JP2014505721A - レボノルゲストレルを調製するための改良された方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、非プロトン性溶媒中で酸によって、13β‐エチル‐3‐メトキシ‐17α‐エチニル‐ゴナ‐2,5(10)‐ジエン‐17β‐オール(2)を加水分解することを含む、レボノルゲストレル(3)を調製するための改良された方法を提供する。本発明はまた、N,N‐ジメチルホルムアミドと水;メタノールと水との混合物から再結晶することで粗レボノルゲストレル(3)を精製する新規の方法を提供する。
Description
[発明の技術分野]
本発明は、レボノルゲストレル(3)を調製するための改良された方法、および粗レボノルゲストレル(3)を精製するための新規の方法に関する。
[発明の背景]
レボノルゲストレルは、経口避妊薬および避妊用インプラント中に有効成分として使用される合成黄体ホルモンの排卵抑制ステロイドである。レボノルゲストレルは、13β‐エチル‐17α‐エチニル‐17β‐ヒドロキシゴナ‐4‐エン‐3‐オンとして化学的に知られており、以下の構造によって表される。
本発明は、レボノルゲストレル(3)を調製するための改良された方法、および粗レボノルゲストレル(3)を精製するための新規の方法に関する。
[発明の背景]
レボノルゲストレルは、経口避妊薬および避妊用インプラント中に有効成分として使用される合成黄体ホルモンの排卵抑制ステロイドである。レボノルゲストレルは、13β‐エチル‐17α‐エチニル‐17β‐ヒドロキシゴナ‐4‐エン‐3‐オンとして化学的に知られており、以下の構造によって表される。
レボノルゲストレル(3)の合成を目的とする参考文献は非常に少ないが、本発明に最も関連するものを本明細書で以下に述べる。
レボノルゲストレル(3)の製品特許である米国特許第3,959,322号は、レボノルゲストレル(3)の調製方法を教示する。その中で、以下ではメトキシジエノン(1)と称する13β‐エチル‐3‐メトキシゴナ‐2,5(10)‐ジエン‐17‐オンを、テトラヒドロフラン中でリチウムアセチリドと反応させることでエチニル化し、以下ではジエノールエーテル(2)と称する13β‐エチル‐3‐メトキシ‐17α‐エチニル‐ゴナ‐2,5(10)‐ジエン‐17β‐オールを得る。ジエノールエーテル(2)を、室温でメタノールと水との混合物の中で濃縮されたHClによる処理によって加水分解し、レボノルゲストレルを得る。レボノルゲストレルは、酢酸エチルからの再結晶により精製される。この方法は、以下に提示する合成スキーム1により表現される。
レボノルゲストレル(3)の製品特許である米国特許第3,959,322号は、レボノルゲストレル(3)の調製方法を教示する。その中で、以下ではメトキシジエノン(1)と称する13β‐エチル‐3‐メトキシゴナ‐2,5(10)‐ジエン‐17‐オンを、テトラヒドロフラン中でリチウムアセチリドと反応させることでエチニル化し、以下ではジエノールエーテル(2)と称する13β‐エチル‐3‐メトキシ‐17α‐エチニル‐ゴナ‐2,5(10)‐ジエン‐17β‐オールを得る。ジエノールエーテル(2)を、室温でメタノールと水との混合物の中で濃縮されたHClによる処理によって加水分解し、レボノルゲストレルを得る。レボノルゲストレルは、酢酸エチルからの再結晶により精製される。この方法は、以下に提示する合成スキーム1により表現される。
レボノルゲストレル(3)を調製するための上述の方法は、以下に提示する構造式によって表される、O不純物として知られる不純物の形成につながる。
先行技術に記載のレボノルゲストレル(3)を調整する上記方法は、以下の欠点を抱えている。
(i)O不純物の形成によりレボノルゲストレルの純度が低い、
(ii)レボノルゲストレルの収率が低い、
(iii)医薬品グレードの純粋なレボノルゲストレルを得るために、結晶化を繰り返す必要がある。
(i)O不純物の形成によりレボノルゲストレルの純度が低い、
(ii)レボノルゲストレルの収率が低い、
(iii)医薬品グレードの純粋なレボノルゲストレルを得るために、結晶化を繰り返す必要がある。
よって、高収率で、O不純物が無い高純度のレボノルゲストレル(3)を生成することが可能な方法を開発する必要がある。
[発明の概要]
本発明は、メトキシジエノン(1)をエチニル化してジエノールエーテル(2)を得たのち、非プロトン性溶媒中で酸によってジエノールエーテル(2)を加水分解することを含む、レボノルゲストレル(3)を調製するための改良された方法を提供する。本発明は、粗レボノルゲストレル(3)を精製するための方法も提供する。
[発明の説明]
本発明は、レボノルゲストレル(3)を調整するための改良された方法を提供し、この方法は、
(i)メトキシジエノン(1)をエチニル化して、ジエノールエーテル(2)を得る工程と、
(ii)非プロトン性溶媒中で酸によってジエノールエーテル(2)を加水分解して、レボノルゲストレル(3)を得る工程と、
(iii)適切な溶媒または複数の溶媒の混合物からレボノルゲストレル(3)を任意に再結晶する工程と
を備えている。
[発明の概要]
本発明は、メトキシジエノン(1)をエチニル化してジエノールエーテル(2)を得たのち、非プロトン性溶媒中で酸によってジエノールエーテル(2)を加水分解することを含む、レボノルゲストレル(3)を調製するための改良された方法を提供する。本発明は、粗レボノルゲストレル(3)を精製するための方法も提供する。
[発明の説明]
本発明は、レボノルゲストレル(3)を調整するための改良された方法を提供し、この方法は、
(i)メトキシジエノン(1)をエチニル化して、ジエノールエーテル(2)を得る工程と、
(ii)非プロトン性溶媒中で酸によってジエノールエーテル(2)を加水分解して、レボノルゲストレル(3)を得る工程と、
(iii)適切な溶媒または複数の溶媒の混合物からレボノルゲストレル(3)を任意に再結晶する工程と
を備えている。
本発明の方法は、以下に提示する合成スキーム2により表現される。
本発明の1つの局面で、メトキシジエノン(1)のエチニル化を、有機溶媒中で強塩基の存在下でエチニル化剤を使って実施して、ジエノールエーテル(2)を得る。
エチニル化剤は、アセチレン類、または例えばリチウムアセチリド、カリウムアセチリドなどのアルカリ金属アセチリド類で構成される群から選ばれる。乾燥したアセチレンガスをエチニル化剤として採用することがもっとも好ましい。
エチニル化剤は、アセチレン類、または例えばリチウムアセチリド、カリウムアセチリドなどのアルカリ金属アセチリド類で構成される群から選ばれる。乾燥したアセチレンガスをエチニル化剤として採用することがもっとも好ましい。
エチニル化反応に使用される塩基は、任意の第三級アルコールが無い場合には、例えばカリウムter‐ブトキシド、ナトリウムter‐ブトキシド、ナトリウムter‐アミラート、ナトリウムter‐ペンチラート、カリウムter‐アミラートなどの第三級アルコールのアルカリ金属アルコラート;例えばエチレンジアミンや液体アンモニアなどの有機アミン、から選ばれる。アルカリ金属アルコラートが採用されるのがより好ましく、もっとも好ましくは、カリウムter‐ブトキシドである。
メトキシジエノン(1)に対する塩基のモル比は、0.1から10モル当量の範囲であり、より好ましくは1から5モル当量であり、もっとも好ましくは3モル当量である。
エチニル化に採用される溶媒は、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル;例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素;例えばジメチルホルムアミド、N‐メチルアセトアミド、N,N‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、またはそれらの任意の混合物などの極性非プロトン性溶媒、から選ばれる。
エチニル化に採用される溶媒は、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル;例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素;例えばジメチルホルムアミド、N‐メチルアセトアミド、N,N‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、またはそれらの任意の混合物などの極性非プロトン性溶媒、から選ばれる。
エチニル化に採用される溶媒のメトキシジエノン(1)に対する割合は、1から30体積部であり、より好ましくは5から15体積部、もっとも好ましくは8から10体積部である。
エチニル化は、好ましくは−25℃から40℃、より好ましくは−10℃から0℃にて無水条件下で実施される。好ましくは0.5から10時間、より好ましくは3時間から6時間、反応が行われる。
先行技術の方法は、溶媒であるメタノール中において塩酸でジエノールエーテル(2)を加水分解することが記載されている。この方法では、最大0.29%までのO不純物を含むレボノルゲストレルが提供される。驚くことに、本発明の発明者らは、ジエノールエーテル(2)の加水分解を非プロトン性溶媒を用いて酸によって実施した場合に、O不純物の容量が検出限界を下回ることを見い出した。
本発明の他の実施形態では、前述の工程(i)で得られたジエノールエーテル(2)を非プロトン性溶媒中で酸によって加水分解して、レボノルゲストレル(3)を得る。
ジエノールエーテル(2)の加水分解用に採用される酸は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸などの鉱酸;例えばp‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸などの有機酸から選ばれる。鉱酸が採用されるのがより好ましく、もっとも好ましくは、濃硫酸である。
ジエノールエーテル(2)の加水分解用に採用される酸は、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸などの鉱酸;例えばp‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸などの有機酸から選ばれる。鉱酸が採用されるのがより好ましく、もっとも好ましくは、濃硫酸である。
ジエノールエーテル(2)に対する酸のモル比は、0.5から10モル当量の範囲であり、より好ましくは3から7モル当量であり、もっとも好ましくは5.5モル当量である。
ジエノールエーテル(2)の加水分解は、例えばアセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン;例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル;例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素;例えばジメチルホルムアミド、N‐メチルアセトアミド、N,N‐ジメチルアセトアミドなどのアミド;例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなどの低級脂肪族エステル;例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素;ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、またはそれらの任意の混合物から選ばれる非プロトン性溶媒中で実施される。
より好ましくは環状エーテル溶媒中で、もっとも好ましくはテトラヒドロフラン中で、反応が実施される。
ジエノールエーテル(2)に対する溶媒の割合は、1から20体積部であり、より好ましくは10から15体積部、もっとも好ましくは、12体積部の溶媒が加水分解に採用される。
ジエノールエーテル(2)に対する溶媒の割合は、1から20体積部であり、より好ましくは10から15体積部、もっとも好ましくは、12体積部の溶媒が加水分解に採用される。
ジエノールエーテル(2)の加水分解は、25℃から180℃の温度で、より好ましくは40℃から100℃の温度範囲で、もっとも好ましくは60℃から70℃で、実施される。好ましくは0.5時間から10時間、もっとも好ましくは2時間から3時間、反応が実施される。
他の実施形態にて、本発明は、非プロトン性溶媒中で鉱酸による処理によってO不純物を含むレボノルゲストレル(3)の精製方法も提供する。
非プロトン性溶媒および鉱酸は、上述の工程(ii)でジエノールエーテル(2)の加水分解に採用されるものと同じである。
非プロトン性溶媒および鉱酸は、上述の工程(ii)でジエノールエーテル(2)の加水分解に採用されるものと同じである。
レボノルゲストレル(3)に対する溶媒の割合は、1から20体積部であり、より好ましくは10から15体積部、もっとも好ましくは、12体積部の溶媒が採用される。
精製方法は、20℃から150℃の温度で、より好ましくは30℃から90℃の温度範囲で、もっとも好ましくは60℃から70℃で実施される。混合物は、0.5時間から10時間、好ましくは2時間から3時間、攪拌される。
精製方法は、20℃から150℃の温度で、より好ましくは30℃から90℃の温度範囲で、もっとも好ましくは60℃から70℃で実施される。混合物は、0.5時間から10時間、好ましくは2時間から3時間、攪拌される。
本発明の他の局面では、工程(ii)で得られたレボノルゲストレル(3)は、適切な溶媒または複数の溶媒の混合物からの再結晶により、さらに任意で精製される。
再結晶に採用される溶媒は、例えばメタノール、エタノール、n‐プロパノール、イソプロパノールなどの低級アルコール;例えばアセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン;例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル;例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素;例えばジメチルホルムアミド、N‐メチルアセトアミド、N,N‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒;例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなどの低級脂肪族エステル;例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素;またはそれらの任意の混合物から選ばれる。再結晶は、より好ましくは水と極性有機溶媒との混合物中で、もっとも好ましくはジメチルホルムアミドと水との混合物中、メタノールと水との混合物中で、実施される。
再結晶に採用される溶媒は、例えばメタノール、エタノール、n‐プロパノール、イソプロパノールなどの低級アルコール;例えばアセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン;例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル;例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素;例えばジメチルホルムアミド、N‐メチルアセトアミド、N,N‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒;例えば酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなどの低級脂肪族エステル;例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素;またはそれらの任意の混合物から選ばれる。再結晶は、より好ましくは水と極性有機溶媒との混合物中で、もっとも好ましくはジメチルホルムアミドと水との混合物中、メタノールと水との混合物中で、実施される。
混合物中での水:極性有機溶媒の比は、10:90から1:99(v/v)の範囲内、好ましくは5:95から1:99(v/v)の範囲内である。もっとも好ましい水:メタノールの溶媒比は、1:99(v/v)である。
再結晶は、採用される溶媒の還流温度で実施され、レボノルゲストレル(3)の溶液を、還流温度で好ましくは0.1時間から10時間、より好ましくは0.5時間から1時間攪拌する。
本発明の方法によると、O不純物の生成がなくなり、高収率で高純度のレボノルゲストレルが生成されるだけでなく、生成物の結晶化を繰り返す必要性がなくなる。
本発明は、以下の例を参照して更に説明される。材料および方法の双方に対する多くの改良が本発明の範囲を逸脱せずに実施され得ることは、当業者にとって明白である。
本発明は、以下の例を参照して更に説明される。材料および方法の双方に対する多くの改良が本発明の範囲を逸脱せずに実施され得ることは、当業者にとって明白である。
レボノルゲストレルの解析に採用されるHPLC方法は以下の通りである。
カラム:Symmetry Shield RP8,(4.6×250mm),5μm
溶離液:移動相A=水とアセトニトリルとの60:40の混合物、移動相B=HPLCグレードのアセトニトリル
グラジェント:0分から50分、移動相Bの濃度=0%から80%
流量:0.7mL/分
検出器波長:200nm
注量:50μL
カラム温度:30℃
希釈液:水とアセトニトリルとの30:70の混合物
[例1]
ジエノールエーテル(2)の調製
22.3gのカリウムter‐ブトキシドを、−10℃から15℃で窒素雰囲気下で100mlのテトラヒドロフラン(含水率NMT0.1%)に充填し、40mlのテトラヒドロフランで洗浄した。混合物を攪拌し、アセチレンガスを1時間混合物にパージした。60mlのテトラヒドロフラン中に20gのメトキシジエノン(1)のスラリーを、この反応混合物に充填し、−10℃から0℃にて3時間アセチレンガスを連続的にパージしながら攪拌した。400mlのDM水を追加し、H2SO4水溶液を追加することでpHを5から6に調整した。200mlのジクロロメタンを加え、混合物を攪拌すると、層が分離した。水層を200mlのジクロロメタンで抽出して、層を分離し、有機層を結合して、水で洗浄した。有機層を蒸留して、残留固形物を得た。残留物を60mlのメタノール中で攪拌して、濾過し、メタノールで洗浄した。得られた湿った固形状の物を45℃から50℃の真空下で乾燥させて、白色固体を得た。
カラム:Symmetry Shield RP8,(4.6×250mm),5μm
溶離液:移動相A=水とアセトニトリルとの60:40の混合物、移動相B=HPLCグレードのアセトニトリル
グラジェント:0分から50分、移動相Bの濃度=0%から80%
流量:0.7mL/分
検出器波長:200nm
注量:50μL
カラム温度:30℃
希釈液:水とアセトニトリルとの30:70の混合物
[例1]
ジエノールエーテル(2)の調製
22.3gのカリウムter‐ブトキシドを、−10℃から15℃で窒素雰囲気下で100mlのテトラヒドロフラン(含水率NMT0.1%)に充填し、40mlのテトラヒドロフランで洗浄した。混合物を攪拌し、アセチレンガスを1時間混合物にパージした。60mlのテトラヒドロフラン中に20gのメトキシジエノン(1)のスラリーを、この反応混合物に充填し、−10℃から0℃にて3時間アセチレンガスを連続的にパージしながら攪拌した。400mlのDM水を追加し、H2SO4水溶液を追加することでpHを5から6に調整した。200mlのジクロロメタンを加え、混合物を攪拌すると、層が分離した。水層を200mlのジクロロメタンで抽出して、層を分離し、有機層を結合して、水で洗浄した。有機層を蒸留して、残留固形物を得た。残留物を60mlのメタノール中で攪拌して、濾過し、メタノールで洗浄した。得られた湿った固形状の物を45℃から50℃の真空下で乾燥させて、白色固体を得た。
収率=16.3gm(75%)
HPLC純度=85.68%
[例2]
レボノルゲストレル(3)の調製
120mlのテトラヒドロフラン中に10gのジエノールエーテル(2)の溶液を、45mlの20%v/vの硫酸溶液で処理した。混合物を65℃から68℃で1から2時間攪拌した。反応完了後、反応生成物を20℃から30℃まで冷却し、50mlのDM水を加えた。沈殿した固体を、濾過して、50mlの水の中でスラリーにした。混合物のpHが7から8になるまで、23%のアンモニア水溶液を加えた。混合物を攪拌および濾過し、湿った固形状の物を水で洗浄し、且つ真空下で吸込み乾燥して、白色固体を得た。
HPLC純度=85.68%
[例2]
レボノルゲストレル(3)の調製
120mlのテトラヒドロフラン中に10gのジエノールエーテル(2)の溶液を、45mlの20%v/vの硫酸溶液で処理した。混合物を65℃から68℃で1から2時間攪拌した。反応完了後、反応生成物を20℃から30℃まで冷却し、50mlのDM水を加えた。沈殿した固体を、濾過して、50mlの水の中でスラリーにした。混合物のpHが7から8になるまで、23%のアンモニア水溶液を加えた。混合物を攪拌および濾過し、湿った固形状の物を水で洗浄し、且つ真空下で吸込み乾燥して、白色固体を得た。
収率=8.1gm(84.6%)
HPLC純度:レボノルゲストレル=98.3%
O不純物=BDL
[例3]
レボノルゲストレル(3)の再結晶:
360mlのメタノール中に8gのレボノルゲストレル(3)の混合物を65℃で還流し、透明溶液を得た。10gの活性炭を加えて攪拌した。熱溶液を濾過し、濾床を8mlのメタノールで洗浄した。澄んだ濾液を、10体積部の濾液が残るまで真空下で蒸留した。得られたスラリーを20℃から30℃まで冷却して、攪拌し、濾過して、得られた結晶質の白色固体を真空下で乾燥させた。
HPLC純度:レボノルゲストレル=98.3%
O不純物=BDL
[例3]
レボノルゲストレル(3)の再結晶:
360mlのメタノール中に8gのレボノルゲストレル(3)の混合物を65℃で還流し、透明溶液を得た。10gの活性炭を加えて攪拌した。熱溶液を濾過し、濾床を8mlのメタノールで洗浄した。澄んだ濾液を、10体積部の濾液が残るまで真空下で蒸留した。得られたスラリーを20℃から30℃まで冷却して、攪拌し、濾過して、得られた結晶質の白色固体を真空下で乾燥させた。
収率=6.8gm(85%)
HPLC純度:99.52%
[例4]
レボノルゲストレル(3)の再結晶
40gのレボノルゲストレル(3)を58℃から62℃にて320mlのジメチルホルムアミド中で溶解し、透明溶液を得た。活性炭を熱溶液に加えて、攪拌し、濾過して、20mlのジメチルホルムアミドで洗浄した。170mlのDM水を58℃から62℃にて濾液に加えて、生成物を結晶化した。混合物を20℃から30℃まで冷却し、攪拌および濾過した。得られた結晶質の白色固体を真空下で乾燥させた。
HPLC純度:99.52%
[例4]
レボノルゲストレル(3)の再結晶
40gのレボノルゲストレル(3)を58℃から62℃にて320mlのジメチルホルムアミド中で溶解し、透明溶液を得た。活性炭を熱溶液に加えて、攪拌し、濾過して、20mlのジメチルホルムアミドで洗浄した。170mlのDM水を58℃から62℃にて濾液に加えて、生成物を結晶化した。混合物を20℃から30℃まで冷却し、攪拌および濾過した。得られた結晶質の白色固体を真空下で乾燥させた。
収率=34.5gm(86%)
HPLC純度:99.46%
[比較例5]
先行技術の方法によるレボノルゲストレル(3)の調製
150gのジエノールエーテル(2)を2250mlのメタノールに充填し、混合物を55℃から60℃で1時間加熱した。510mlの濃縮されたHClを加え、混合物を55℃から60℃で3時間攪拌した。反応を10℃から15℃まで冷却し、4時間攪拌した。得られた固体を、濾過およびDM水で洗浄し、その後、300mlの23%のアンモニア水溶液と、再びDM水と、メタノールとで洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させた。
HPLC純度:99.46%
[比較例5]
先行技術の方法によるレボノルゲストレル(3)の調製
150gのジエノールエーテル(2)を2250mlのメタノールに充填し、混合物を55℃から60℃で1時間加熱した。510mlの濃縮されたHClを加え、混合物を55℃から60℃で3時間攪拌した。反応を10℃から15℃まで冷却し、4時間攪拌した。得られた固体を、濾過およびDM水で洗浄し、その後、300mlの23%のアンモニア水溶液と、再びDM水と、メタノールとで洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させた。
収率=121.5g(84.6%)
HPLC純度:レボノルゲストレル=98.65%
O不純物含有量=0.29%
[例6]
O不純物を含む粗レボノルゲストレル(3)の精製
120mlのテトラヒドロフラン中に、0.29%のO不純物を含有する10gの粗レボノルゲストレル(3)の溶液に、30mlの20%v/vの硫酸溶液を加え、混合物を60℃から68℃で1時間攪拌した。反応生成物を20℃から30℃まで冷却して、2時間から3時間攪拌し、50mlのDM水を加えた。混合物を攪拌して、濾過し、20mlのDM水で洗浄した。湿った固形状の物を100mlの水でスラリーにし、混合物のpHが7から8になるまで、23%のアンモニア水溶液を加えた。固体を濾過して、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、白い結晶質の固体を得た。
HPLC純度:レボノルゲストレル=98.65%
O不純物含有量=0.29%
[例6]
O不純物を含む粗レボノルゲストレル(3)の精製
120mlのテトラヒドロフラン中に、0.29%のO不純物を含有する10gの粗レボノルゲストレル(3)の溶液に、30mlの20%v/vの硫酸溶液を加え、混合物を60℃から68℃で1時間攪拌した。反応生成物を20℃から30℃まで冷却して、2時間から3時間攪拌し、50mlのDM水を加えた。混合物を攪拌して、濾過し、20mlのDM水で洗浄した。湿った固形状の物を100mlの水でスラリーにし、混合物のpHが7から8になるまで、23%のアンモニア水溶液を加えた。固体を濾過して、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、白い結晶質の固体を得た。
収率=8.5gm(85%)
HPLC純度:レボノルゲストレル=98.8%
O不純物=BDL
HPLC純度:レボノルゲストレル=98.8%
O不純物=BDL
Claims (11)
- 請求項1に記載の方法であって、
前記非プロトン性溶媒は、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン;ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素;ジメチルホルムアミド、N‐メチルアセトアミド、N,N‐ジメチルアセトアミドなどのアミド;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなどの低級脂肪族エステル;ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素;ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、またはそれらの任意の混合物から選ばれる
ことを特徴とする方法。 - 請求項2に記載の方法であって、
前記非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランである
ことを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記酸は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸などの鉱酸;p‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸などの有機酸から選ばれる
ことを特徴とする方法。 - 請求項4に記載の方法であって、
前記酸は、硫酸である
ことを特徴とする方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
ジエノールエーテル(2)に対する酸のモル比は、0.5から10モル当量の範囲内である
ことを特徴とする方法。 - O不純物を含有するレボノルゲストレル(3)を精製するための方法であって、
レボノルゲストレルは、非プロトン性溶媒中で鉱酸によって処理される、方法。 - 請求項7に記載の方法であって、
前記鉱酸は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸および過塩素酸から選ばれる
ことを特徴とする方法。 - 請求項8に記載の方法であって、
前記酸は、硫酸である
ことを特徴とする方法。 - 請求項7に記載の方法であって、
前記非プロトン性溶媒は、アセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン;ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル;ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素;ジメチルホルムアミド、N‐メチルアセトアミド、N,N‐ジメチルアセトアミドなどのアミド;酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピルなどの低級脂肪族エステル;ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素;ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、またはそれらの任意の混合物から選ばれる
ことを特徴とする方法。 - 請求項10に記載の方法であって、
前記溶媒は、テトラヒドロフランである
ことを特徴とする方法。
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- 2012-02-14 AU AU2012219096A patent/AU2012219096A1/en not_active Abandoned
- 2012-02-14 EP EP12711450.2A patent/EP2675820A1/en not_active Withdrawn
- 2012-02-14 WO PCT/IB2012/050658 patent/WO2012110947A1/en active Application Filing
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