JP2022525662A - 高純度アロプレグナノロンおよびその中間体を調製する方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、カラムクロマトグラフィーの助けを受けずに、アロプレグナノロンおよびその中間体を調製し精製するための、効率的且つ産業上利用可能な方法に関する。【選択図】なし

Description

本発明は薬品合成分野に属するものであり、より詳細には、アロプレグナノロンを調製し精製するための効率的且つ産業上利用可能な方法、およびそれに有用な中間体に関する。
アロプレグナノロン［５１６－５４－１］は、３α－ヒドロキシ－５α－プレグナン－２０－オン、５α－プレグナン－３α－オール－２０－オン、または３α，５α－テトラヒドロプロゲステロン（３α，５α－ＴＨＰ）として、また、ブレキサノロン（ＵＳＡＮ）としても知られており、内在性抑制因子であるプレグナン系神経ステロイドである。脳内でプロゲステロンから合成されると、アロプレグナノロンは、ＧＡＢＡ－Ａ受容体においてγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の作用の強力なポジティブアロステリックモジュレーターとなる。アロプレグナノロンは、ベンゾジアゼピン類などの、ＧＡＢＡ－Ａ受容体におけるＧＡＢＡ作用の他のポジティブアロステリックモジュレーターと効果が類似しており、例えば、抗不安活性、鎮静活性、および抗痙攣活性などが挙げられる。アロプレグナノロンの構造を以下に示す。
Figure 2022525662000001
産後うつ病（ＰＰＤ）は、これを特に適応対象とする薬物療法が現在存在しない、重篤且つ生命を脅かす恐れのある状態であるが、静注用ブレキサノロン注射剤（ブレキサノロンＩＶ）は、産後うつ病を治療するための、セージ・セラピューティクス社（Ｓａｇｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）によって開発された新規の製品である。ブレキサノロンＩＶに対する食品医薬品局の認可は２０１９年３月と予想されている。
この化合物の合成を行うための技術の現状として、いくつかの方法が開示されている。
Ｐｕｒｄｙら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９０年、３３巻、頁１５７２～１５８１）には、ステロイドＡ環の３位炭素のヒドロキシル基の配向だけが構造的に異なる、アロプレグナノロンのエピマーである、イソアロプレグナノロンからの直接調製が記載されている。３β－ヒドロキシ基の反転は、トリフルオロ酢酸エステル中間体の単離を行うことなく、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）およびアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）の存在下で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を利用した光延反応によって達成された（スキーム１）。粗生成物にワークアップと再結晶化を行うことで、５％の未反応の出発物質（１）が除去され、アロプレグナノロン（２ａ）が得られた（収率：７４％、融点（ｍｐ）：１６８～１７０℃）。この生成物がさらに、シリカゲルドライカラムクロマトグラフィーで精製され、水性エタノールから結晶化された（収率：５４％、ｍｐ：１７４～１７６℃）。
Figure 2022525662000002
国際公開第２００９／１０８８０４号は、実施例６において、トリフルオロ酢酸エステル中間体の単離を行うことなく、イソアロプレグナノロン（１２）からアロプレグナノロン（１４）を調製するための同様の手順を開示している（スキーム２）。シリカカラムによる精製後、アロプレグナノロンが得られた（全収率：９２％）。
Figure 2022525662000003
また、光延エステル中間体の単離を含む方法も、例えば、国際公開第９３／０３７３２号、国際公開第２０１２／１２７１７６号、および中国特許第１０３３９６４６７号（それぞれ、スキーム３、４、および５）などで提唱されている。
国際公開第９３／０３７３２号の実施例４では、イソアロプレグナノロンの、酢酸、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）との反応が行われ、生成物残渣がシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製されることで、３α－アセトキシ－５α－プレグナン－２０－オンが得られた（収率：９７．５％）。実施例５で開示されたように、このエステルを過塩素酸で加水分解し、反応混合物を３日間撹拌し続けることで、未精製アロプレグナノロンが得られた。
Figure 2022525662000004
国際公開第２０１２／１２７１７６号は、実施例４において、イソアロプレグナノロンを、安息香酸、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）と反応させることにより、未精製残渣を得て、それにクロマトグラフィーによる精製を行うことで、対応する安息香酸エステル（３）を得た（収率：９０％）ことを開示している。加水分解が、実施例５において、過酷条件下（ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、２．５時間、還流下）で行われ、その後クロマトグラフィーによる精製が行なわれて、アロプレグナノロン（４）が得られた（収率：８０％、ｍｐ：１６１．７～１６２．８℃）。この融点の低さは、生成物を十分に精製できなかったことを示している。
Figure 2022525662000005
中国特許第１０３３９６４６７号の開示では、実施例５において、ｏ－メトキシ安息香酸をトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）と共に用いることで、イソアロプレグナノロンをアロプレグナノロンに変換している。この手順では、この未精製エステル中間体が、沈殿後、メタノール中で水酸化ナトリウムによる加水分解を６０℃で２時間受けることで、白色固体が得られた（２工程の全収率：５２％）。
Figure 2022525662000006
他の合成化合物と同様、アロプレグナノロンは、異質な化合物や不純物を含有している可能性がある。これらの不純物は、未反応の出発物質、反応の副生成物、副反応の生成物、および／または分解生成物を含む場合がある。アロプレグナノロンや、あらゆる原薬（「ＡＰＩ」）において、不純物は望ましいものではなく、極端な例では、ＡＰＩの投与形態で治療を受けている患者に対し有害となる可能性すらある。従って、製造法で生成されたＡＰＩの不純物を特定することと、最終生成物中のその存在を減少／除去することが、製品化において非常に重要となる。
本発明者らは、上記の引用文献で開示された方法を十分に検討することで、これらの方法では、十分に純粋な状態のアロプレグナノロンを再現性よく得られなかったこと、且つ／または、クロマトグラフィーによる精製工程が必要であることを見出した。カラムクロマトグラフィーによる精製は、大量のＡＰＩを工業規模で製造する上で、不適切であるか、少なくとも望ましいものではなく、非常に大量の溶媒が必要となるため、この方法は費用のかかるものとなり、環境保護の点で不利となる。
以上から、商業規模の高純度アロプレグナノロンの生成に好適な方法の開発が必要とされている。
本発明は、アロプレグナノロンおよびその中間体を調製し精製するための、簡便且つ産業上利用可能な方法を提供することにより、上述の需要に応えるものである。本発明において提供される方法によって、カラムクロマトグラフィーの助けを受けずに、高純度のアロプレグナノロンおよびその中間体を得ることが可能となる。本発明は、アロプレグナノロンの調製に有用な新規の中間体の提供も行う。
広範囲にわたる研究により、本発明者らは、光延反応とその後の加水分解を通じてイソアロプレグナノロンからアロプレグナノロンを調製するための技術の現状として報告された方法に関連する、２種類の重要な不純物を特定した。これらの望ましくない不純物とは、５α－プレグナ－２－エン－２０－オン（本明細書では、不純物Ｉまたは除去不純物とも称する）および３α－ヒドロキシ－５α，１７α－プレグナン－２０－オン（本明細書では、不純物ＩＩまたはエピマー不純物とも称する）である。
本発明者らは、このような不純物を減少／除去し、アロプレグナノロンを高純度形態で得有ることを意図して、広範囲にわたる実験を実施した。この研究の結果、本発明者らは、驚くべきことに、以下の重要な特徴に基づく新たな方法論を見出した：イソアロプレグナノロンと反応させることとなる酸を慎重に選ぶこと、クロマトグラフィー以外の特定の方法によりエステル中間体を単離および精製すること、並びに、最終加水分解条件を慎重に選ぶこと。
すなわち、第一の態様において、本発明は、アロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルを調製し精製する方法であって、
イソアロプレグナノロンを強いカルボン酸（例えば、３以下のｐＫａを有するカルボン酸）と光延条件下で反応させること；
アロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルを、水と有機溶媒とを含む溶媒系中に沈殿させること；並びに、
上記アロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルの沈殿物を非極性溶媒中に再結晶化させること、
を含む方法を対象とする。
別の態様において、本発明は、アロプレグナノロンを調製する方法であって、
上記の方法によってアロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルを得ること；並びに、
そのようにして得られたアロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルを、中性条件下で加水分解（例えば、酸や塩基の助けを受けないアルコールによる加水分解）、弱塩基性条件下で加水分解（例えば、共役酸が１１以下のｐＫａを有する塩基による加水分解）、またはエネルギー性塩基性条件下で加水分解（例えば、３α－ヒドロキシ－５α，１７α－プレグナン－２０－オンのレベルを０．５％以下の量に維持するのに好適な時間および温度での、共役酸が１２以上のｐＫａを有する塩基による加水分解）すること、
を含む方法を対象とする。
所望により、上記方法は、再結晶などによる、アロプレグナノロンの精製工程をさらに含む。
別の態様において、本発明は、本明細書にて開示したような１つの方法に従って得ることができる、アロプレグナノロンまたはアロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルを対象とする。
別の態様において、本発明は、高純度レベルのアロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルを対象とし、より詳細には、５α－プレグナ－２－エン－２０－オンの含有量が０．５％以下であるものを対象とする。
別の態様において、本発明は、高純度レベルのアロプレグナノロンを対象とし、より詳細には、５α－プレグナ－２－エン－２０－オンおよび３α－ヒドロキシ－５α，１７α－プレグナン－２０－オンの合計含有量が０．１５％以下であるものを対象とする。
別の態様において、本発明は、
２，６－ジニトロ安息香酸エステル、
２，４－ジニトロ安息香酸エステル、
クロロ酢酸エステル、
ジクロロ酢酸エステル、
トリクロロ酢酸エステル、
シアノ酢酸エステル、
フルオロ酢酸エステル、
ジフルオロ酢酸エステル、および
Ｏ－ニトロ安息香酸エステル
から選択されるアロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルを対象とする。
以下の詳細な説明と特許請求の範囲において、これらの態様と、その好ましい実施形態について、さらなる規定を行う。
本発明者らは、高純度アロプレグナノロンを調製するための、クロマトグラフィーを含まない方法を開発した。本発明の方法は、簡便、安価、且つ再現性があり、工業規模によく適している。
定義
本明細書で使用される場合、用語「約」とは、特定の値のわずかなばらつきを意味し、好ましくは、特定の値の１０％以内のばらつきを意味する。しかし、用語「約」は、使用された実験技術などによっては、より高いばらつき許容度を意味することがある。上記の特定の値のばらつきは、当業者には理解されるものであり、本発明の範囲内である。さらに、説明をより簡潔にするため、本明細書に記載される量的表現のいくつかは、用語「約」による修飾を受けない。用語「約」が明示的に使用されているかどうかにかかわらず、本明細書に記載のどの量も、実際の所与の値を指す意味があり、また、そのような所与の値の実験条件および／または測定条件を原因とする等価値および近似値を含む、当該技術分野における通常の技術に基づいて合理的に推測できる、そのような所与の値への近似を指す意味もあると理解される。
「室温」またはその略語「ｒｔ」は、本明細書においては、加熱も冷却も行わずに反応や方法を実施することを意味する。一般的に、室温とは、約１５℃～約３０℃の温度と理解してよく、あるいは、より詳細には約２０℃～約２５℃と理解してもよい。
用語「有機溶媒」は、例えば、環式エーテル類および非環式エーテル類（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、ｔＢｕ２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、炭化水素系溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン、ペンタノン、メチルエチルケトン、エチルイソプロピルケトン）、エステル類（例えば、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル、プロピオニトリル）、アミド類（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＨＭＰＡ）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔ－ブタノール）、スルホキシド類（ＤＭＳＯ）、並びにこれらの混合物を包含する。
用語「水溶性溶媒」とは、完全に、すなわちあらゆる割合で、または、部分的に、すなわち一部の割合で、水と混合可能な溶媒を指す。水溶性溶媒は、例えば、２５℃の温度の１００ｇの水に、可溶性である５ｇ以上の有機溶媒を含むものを包含する。特定の実施形態では、水溶性溶媒は、２５℃で５０重量％超の水と混和性がある有機溶媒から選択される。
本明細書で使用される場合、用語「非極性溶媒」とは、アロプレグナノロンの３－エステルなどの極性化合物の結晶形成を誘導するのに十分に低い極性を有する溶媒を指す。本開示について、好適な非極性溶媒の選択は、十分に当業者の知識の範囲内である。より詳細には、用語「非極性溶媒」とは、Ｌｏｇ Ｐが２より大きい溶媒を指す。非極性溶媒は比誘電率が低く、例えば５未満である。実施形態において、非極性溶媒は、炭化水素系溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、並びに環式エーテル類および非環式エーテル類（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、ｔＢｕ２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）からなる群から選択される。
用語「光延条件」とは、特定のカルボン酸との反応によるイソアロプレグナノロンのアロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルへの変換を実行するのに好適な条件を指す。光延条件に使用される試薬は、好ましくは、ホスフィン（典型的にはトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３））、アゾジカルボン酸エステル、および任意の三級アミン添加物である。アゾジカルボン酸エステルの例としては、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル、１，１′－（アゾカルボニル）ジピペリジン、アゾジカルボン酸ジベンジルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。いくつかの実施形態では、光延条件用の試薬は、反応完了後に試薬が再利用または回収してもよいように、選択してもよい。いくつかの実施形態では、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジフェニル－２－ピリジルホスフィン、４－（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン、イソプロピルジフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリ－ｎ－オクチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ポリスチリルジフェニルホスフィンなどのうちの１または複数を、トリフェニルホスフィンの代わりに使用してもよい。いくつかの実施形態では、トリフェニルホスフィン、もしくはその等価物、および／またはアゾジカルボン酸エステルは、例えばポリスチレン樹脂などの樹脂に固定してもよい。いくつかの実施形態では、シアノメチレントリ－ｎ－ブチルホスホランを光延条件用の試薬として用いてもよい。
用語「中性条件」とは、好ましくは、酸も塩基も添加せずに、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどのアルコールを加水分解反応に使用することを指す（エステル転移反応）。
用語「弱塩基性条件」とは、好ましくは、共役酸が１１以下のｐＫａを有する塩基を加水分解反応に使用することを指す。好適な塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸バリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）、および炭酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）などの、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩および重炭酸塩が挙げられるが、これらに限定はされない。
用語「エネルギー性塩基性条件」は、好ましくは、３α－ヒドロキシ－５α，１７α－プレグナン－２０－オンが０．５％よりも多い量に生成されることを避けるための、短時間、且つ／または低温での、共役酸が１２以上のｐＫａを有する塩基の加水分解反応における使用を指す。本開示について、好適な時間および温度の選択は、十分に当業者の知識の範囲内である。好適な塩基としては、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カルシウムなどの、アルカリ金属およびアルカリ土類金属のＣ１～６アルコキシドおよび水酸化物が挙げられるが、これらに限定はされない。
特に記載がない限り、純度という場合、ＨＰＬＣ純度であると理解してよい。
イソアロプレグナノロンからのアロプレグナノロンの３－エステルの調製および精製
先行技術で開示された条件を再現する際、本発明者らは、イソアロプレグナノロンと反応させることとなるカルボン酸を適切に選択することが、特に光延反応後の加水分解の際の、不純物の形成を回避／低減するために重要であることに留意した。不純物のレベルを許容限度内に維持することで、カラムクロマトグラフィーに頼らずに、３－カルボン酸エステル中間体およびアロプレグナノロンの両方を精製することが可能となる。また、高純度アロプレグナノロンの大規模生産に好適な方法とするために、エステル中間体の単離および精製が必要となることも分かった。エステル中間体が、ある特定の不純物から精製されずに、未精製形態のままその後の加水分解反応に使用されるならば、最終のアロプレグナノロンの効果的な精製は実行不可能という結果に終わる。
具体手には、本発明者らは、光延反応が常に、かなりの量、通常は約７～１７％、の５α－プレグナ－２－エン－２０－オン（本明細書では、不純物Ｉまたは除去不純物とも称する）を生じることを見出した。
Figure 2022525662000007
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.57 (2H), 2.50 (1H), 2.10-2.18 (1H), 2.09 (3H), 1.81-2.0 (3H), 1.51-1.71 (5H), 1.07-1.43 (9H), 0.83-0.94 (1H), 0.75-0.76 (1H), 0.73 (3H), 0.59 (3H)。
13C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 209.7, 125.9, 125.8, 63.9, 56.8, 54.0, 44.2, 41.5, 39.9, 39.2, 35.7, 34.7, 31.8, 31.6, 30.3, 28.7, 24.5, 22.9, 21.0, 13.5, 11.8。
除去不純物はすなわち、光延反応に固有のものである。３－エステル中間体を単離および精製することなくアロプレグナノロンを調製する試みは、最終産物を複雑なカラムクロマトグラフィーにかける必要があり、これが許容できる純度をもたらさないために、失敗するか、不満足な結果に終わっていた。
本発明は、イソアロプレグナノロンからアロプレグナノロンの３－エステルを調製し精製する方法を提供するものであり、好ましい実施形態では、上記方法は、
イソアロプレグナノロンを３以下のｐＫａを有する有機酸と光延条件下で反応させること；
未精製反応混合物を、水と有機溶媒とを含む溶媒系中に沈殿させること；並びに、
沈殿物を非極性溶媒中で再結晶化すること、
を含む。
低ｐＫａを有する有機酸の選出は、特に、その後にアロプレグナノロンの３－エステルをきれいに加水分解することが可能となることから、極めて重要である。例えば、ギ酸（ｐＫａ＝３．７５）、安息香酸（ｐＫａ＝４．２０）、酢酸（ｐＫａ ４．７５）、ｏ－メトキシ安息香酸（ｏｒｔｈｏｍｅｔｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）（ｐＫａ＝４．０９）、３－ニトロ安息香酸（ｐＫａ ３．４６）、４－ニトロ安息香酸（ｐＫａ ３．４３）は不適切であることが分かっている。１つの実施形態では、３以下のｐＫａを有するカルボン酸は、モノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、モノクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、シアノ酢酸、２－ニトロ安息香酸、およびジニトロ安息香酸（例えば、２，４－ジニトロ安息香酸、２，６－ジニトロ安息香酸、および３，５－ジニトロ安息香酸）からなる群から選択される。より具体的な実施形態では、上記カルボン酸はクロロ酢酸またはジニトロ安息香酸である。典型的には、カルボン酸の量は約１～４ｅｑであり、より詳細には約２～３ｅｑである。
好適な光延条件は、好ましくは、ＰＰｈ３などのホスフィンと、アゾジカルボン酸エステルと、任意の三級アミン添加物と、を含む。ホスフィンは、例えば、トリフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、ジフェニル－２－ピリジルホスフィン、４－（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン、イソプロピルジフェニルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、トリ－ｎ－オクチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ポリスチリルジフェニルホスフィン、またはこれらの混合物からなる群から選択されるものとしてもよい。アゾジカルボン酸エステルは、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ－ｔ－ブチル、１，１′－（アゾカルボニル）ジピペリジン、アゾジカルボン酸ジベンジル、またはこれらの混合物からなる群から選択されるものとしてもよい。好ましい実施形態において、光延反応に使用される試薬は、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）と、ＤＥＡＤおよびＤＩＡＤから選択されるアゾジカルボン酸エステルと、であるか、これらを含む。ホスフィンおよびアゾジカルボン酸エステルの好適な量は、通常、約１～２ｅｑの範囲をとる。特定の実施形態では、約１．５ｅｑのホスフィンおよび約１．４ｅｑのアゾジカルボン酸エステルが添加される。好ましくは、アゾジカルボン酸エステル、通常はアゾジカルボン酸エステル溶液が、イソアロプレグナノロンと、ホスフィンと、有機酸とを含む反応混合物に、ゆっくりと添加または滴加される。特定の実施形態では、光延反応はＮａＯＢｚ（例えば、約１～２ｅｑ）の存在下で実行される。
光延反応は通常、例えば、環式エーテル類および非環式エーテル類（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、ｔＢｕ２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム）、並びに芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン）からなる群から選択されてもよい有機溶媒、またはこれらの混合物の存在下で実行される。好ましい実施形態では、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、トルエン、およびジクロロメタンから選択されるか、またはこれらの混合物であり；さらにより好ましくは、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、またはトルエンである。特定の実施形態では、溶媒は、１，４－ジオキサンであるか、または１，４－ジオキサンとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）の混合物である。
１つの実施形態では、イソアロプレグナノロンを、約０～４５℃（例えば、約１５～４５℃）という好適な温度で、エステル形成に十分な時間、通常は約１～２４時間、より詳細には約２～１２時間または約４～８時間、有機酸で処理する。１つの実施形態では、反応混合物を、エステル形成を完了させるのに十分な時間且つ好適な温度で、撹拌してもよい。上記反応後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣまたはＨＰＬＣまたはＵＰＬＣ）を行ってもよい。
完了後、好ましくは未精製反応混合物に水を添加し、得られた懸濁液を濾過することで、アロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルを含有する湿潤濾滓を得てもよい。
水と混和性でない溶媒を用いる場合、水の添加の前に、当該溶媒を除去、好ましくは留去し、１，４－ジオキサン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＡＣＮなどの、水と混和性の溶媒（水溶性溶媒）と置換することが必要となる。
アロプレグナノロンの３－エステルの単離は、本発明によれば、水と有機溶媒とを含む溶媒系中に沈殿させることにより実行される。このような沈殿により、ホスフィン由来の副生成物やアゾジカルボン酸エステル由来の副生成物などの、極性の不純物や塩基性の不純物を減少／除去することが可能となる。
好ましくは、未精製３－エステルの沈殿に使用される有機溶媒は、環式エーテル類および非環式エーテル類（例えば、１，４－ジオキサン）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、アミド類（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＨＭＰＡ）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、並びにこれらの混合物などの水溶性溶媒である。より詳細には、水溶性溶媒は、１，４－ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはこれらの混合物から選択され、さらにより詳細には、水溶性溶媒は、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、またはイソプロパノールであり、さらにより詳細には、水溶性溶媒は、１，４－ジオキサンである。
様々な割合の水および有機溶媒を使用してもよい。１つの実施形態において、溶媒系内の水と有機溶媒の割合は、約０．１：１～１：０．１の範囲であり、より詳細には、約０．２：１～１：０．２、０．３：１～１：０．３、０．４：１～１：０．４、０．５：１～１：０．５、０．６：１～１：０．６、０．７：１～１：０．７、０．８：１～１：０．８、０．９：１～１：０．９、および約１：１の範囲である。
より特殊な実施形態では、未精製アロプレグナノロン３－エステルを、水と有機溶媒とを約１：１比で含む溶媒系を用いて沈殿することが好都合である場合があり、上記有機溶媒は１，４－ジオキサン、アセトニトリル、またはイソプロパノールである。
沈殿後、アロプレグナノロンの３－エステルは好ましくは乾燥（例えば、減圧乾燥）させる。
アロプレグナノロンの３－エステルの精製は、非極性溶媒中の再結晶化を用いて達成される。再結晶化は、５α－プレグナ－２－エン－２０－オン（すなわち、不純物Ｉまたは除去不純物）の量を約０．５％以下（例えば、約０．４％以下、０．３％以下、０．２％以下、０．１％以下）に除去または減少することを可能とするものであると、都合がよい。結晶形成の誘導に有用な非極性溶媒の例としては、炭化水素系溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、並びに環式エーテル類および非環式エーテル類（例えば、Ｅｔ２Ｏ、ｉＰｒ２Ｏ、ｔＢｕ２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、メチルテトラヒドロフラン）が挙げられるが、これらに限定はされない。特定の実施形態では、非極性溶媒は、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、ｉＰｒ２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、またはこれらの混合物からなる群から選択され；より詳細には、シクロヘキサン、ヘプタンからなる群から選択され；さらにより詳細には、ヘプタンである。
すなわち、本発明は、０．５％を超えない（例えば、約０．５％以下、０．４％以下、０．３％以下、０．２％以下、０．１％以下の）量の５α－プレグナ－２－エン－２０－オンを含む、高純度のアロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルを提供する。
アロプレグナノロンの３－エステルのアロプレグナノロンへの加水分解
本発明者らは、ある特定のアロプレグナノロンの３－エステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステル、イソ酪酸エステル、安息香酸エステル、ｏ－メトキシ安息香酸エステル、３－ニトロ安息香酸エステル、または４－ニトロ安息香酸エステル）の加水分解が、大量の３α－ヒドロキシ－５α，１７α－プレグナン－２０－オン（本明細書では、不純物ＩＩまたはエピマー不純物とも称する）を生成することを見出した。
Figure 2022525662000008
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.00 (1H), 2.77 (1H), 2.10 (3H), 1.84-1.94 (1H), 1.53-1.79 (6H), 1.33-1.5 (6H), 1.07-1.33 (8H), 0.94-1.04 (1H), 0.89 (3H), 0.75 (3H), 0.67-0.63 (1H)。
13C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 212.9, 66.5, 61.5, 53.6, 50.4, 45.9, 39.1, 36.2, 36.0, 35.8, 35.5, 32.9, 32.3, 32.2, 29.0, 28.6, 25.9, 24.4, 21.1, 20.8, 11.2。
商業規模で適した精製のために、加水分解反応中に３α－ヒドロキシ－５α，１７α－プレグナン－２０－オンのレベルを０．５％以下に維持すると都合がよい。これは、本発明で開示された条件下で直ちに加水分解する、低いｐＫａ（例えば、３以下のｐＫａ）を有するカルボン酸から得られる、アロプレグナノロンの３－エステルにより達成できる場合がある。さらに、上記に開示された方法に従って得られた場合、このようなアロプレグナノロンの３－エステルはまた、５α－プレグナ－２－エン－２０－オン（０．５％以下）を少量のみ含有する。
本発明において、加水分解は、中性条件下（例えば、酸も塩基も添加せずにアルコール存在下）、弱塩基性条件下（例えば、共役酸が１１以下のｐＫａを有する塩基の存在下）、または、エネルギー性塩基性条件下（例えば、非長期の時間、且つ／または高くない温度で、共役塩が１２以上のｐＫａを有する塩基の存在下）で、行われる。
特定の実施形態において、上記エステルは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｓｅｃ－ブタノール、およびｔ－ブタノールから選択されるアルコールを使用する中性条件下で加水分解される。より詳細には、上記アルコールはＭｅＯＨまたはＥｔＯＨである。１つの実施形態では、上記エステルを、十分な時間（例えば、約１～２４時間、または約１～１２時間）、好適な温度（例えば、約１５～４０℃または約１５～２５℃）で、アルコール中で撹拌し、加水分解を完了させる。上記反応後、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行ってもよい。
特定の実施形態において、上記エステルは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸バリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）、および炭酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）などのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩および重炭酸塩から選択される塩基を使用した弱塩基性条件下で加水分解される。より詳細には、上記塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）、または炭酸水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）であり、さらにより詳細には、上記塩基は炭酸カリウム、炭酸ナトリウムである。この反応は、溶媒としての、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｓｅｃ－ブタノール、またはｔ－ブタノールなどのアルコールの存在下で、実行されてもよい。１つの実施形態では、上記アルコールはＭｅＯＨまたはＥｔＯＨである。１つの実施形態では、上記エステルは、加水分解に十分な時間、通常は約１～４時間、約１５～４０℃または約１５～３０℃という好適な温度で、好ましくは約０．２～３ｅｑ．または約０．５～２ｅｑ．の量の、上記の塩基のいずれかで、処理される。１つの実施形態では、上記エステルを、十分な時間（例えば、約１～４時間）、好適な温度（例えば、約１５～４０℃または約１５～３０℃）で撹拌し、加水分解を完了させてもよい。
特定の実施形態において、上記エステルは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のＣ１～６アルコキシドおよび水酸化物から選択される塩基を用いたエネルギー性塩基性条件下で加水分解される。より詳細には、上記塩基は、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カルシウムであり、さらにより詳細には、上記塩基は、ナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムである。この反応は、溶媒としての、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｓｅｃ－ブタノール、またはｔ－ブタノールなどのアルコールの存在下で、実行されてもよい。１つの実施形態では、上記アルコールは、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨである。強塩基（１２以上のｐＫａ）の使用は、３α－ヒドロキシ－５α，１７α－プレグナン－２０－オンが０．５％より多量に生成されることを避けるために、短時間、且つ／または低温で、加水分解反応を維持することを必要とする。１つの実施形態では、エネルギー性塩基性条件下での加水分解は、約２時間以下、より詳細には約１．５時間以下、さらにより詳細には約１時間以下、且つ／または、約１５－４０℃の温度で、より詳細には約１５～３０℃の温度で、実行される。１つの実施形態では、上記エステルは、加水分解に十分な時間（例えば、約２時間以下、より詳細には約１．５時間以下、さらにより詳細には約１時間以下）、約１５～４０℃または約１５～３０℃という好適な温度で、好ましくは約５～１５ｅｑ．または約１０ｅｑの量の、上記の塩基のいずれかで、処理される。１つの実施形態では、反応混合物を、十分な時間（例えば、約０．５～２時間）、好適な温度（例えば、４０℃以下または３０℃以下）で撹拌し、加水分解を完了させてもよい。
アロプレグナノロンは、０．５％を超えない（例えば、約０．５％以下、０．４％以下、０．３％以下、０．２％以下、０．１％以下）の量の３α－ヒドロキシ－５α，１７α－プレグナン－２０－オン（本明細書では、不純物ＩＩまたはエピマー不純物とも称する）を含んで、高純度で得られると好都合である。
アロプレグナノロンの単離は、例えば、水と有機溶媒とを含む溶媒系中に沈殿させることにより実行してもよい。好ましくは、未精製アロプレグナノロンの沈殿に使用される有機溶媒は、環式エーテル類および非環式エーテル類（例えば、１，４－ジオキサン）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、アミド類（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＨＭＰＡ）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔ－ブタノール）、並びにこれらの混合物などの水溶性溶媒である。より詳細には、水溶性溶媒は、１，４－ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはこれらの混合物から選択され、さらにより詳細には、水溶性溶媒は、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、またはメタノールであり、さらにより詳細には、水溶性溶媒は、メタノールである。
様々な割合の水および有機溶媒を使用してもよい。１つの実施形態において、溶媒系内の水と有機溶媒の割合は、約０．１：１～１：０．１の範囲であり、より詳細には、約０．２：１～１：０．２、０．３：１～１：０．３、０．４：１～１：０．４、０．５：１～１：０．５、０．６：１～１：０．６、０．７：１～１：０．７、０．８：１～１：０．８、０．９：１～１：０．９、および約１：１の範囲である。
より特殊な実施形態では、未精製アロプレグナノロンを、水と有機溶媒とを約０．５：１の比で含む溶媒系を用いて沈殿することが好都合である場合があり、上記有機溶媒は１，４－ジオキサン、アセトニトリル、またはメタノールである。
沈殿後、アロプレグナノロンは好ましくは乾燥（例えば、減圧乾燥）させる。
所望により、アロプレグナノロンのさらなる精製を、例えば再結晶を用いて達成してもよい。結晶形成の誘導に有用な溶媒の例としては、炭化水素系溶媒（例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン）、エステル類（例えば、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定はされない。特定の実施形態では、非極性溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、アセトン、ＡＣＮなどから選択され、さらにより詳細には、ＭｅＯＨ／水である。
再結晶化は、合計０．１５％以下の量の５α－プレグナ－２－エン－２０－オンおよび３α－ヒドロキシ－５α，１７α－プレグナン－２０－オンを含む、高純度のアロプレグナノロンを得るために、不純物を除去または不純物のレベルを減少させることを可能とするものであると、都合がよい。本発明の好ましい変更形態では、最終アロプレグナノロン中の上記両不純物の量は、最大でも０．１０％である。
本発明は、医薬品適正製造基準（ＧＭＰ）により通常課せられる要件を満たす、９８％超、９９％超、さらには９９．５％超などの、高純度のアロプレグナノロンを得ることを可能とする。特定の実施形態では、アロプレグナノロンの純度は９９．５％以上であり、不純物Ｉおよび不純物ＩＩの合計含有量は０．１５％以下であり、好ましくは０．１０％以下である。
本発明の好ましい実施形態では、アロプレグナノロンは、以下の工程を含む方法によって調製される：
イソアロプレグナノロンを強いカルボン酸と光延条件下で反応させること；
アロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルを、水と有機溶媒とを含む溶媒系中に沈殿させること；
アロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルの沈殿物を非極性溶媒中に再結晶化させること；
そのようにして得られたアロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルを中性条件下、弱塩基性条件下、またはエネルギー性塩基性条件下で加水分解することで、アロプレグナノロンを得ること；並びに、
沈殿し再結晶化させることで、不純物Ｉおよび不純物ＩＩの合計含有量が０．１５％以下であるアロプレグナノロンを得ること。
本開示は、医薬組成物の調製で使用される、不純物Ｉおよび不純物ＩＩの合計含有量が０．１５％以下である、アロプレグナノロンを提供する。本開示はまた、医薬組成物を調製するための、不純物Ｉおよび不純物ＩＩの合計含有量が０．１５％以下である、アロプレグナノロンの使用を包含する。本開示は、上記の医薬組成物を調製する方法を含む。上記方法は、不純物Ｉおよび不純物ＩＩの合計含有量が０．１５％以下であるアロプレグナノロンを、少なくとも１種の薬剤的に許容できる医薬品添加物と組み合わせることを含む。本開示のアロプレグナノロンおよびアロプレグナノロンの医薬組成物は、医薬として、特に産後うつ病（ＰＰＤ）の治療用の医薬として、使用することができる。本開示はまた、治療を必要としている対象に本開示のアロプレグナノロンの治療有効量を投与することを含む、産後うつ病（ＰＰＤ）を治療する方法を提供する。
アロプレグナノロンの３－エステル
別の態様において、本発明は、以下のアロプレグナノロンの３－エステルを提供する：
プレグナン－２０－オン，３－（２，６－ジニトロベンゾイルオキシ）－，（３α，５α）－
プレグナン－２０－オン，３－（２，４－ジニトロベンゾイルオキシ）－，（３α，５α）－
プレグナン－２０－オン，３－（クロロアセチルオキシ）－，（３α，５α）－
プレグナン－２０－オン，３－（ジクロロアセチルオキシ）－，（３α，５α）－
プレグナン－２０－オン，３－（トリクロロアセチルオキシ）－，（３α，５α）－
プレグナン－２０－オン，３－（シアノアセチルオキシ）－，（３α，５α）－
プレグナン－２０－オン，３－（フルオロアセチルオキシ）－，（３α，５α）－
プレグナン－２０－オン，３－（ジフルオロアセチルオキシ）－，（３α，５α）－
プレグナン－２０－オン，３－（２－ニトロベンゾイルオキシ）－，（３α，５α）－
これらのエステルは、イソアロプレグナノロンと、対応するカルボン酸（すなわち、２，６－ジニトロ安息香酸、２，４－ジニトロ安息香酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、シアノ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、または２－ニトロ安息香酸）とを光延条件下で反応させることにより、調製されてもよい。
本明細書で開示される実施形態の全ての可能な組み合わせが本開示の範囲に包含されることは、理解されるべきである。
下記実施例は本発明の特定の実施形態の単なる例示であり、本発明を何ら限定するものではない。
１． イソアロプレグナノロンの、ブレキサノロンのα－３－クロロ酢酸エステルへの変換
Figure 2022525662000009
光延：イソプレグナノロン（３６ｇ、１１３．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４３．２ｇ、１．５ｅｑ）、およびクロロ酢酸（２７ｇ、２．５ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）に懸濁した。この混合物を１５℃で冷却し、ＤＩＡＤ（３２．４ｍＬ、１．４ｅｑ）のジオキサン（１４０ｍＬ）溶液を滴加した。添加後、反応産物を反応が終了するまで（４時間）３５℃で撹拌した。除去不純物Ｉ（５α－プレグナ－２－エン－２０－オン）：約９～１２％。
ワークアップおよび単離：２５℃で冷却後、水（５４０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を３０分間撹拌し、その後２０～２５℃に冷却した。この懸濁液を濾過し、湿潤濾滓を１：１ジオキサン／水混合物１００ｍＬで洗浄した。生成物を５０℃で減圧乾燥し、３２．４５ｇの白色固体を得た（収率：７０％；純度：９６％）。除去不純物Ｉ（５α－プレグナ－２－エン－２０－オン）：３．５％。
再結晶：得られた乾燥濾滓をヘプタン（１５ｍｌ／ｇ）に懸濁し、７５℃で溶解が完了するまで加熱した。その後、この溶液を０／１０℃で冷却し、沈殿物を濾別した。この固体を新たなヘプタン（２ｍｌ／ｇ）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥した。重量：２９．２ｇ；収率：９０％；純度：９９．１５％。除去不純物Ｉ（５α－プレグナ－２－エン－２０－オン）：０．３％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.07 (1H), 4.02 (2H), 2.40 (1H), 2.09-2.15 (1H), 2.07 (3H), 1.95-1.99 (1H), 1.72-1.95 (1H), 1.54-1.68 (4H), 1.44-1.51 (4H), 1.28-1.42 (3H), 1.08-1.26 (6H), 0.85-0.96 (1H), 0.72-0.81 (4H), 0.56 (3H)。
13C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 209.5, 166.7, 72.6, 63.8, 56.7, 54.0, 44.2, 41.4, 39.9, 39.0, 35.8, 35.4, 32.8, 32.7, 31.8, 31.5, 28.2, 26.0, 24.4, 22.8, 20.8, 13.5, 11.4。
エステル沈殿で得られたジオキサン／水母液（ｍｏｔｈｅｒ ｌｉｑｕｅｕｒ）からの５α－プレグナ－２－エン－２０－オンの単離：母液（ｍｏｔｈｅｒ ｌｉｑｕｅｕｒ）をより多量の水（約３リットル）で希釈し、懸濁液を形成させ、固体を濾別した。濾液を４００ｍｌのヘプタンに懸濁し、４０℃で１時間撹拌した後に再度濾過し、液体を留去して固体を得て、これをクロマトグラフィーにかけて、ＮＭＲで特性評価した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.57 (2H), 2.50 (1H), 2.10-2.18 (1H), 2.09 (3H), 1.81-2.0 (3H), 1.51-1.71 (5H), 1.07-1.43 (9H), 0.83-0.94 (1H), 0.75-0.76 (1H), 0.73 (3H), 0.59 (3H)。
13C NMR (400 MHz, CDCl3): δ 209.7, 125.9, 125.8, 63.9, 56.8, 54.0, 44.2, 41.5, 39.9, 39.2, 35.7, 34.7, 31.8, 31.6, 30.3, 28.7, 24.5, 22.9, 21.0, 13.5, 11.8。
ＮＭＲシグナルは文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（６０巻）２００４年、頁１１８５１～１１８６０）に見出されたデータと一致した。
２． α－３－クロロ酢酸エステルのブレキサノロンへの加水分解
Figure 2022525662000010
加水分解：クロロ酢酸－ブレキサノロン（２９．２ｇ、７４．１１ｍｍｏｌ）を、メタノール（３００ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（５ｇ、０．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。
ワークアップおよび単離：１５０ｍｌの水を添加し、０／５℃で冷却し、固体を濾別した。この湿潤濾滓を次に、１：０．５のメタノール／水混合物６０ｍＬで洗浄した。生成物を５０℃減圧乾燥し、２２ｇの未精製ブレキサノロンを得た（収率：９３％；純度：９９％超）。エピマー不純物ＩＩ（３α－ヒドロキシ－５α，１７α－プレグナン－２０－オン）：０．２３％。
再結晶：得られた乾燥濾滓をＭｅＯＨ（１５倍量）に懸濁し、３０℃で３０分間撹拌した後、水（７．５倍量）を添加し、得られた懸濁液を５～１０℃に冷却し、濾過し、湿潤濾滓を乾燥させることで、２０ｇの純粋なブレキサノロンを白色固体として得た（純度：９９．８％超；ＤＳＣ １７６℃）、エピマー不純物ＩＩ（３α－ヒドロキシ－５α，１７α－プレグナン－２０－オン）：０．０８％。除去不純物Ｉ（５α－プレグナ－２－エン－２０－オン）：検出されず。
３． ０．７３％の５－α－プレグナ－３－エン－２０－オンを含有するα－３－クロロ酢酸エステルの加水分解（比較例）
加水分解：クロロ酢酸－ブレキサノロン（５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣによる０．７３％の除去不純物を含む）をメタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（０．８５ｇ、０．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を２０～２５℃で１時間撹拌した（出発物質含有量：０．３５％）。
ワークアップ：１５０ｍｌの水を添加し、０／５℃で冷却し、固体を濾別した。この湿潤濾滓を次に、１：０．５のメタノール／水混合物７．５ｍＬで洗浄した。生成物を５０℃で減圧乾燥し、３．７７ｇの未精製ブレキサノロンを得た（収率：９３％；純度：９８．９３％超）。除去不純物Ｉ（５α－プレグナ－２－エン－２０－オン）：０．５２％。
再結晶：得られた乾燥濾滓をＭｅＯＨ（２５倍量）に懸濁し、３５～４０℃で溶解させた。反応混合物を２０～２５℃に冷却した後、水（１２．５倍量）をゆっくりと添加して懸濁液を得て、それを濾過した。湿潤濾滓を乾燥させたところ、３．３ｇのブレキサノロンが白色固体として得られた。純度：９９．７％超、除去不純物Ｉ（５－α－プレグナ－３－エン－２０－オン）：０．２１％。
このように、０．５％を超える除去不純物Ｉを含有するエステルから開始した場合、その量を０．１５％未満に減少させることはできなかった。
４． ０．５％の５α－プレグナ－２－エン－２０－オン不純物を含有するα－３－クロロ酢酸エステルの加水分解（ｈｙｄｒｏｌｉｓｉｓ）
出発物質として０．５％の除去不純物Ｉを含有するα－３－クロロ酢酸エステルを使用した以外、実施例３で開示された方法に従った。３．２ｇのブレキサノロンが得られ、純度は９８％超であり、除去不純物Ｉの含有量は約０．１３％であった。
このように、０．５％の除去不純物Ｉを含有するエステルから開始した場合、その量を０．１５％未満に減少させることができた。
５． ０．５％の３α－ヒドロキシ－５α，１７α－プレグナン－２０－オンを含有するα－３－クロロ酢酸エステルの加水分解
加水分解：クロロ酢酸－ブレキサノロン（５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、０．５％のエピマー不純物をドープ）をメタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、炭酸カリウム（０．８５ｇ、０．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を２０～２５℃で１時間撹拌した（出発物質含有量：０．３０％）。
ワークアップ：１５０ｍｌの水を添加し、０／５℃で冷却し、固体を濾別した。この湿潤濾滓を次に、１：０．５のメタノール／水混合物７．５ｍＬで洗浄した。生成物を５０℃で減圧乾燥し、３．８２ｇの未精製ブレキサノロンを得た（収率：９４％；純度：９９．４３％超）。エピマー不純物ＩＩ（３α－ヒドロキシ－５α，１７α－プレグナン－２０－オン）：０．２４％。除去不純物Ｉ（５α－プレグナ－２－エン－２０－オン）：０．１８％。
再結晶：得られた乾燥濾滓をＭｅＯＨ（２５倍量）に懸濁し、３５～４０℃で溶解させ、反応混合物を２０～２５℃に冷却した後、水（１２．５倍量）をゆっくりと添加して懸濁液を得て、それを濾過し、湿潤濾滓を乾燥させて、３．３ｇのブレキサノロンを白色固体として得た。純度：９９．８１％。エピマー不純物ＩＩ（３α－ヒドロキシ－５α，１７α－プレグナン－２０－オン）：０．１％。除去不純物Ｉ（５α－プレグナ－２－エン－２０－オン）：０．０２％。
６． イソアロプレグナノロンの、ブレキサノロンのα－３－クロロ酢酸エステルへの変換
Figure 2022525662000011
光延：イソプレグナノロン（１４ｇ、４４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１６．８ｇ、１．５ｅｑ）、およびクロロ酢酸（１０．５ｇ、２．５ｅｑ）を、ＴＨＦ（１４０ｍＬ）に懸濁した。この混合物を１５℃で冷却し、ＤＩＡＤ（３２．４ｍＬ、１．４ｅｑ）のジオキサン（７０ｍＬ）溶液を滴加した。添加後、反応産物を反応が終了するまで（４時間）３５℃で撹拌した。除去不純物Ｉ（５α－プレグナ－２－エン－２０－オン）：約８％。
２５℃で冷却後、反応産物（２５０ｍｌ）を７つの試料に分割した（各々３５ｍｌ、約２ｇのエステル最終産物を含有）。どの試料も全て蒸発を行って、残渣を、水と混和性の異なる種類の溶媒（ＭｅＯＨ、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＩＰＡ、アセトン、ジオキサン）３０ｍｌ中に再度溶解し、同量の水で沈殿を引き起こした。
７． イソアロプレグナノロンの、ブレキサノロンのα－３－クロロ酢酸（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｒｏａｃｅｔａｔｅ）エステルへの変換
Figure 2022525662000012
光延：イソプレグナノロン（１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．２ｇ、１．５ｅｑ）、およびトリフルオロ酢酸（０．６ｍｌ、ｄ＝１．４８９、２．５ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁した。この混合物を１５℃で冷却し、ＤＩＡＤ（０．９ｍＬ、１．４ｅｑ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を滴加した。添加後、反応産物を３５℃で１時間撹拌し、その後、１．２ｅｑのＮａＯＢｚを固体として添加し、再度、反応混合物を３５℃で２０時間撹拌した（出発物質はまだ６％）。
ワークアップおよび沈殿：２５℃で冷却後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を３０分間撹拌した後、１０～１５℃に冷却した。この懸濁液を濾過し、湿潤濾滓を１：１ジオキサン／水混合物２ｍＬで洗浄した。生成物を５０℃で減圧乾燥したところ、０．７５のエステルが得られ、ＨＰＬＣによる除去不純物量は１４．６％であった。
８． ブレキサノロンのα－３－ベンゾイルエステル（比較例）
Figure 2022525662000013
光延：イソプレグナノロン（１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．２ｇ、１．５ｅｑ）、および安息香酸（０．６ｇ、２．５ｅｑ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁した。この混合物を１５℃で冷却し、ＤＩＡＤ（０．９ｍＬ、１．４ｅｑ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を滴加した。添加後、反応産物を３５℃で５時間撹拌した（除去不純物量は約８％）。
ワークアップおよび沈殿
２５℃で冷却後、水（１０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を３０分間撹拌した後、１０～１５℃に冷却した。この懸濁液を濾過し、湿潤濾滓を１：１ジオキサン／水で洗浄した。生成物を５０℃で減圧乾燥したところ、９６％超（除去不純物０．５％）のエステルが０．１ｇ得られた。
加水分解（ｈｙｄｒｏｌｉｓｉｓ）
上記ベンゾイルエステルを７０倍量のＭｅＯＨおよび１２ｅｑのＮａＯＨの溶液に添加し、反応混合物を４０℃で３０時間温め、試料を取得し、ＨＰＬＣで分析したところ、ブレキサノロン最終産物は４％しか存在せず、エピマー不純物はエステル出発物質と共に９％存在した。
本実施例において、また実施例１２から、ブレキサノロンのベンゾイルエステルからは、許容できる純度のブレキサノロンを得られないことが理解されよう。
９． クロロ酢酸を用いた「ワンポット」法におけるイソプレグナノロンからのブレキサノロン（比較例）
Figure 2022525662000014
トリフェニルホスフィン（１．２ｇ／ｇ）、クロロ酢酸（０．７５ｇ／ｇ）、およびイソプレグナノロンを丸底フラスコ内に添加し、その後トルエン（１０ｍｌ／ｇ）を添加した。懸濁液を１５℃で冷却し、ＤＩＡＤ（０．９５ｍｌ／ｇ）のトルエン（５ｍｌ／ｇ）溶液を滴加し、温度を２５℃未満に維持した。得られた黄色溶液を３５℃で４時間加熱した。出発物質の消費後（Ｋ１）、ＮａＨＣＯ３の７％水溶液（５ｍｌ／ｇ）を添加した。有機相をその後水（５ｍｌ／ｇ）で洗浄し、減圧下で留去した。微量のトルエンをさらにメタノール蒸留を行うことで除去した。エステル残渣をメタノール（１０ｍｌ／ｇ）に懸濁し、炭酸カリウム（０．１７ｇ／ｇ）を添加した。懸濁液を３０℃で１時間撹拌した（Ｋ２）。その後、生成物を水（５ｍｌ／ｇ）の添加により沈殿させた。反応産物を５℃で冷却し、濾別し、１：０．５のメタノール／水混合物（２ｍｌ／ｇ）で洗浄した（ＴＨ１）。得られた湿潤濾滓をヘプタン（５ｍｌ／ｇ）でさらに洗浄した（ＴＨ２）。
Figure 2022525662000015
ワンポット法では、ブレキサノロンから分離できない除去不純物量が増加している（９％）ことが理解されよう。
１０． トリフルオロ酢酸を用いた「ワンポット」法におけるイソプレグナノロンからのブレキサノロン、およびクロマトグラフィーによる精製（比較例）
Figure 2022525662000016
トリフェニルホスフィン（１．２ｇ）、トリフルオロ酢酸（０．６ｍｌ、２．５ｅｑ）、ＮａＯＢｚ（０．９ｇ）、およびイソプレグナノロン（１ｇ）を丸底フラスコ内に添加し、その後ＴＨＦ（１０ｍｌ）を添加した。懸濁液を１５℃で冷却し、ＤＩＡＤ（０．９５ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴加し、温度を２５℃未満に維持した。得られた反応産物を２５℃で２４時間撹拌し続けた。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で蒸発させ残渣を得た。
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を添加し、その混合物を２４時間還流させ、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーカラムで精製することで、０．６９ｇのブレキサノロンを得た（純度：９７％）。
ワンポット法では低純度のブレキサノロンしか得られないことが理解されよう。
１１． 溶媒としてのトルエンと安息香酸ナトリウムを用いたブレキサノロン酢酸エステル（比較例）
Figure 2022525662000017
ＤＩＡＤ（０．４６ｇ）、酢酸（０．１５ｍｌ）、およびイソプレグナノロン（０．５ｇ）、およびトルエン（１５ｍｌ）を、丸底フラスコ内に添加した。反応産物を０℃で冷却し、ＰＰｈ３（０．６ｇ）、続いてＮａＯＢｚ（０．３４ｇ）を添加した。得られた反応産物を２５℃で１５時間撹拌し続けた。出発物質の消費後、反応混合物を減圧下で蒸発させ残渣を得た（除去不純物含有量は約１４％）。
本実施例は、除去不純物が光延反応に固有のものであることを示している。
１２． 安息香酸エステル、ニトロ安息香酸エステル、２，６－ジニトロ安息香酸エステルの加水分解：
Figure 2022525662000018
Figure 2022525662000019
表から分かるように、安息香酸エステルも４－ニトロ安息香酸エステルも、容易に加水分解し、エピマー（精製が困難）形成の原因となるエネルギー性が非常に高い条件を必要とする。しかし、ジニトロ安息香酸エステルは、エピマーを生じることなく、たった１時間で加水分解する。
１３． α－３－酢酸エステルの加水分解によるブレキサノロンの獲得（比較例）
Figure 2022525662000020
丸底フラスコ内で、３－α酢酸－プレグナノロン（１ｇ）を１５ｍＬのメタノールに溶解させた。０．２６ｇの水酸化ナトリウム（２．４ｅｑ）を添加し、反応産物を４０℃で４時間撹拌した。ＨＰＬＣの対照により出発物質の消失が示された。溶媒を５ｍＬ体積まで減圧下で濃縮した。この混合物を水（８７ｍＬ）に注ぎ、室温で１時間撹拌した。
次に、沈殿物を濾別し、湿潤濾滓を水（１０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥した。
この固体をＨＰＬＣで分析したところ、８．６％のエピマー不純物（ＩＩ）が存在することが分かった。
１４． ブレキサノロンの３－（２，４－ジニトロベンゾイルエステル）
Figure 2022525662000021
イソプレグナノロン（０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．６ｇ、１．５ｅｑ）、および２，４－ニトロ安息香酸（０．５ｇ、２．５ｅｑ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁した。この混合物を０／５℃で冷却し、ＤＩＡＤ（０．４５ｍＬ、１．４ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。添加後、反応産物を室温で５時間撹拌した。水１ｍＬを添加し、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。０．２４ｇの固体生成物を得た（収率：３２．７％）。
１５． ブレキサノロンの３－（３，５－ジニトロベンゾイルエステル）
Figure 2022525662000022
イソプレグナノロン（０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．６ｇ、１．５ｅｑ）、および３，５－ジニトロ安息香酸（０．５ｇ、２．５ｅｑ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁した。この混合物を０／５℃で冷却し、ＤＩＡＤ（０．４５ｍＬ、１．４ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。添加後、反応産物を室温で５時間撹拌した。水１ｍＬを添加し、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。０．４３ｇの固体生成物を得た（収率：５３．５％）。
同様の手順で、ブレキサノロンの２－ニトロベンゾイルエステルおよびブレキサノロンの２，６－ジニトロベンゾイルエステルを調製した。
１６． ブレキサノロンの３－ジクロロ酢酸エステル
Figure 2022525662000023
イソプレグナノロン（５．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６．０ｇ、１．５ｅｑ）、およびジクロロ酢酸（３．４ｍＬ）を、ジオキサン（５５ｍＬ）に懸濁した。この混合物を１５℃で冷却し、ＤＩＡＤ（４．５ｍＬ、１．４ｅｑ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を滴加した。添加後、反応産物を３５℃で完了まで撹拌した。水７５ｍＬを添加し、この混合物を０．５時間撹拌し、濾別し、１０ｍＬの（１：１）水／ジオキサンで洗浄し、乾燥させた。３．８ｇの白色固体生成物を得た（収率：５６．４％）。
１７． ブレキサノロンの３－トリクロロ酢酸エステル
Figure 2022525662000024
イソプレグナノロン（５．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６．０ｇ、１．５ｅｑ）、およびトリクロロ酢酸（６．４５ｇ）を、ジオキサン（５５ｍＬ）に懸濁した。この混合物を１５℃で冷却し、ＤＩＡＤ（４．５ｍＬ、１．４ｅｑ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を滴加した。添加後、反応産物を３５℃で完了まで撹拌した。水７５ｍＬを添加し、二相を分離し、水層を５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して黄色の油状物を得た。

Claims (13)

  1. アロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルを調製し、精製する方法であって、
    イソアロプレグナノロンを３以下のｐＫａを有する強いカルボン酸と光延条件下で反応させること；
    アロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルを、水と有機溶媒とを含む溶媒系中に沈殿させること；および、
    前記アロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルの沈殿物を非極性溶媒中に再結晶化させること、
    を含む、方法。
  2. アロプレグナノロンを調製する方法であって、
    請求項１に規定される方法でアロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルを得ること；および、
    そのようにして得られたアロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルを中性条件下、弱塩基性条件下、またはエネルギー性塩基性条件下で加水分解すること、
    を含む、方法。
  3. 前記カルボン酸がモノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、モノクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、シアノ酢酸、オルトニトロ安息香酸、およびジニトロ安息香酸からなる群から選択される、請求項１～２のいずれか一項に記載の方法。
  4. 前記アロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルが水と水溶性有機溶媒とを含む溶媒系中に沈殿される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記アロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルが、水と、１，４－ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはこれらの混合物から選択される水溶性有機溶媒とを含む溶媒系中に沈殿され、
    且つ／または
    前記アロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルの沈殿物が、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、トルエン、ｉＰｒ２Ｏ、ＭｅＯｔＢｕ、もしくはこれらの混合物からなる群から選択される非極性溶媒中に再結晶化される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記アロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルが、酸も塩基も添加されないアルコールにより加水分解される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記アロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩などの、共役酸が１１以下のｐＫａを有する塩基により加水分解される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  8. ３α－ヒドロキシ－５α，１７α－プレグナン－２０－オンのレベルを０．５％以下の量に維持するのに好適な時間および温度で、前記アロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のＣ１～６アルコキシドまたは水酸化物などの、共役酸が１２以上のｐＫａを有する塩基により加水分解される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  9. 加水分解が約２時間以下、且つ／または約１５～４０℃の温度で行われる、請求項８に記載の方法。
  10. 以下の工程：
    イソアロプレグナノロンを強いカルボン酸と光延条件下で反応させること；
    アロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルを、水と有機溶媒とを含む溶媒系中に沈殿させること；
    前記アロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルの沈殿物を非極性溶媒中に再結晶化させること；
    そのようにして得られたアロプレグナノロンの３－カルボン酸エステルを中性条件下、弱塩基性条件下、またはエネルギー性塩基性条件下で加水分解することで、アロプレグナノロンを得ること；並びに、
    沈殿し再結晶化させることで、不純物Ｉおよび不純物ＩＩの合計含有量が０．１５％以下であるアロプレグナノロンを得ること
    を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. ５α－プレグナ－２－エン－２０－オンの含有量が０．５％以下である、アロプレグナノロンの３－カルボン酸エステル。
  12. ５α－プレグナ－２－エン－２０－オンおよび３α－ヒドロキシ－５α，１７α－プレグナン－２０－オンの合計含有量が０．１５％以下である、アロプレグナノロン。
  13. プレグナン－２０－オン，３－（２，６－ジニトロベンゾイルオキシ）－，（３α，５α）－
    プレグナン－２０－オン，３－（２，４－ジニトロベンゾイルオキシ）－，（３α，５α）－
    プレグナン－２０－オン，３－（クロロアセチルオキシ）－，（３α，５α）－
    プレグナン－２０－オン，３－（ジクロロアセチルオキシ）－，（３α，５α）－
    プレグナン－２０－オン，３－（トリクロロアセチルオキシ）－，（３α，５α）－
    プレグナン－２０－オン，３－（フルオロアセチルオキシ）－，（３α，５α）－
    プレグナン－２０－オン，３－（ジフルオロアセチルオキシ）－，（３α，５α）－
    プレグナン－２０－オン，３－（２－ニトロベンゾイルオキシ）－，（３α，５α）－
    プレグナン－２０－オン，３－（シアノアセチルオキシ）－，（３α，５α）－
    から選択される、アロプレグナノロンの３－カルボン酸エステル。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024101298A1 (ja) * 2022-11-07 2024-05-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 マクロライド化合物の製造方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113861255B (zh) * 2021-11-24 2022-09-02 南京迈诺威医药科技有限公司 一种别孕烷醇酮有关物质的制备方法
CN114031660A (zh) * 2021-11-24 2022-02-11 南京迈诺威医药科技有限公司 一种17α-孕烯醇酮的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2526373C2 (de) * 1975-06-11 1983-11-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von Δ↑9↑↑(↑↑1↑↑1↑↑)↑-5α-20-Ketosteroiden
US5232917A (en) * 1987-08-25 1993-08-03 University Of Southern California Methods, compositions, and compounds for allosteric modulation of the GABA receptor by members of the androstane and pregnane series
AU2009219230A1 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Emory University Steroid analogues for neuroprotection
FR2973031B1 (fr) 2011-03-23 2013-11-29 Univ Strasbourg Derives de l'allopregnanolone et de l'epiallopregnanolone et leurs utilisations pour traiter un etat neuropathologique
CN103396467B (zh) 2013-08-05 2015-01-28 上海杏灵科技药业股份有限公司 一种甾醇化合物的制备方法
EP3280420B1 (en) * 2015-04-10 2024-03-27 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
US10711030B2 (en) * 2018-09-18 2020-07-14 Farmabios S.P.S. Process for the preparation of allopregnanolone

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024101298A1 (ja) * 2022-11-07 2024-05-16 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 マクロライド化合物の製造方法

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