉5 g), wonach die Lösung 10 Minuten gerührt wurae. Dann wurde Äthanol (6 ecm) tropfenweise zugegeben» iiir.ch Verschwinden der blauen ^arbe wurae ,Yasser zugebe Den and ars Jfroaukt mit Äther extrnhiei-t. Verdampfen der gewaschenen und. geti'okkneten Extrakte ergab rohres 'i-Methoxy-^-isoprooyl-gonadieii-I7ß~ol (Oy5 g) als farbloses Harz,

Beispiel 16

Eine Lösung von 3~Methoxy-13-isopronyl-l »3»5(10,o-gonateti'Rii-17-on (0,^5 g) in einem uemia.ch yoii xrockenem .ither (10 ecm) und trockenem T'etrahydrofuran (10 ecm) wurde zu flüssigem Ammoniak (50 ecm), vvelchea Lithiuminetall (0,1^5 g) &β1όύτ enthielt, -suje^eoen, Veixeres Lithiuifl (0,125 g) woi'ae α anti zugebe Ben,- danach nach 5 Minuten v-airae .ixhanol (5 ecm) in .eineBigeitapaer von 10 iliiiuten tropienvveise zugegeben, isacn Versojiwinaen aer

BAD ORIGINAL

- kü - 8Ü9805/09S5 ' '

■blauen IParbe wurde Wasser zugegeben und. das Produkt mit Äther extrahiert. Verdampfen der ge V'/as dienen und getrockneten Extrakte ergab einen teilweise kristallinen läieitstand, welcher aus Äthanol auskristallisiert 3-Methoxyi3-isopr-opyl-gonaai.en-i7ß-ol (0,01 g) ergab, Schmelzpunkt 87 Ms 94°; Hi ;h00, 19bü, 1670·

B e i β ρ IeI 17

Der Enolather von Beispiel 16 (0,09 g) in ALthanol (10 ecm) wurde zu einer Lösung von OxalG/vare-aariydrat (0,2 g) in Wasser (j5 ecm) zugegebeno l>i%s Q-emisch wurce 40 Minaten lang auf 25 genalten uria ein überschasö voxi ges;ittigter wr-issriger ITatriäm-bicar'bona.t-lösung. d?jm zugegeben« V/iederauf arbeit en des JfroauKtsJiitit- Xther ergab ein HVrz , \/elclies nach Ab Kurilen uii.d Anrixzen Kx-istallisierte. lias Vaüclien des iTeü-tüccirpyrs- mix ein v^enig .-Lther ergab TYIa-HyaxOxy-T3-isopi-Opyl-5(iO)-gonen-j5-on (0,Ob^- g), Üciimelzpiuikt bO bis 65°; IK-. 1710» ' .

L· e i s ο i e 1 1 ο

(-)-3-Hethoxy-1 3-n-batyi-1 , 'j , 5. ( TO^-gonatrien-17li-ol (0, 5 g) in einerii a-eiaisch -von-'I'etrariyciroi'uran " (^j-'ccßi) and· zither (15 ecm) v.-urae xro^±'eiii.ei,-e za einer ^erünrten Losung von LitliiuKi (0,5 g) in f'lu&si_c_erii. Amiiioiiiak (50 ecm) zage geben _tf -5 rlin^xeri ii;>uh.-'eenaigang aer Z__H^.be v/arue XiiijjLol

BADOBIGiNAL - ,Λ -8Ü9805/0985 ·"■ ^: \

(8 ecm) tropfenweise zugegeben und nach Yersehwinden der blauen Farbe Wasser zugegeben und das (femisch mit Äther extrahiert. Aufarbeiten in der üblichen Weise er ^ ab (i)-3~Methoxy-13-Ji-butyl-2 ,5( I0)~gonadien~17ii-ol als kristallinen Festkörper, Schmelzpunkt 135 bis 139 ; IH: 3363, 1600? 1566, 1225«

Beispiel 19

l~2,!?( I0)-gonadien-17i3-ol (0,49 g) warue mit Konzentrierter Salzsäure (1,2 ecm) in Jasser (0,0 ecm) und Methanol (1ö com) geschüttelt, bis die Lösung beendet war_e to ach ζ stunden Stehenlassen bei Zimmertemperatur v/ur-ue dr.s üemisch in Wasser gegossen und das j^rodukt mit Äther extrahiert. Verdampfen der gewaschenen und ^etroeicrieten Äthex*extmiete er^ab einen kri a tall inen ^e^tköi^ner, vvelcher aas einem Gemisch von "■thylacet-it und .ither aasicristallisiert (i)-i7ß-Hydroxy -13-n*-butyl-4-sonen-3-oii· (0,32 g) ergab,. Schmelzpunkt 16ö bis 170°; IN 240 (17,000)} ΙΆ 3420, 1bb4«>

Beispiel 20

in ioiuol (4-L>0 com), weiches Oyclohexatton (120 ecm) xmä, jpoxyd (5,0 g) enthielt, vvFurde 4 Stunden

BAD ORIGINAL

- 22 ~

809805/0985

„...22 „

in einer.Stickstoffatmosphäre am"Rückfluss behandelte 'wasser (15 ecm) wurde langsam zu der gekühlten Lösung hinzugegeben, gefolgt von wasserfreiem natriumsulfat» Die · Mischung wurde filtriert und der Rückstand mit Äther ■gewaschen« .Kombiniertes "i^liltrat und. Auswaschung wurden getrocknet.-und unter vermindertem Druck,zuletzt bei 90°/1»05 mm evaporiert und der Rückstand aus Methanol ■ rekristallisiert und ergab (i)M3tä-n-Butyl-3'--methoxy-2,5(iO)~gona-dien-i7-On (6,0 g); Schmelzpunkt 124--12Ö°, ■ IRj 1725 und 1660„

, ■■ ■ Bei s D i e 1 21

■ (i). -13 β -Äthyl -17,17 -äthy lend i oxy- 5-Me tho xy-1,3,5 (-10) - . gonatrien (0,-35 g) in- Tetrahydrofuran (20 cem) wurde unter Rühren zu. einer Lösung von Lithium (0,-5 g) in flüssigem Ammoniak (100 ecm) zugesetzt' und uia Mischung wurde 5 Minuten ge rührt, worauf ikthanol (10 ecm) tropfen-" : weise, auge'fügt""wurde"»-sfenri-die blaue■' v^rbe verscnw,inaen war, wurtie ^e3:,xtx^Ti&. vv^iit-x-l^e Ämiaonimachioridlösung zugesetzt und die Mischung mit Äther"extrahiert* Die . . . ätherische Losung wurae mit wasser unu Salzwasser ge- . -..".· waschen^ getrocknet uaa evaporiert Lind hinterliess einen Rückstand,, welcher aus Äthanol (30 ecm).. kristallisiert·- und dann in 'i'etrahyarofuran (5,Q ecm.) und...Ethanol

BAD ORIGINAL

"^: ·■..'■" : - : . -: - ■. - 23 - .. 809805/0935 · '

(30 ecm) aufgelöst und mit Oxalsiiuredihydrat (0,4-5 g) in Wasser 6,0 ecm) eine Stunde bei 25° gerührt wurde,, Überschüsyiges, 20/äiges, was arides Kaliumhydroxyd wurde, gefolgt von Wasser zugesetzt und die Mischung mit Äther extrahiert« JJie ätherische Lösung wurae gewaschen, getrocknet und evaporiert αηα der iiüCKstand durch eine Florex Säule mit Benzol-Äther (9:1) filtriert; die Hekristallisa-tion aus Heptan ergab (i)-i3is-Äthyl«i7,i7-Äthylendioxy-4~gonen~3-on (0,105 g), Schmelzpunkt 129-131°; UY: 240 (16000); IR: 1670, 161 i> und 1160ο (Gefunden: C 76,47. H 9,04* C₂₁H₅₀O₅ erfordert C 76,32; H 9,ΐ5?ό)·

B e i s το-&e 1 22

Einer Lösung von i3l3-'-'thyl-i7--hydroxyjion-4-eri-3-on (1,0 g) in Aceton (100 ecm) wurde unter xilihren tropfenweise Sii-Chroms'iai'e zu_oet-etzt bis eine jelblich-orange Färbung bestand. Hierauf wurde übersentisbijes lsoproi)anol gefolgt von festem. Np.triumbicarbonat zugesetzt. Die Mischung wurae filtriert, a;.,s Jj'iixrc-.t \/urae zur 'iroeiaie eingedampft ana aer i-iiieksxmd v/urae aas- 'ithylacetrt aiakristallisiert ana er_fei--.b 13^-Äthylgon-4-en-3,17-dioii_o o), Sclimelzpoiikt 154-156°; IH 17-+Ό,

BAD ORIGINAL

8 0 9805/0985 * " ~" '

Claims (1)

1. Pat e η tan. s ρ r ü c h e/ :

   Verf ahren zur Hersxellung von Gonanderivaten der allgemeinen Formeln

   oder

   in welchen R ein AlKjH Äst, R ein Alky Ire st mit wexiigsxens 2 Kohlenstoff atomen und X eine freie oder veresiiene (H,OH)-ü-rup_£)e oder eine freie oder ketalisierte Oxogruope ist, ciauarch gekennzeiclinety dBSS man-nach ai sich beksnnxe'n Methoaen ein 17-oxygenierteö 3-AlJcoxjr-13-^1κ:ν1-Ί , ο >ί>(T0)-eOiia-trien ' oder eine enxsprechende 1,i,^(1ü),o- oaer 1 ,y,5{ 10), 9(11 )-Gonatetraeri-"y"ei'bindung aer fill gemeinen Formel

   BAD ORSGINAU

   8Ü9805/O98o

   in welcher R, R- and X die vorstellende !Bedeutung haben^ mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak gemäss dem Verfahren von Birch reduziert uria gegebenenfalls eine erhaltene 170-Hydroxyverbiriaurig ohne Rearomatisierung des Ringes A _O'em/iso dem· Verfahren von Oppenauer oxydiert, gegebenenfalls ein erhaltenes entsprechend
   17-oxygeniertes p-Alkoxy-13~aikyl-2,5(10}~gonadien
   mit Säure hydrolisiert und gewünschtenfalls init einer starken Säure oder mit einer Base isomerisiert und
   gegebenenfalls ein erha.ltenes 13-Alkyl~4-gonen-3s,i7-dion selektiv mit einem Reduktionsmittel wie üatriumborhydrid zur 17^-Hydroxyverbinaung reduziert oder
   ein erhaltenes 17~Hyaroxy~15~alkyl-4~oder-5( 10)-gonen-3-on mit einem Oxydationsmittel.wie Chromsäure zum I7"lieton oxydierte

   2» Verfahren gemlss Anspimch 1, dadurch gekennzeichnet, dt,ss man als Auij^riigsverbinuungen ein entsprechendes 17~oxyi-;enierte8 5-Alkoxy-i3--^;itliyl-, -isopropyl-> -npropyl« oder -n-butyl-1 ,3 ,5( 10)-gonp,,trien oder -1,3» 5(10),ö- oder 1,3,5(10),9(11)-gonotetraen verwendet*

   3ο Grorifinderivate gykennzeichnet durch axe allgemeinen

   BAD ORIGINAL 809805/0985

   in welchen R ein Alky !rest ρ Ii ein Älicylrest mit . wenigstens 2 Kohlenstoffatomen und X eine freie oder veresterte (H,OH)-G-ruppe oder eine freie oder ketalisierte Oxogruppe ist»

   ■4·.. Ü-onanderivate gemäsa Anspruch 3» -dadurch gekenn-

   zeichnet, aa.ss ±i eine --.thylgruppe ist, '

   BAD ORIGINAL

   809 8 05/098 5