JPS6237037B2

JPS6237037B2 -

Info

Publication number: JPS6237037B2
Application number: JP53033193A
Authority: JP
Inventors: Eemu Rune
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1977-03-25
Filing date: 1978-03-24
Publication date: 1987-08-10
Also published as: IT1103478B; ES477592A1; IE780604L; LU79312A1; JPS6425768A; NL192041C; IE47361B1; DK159156B; CH646159A5; CH648555A5; US4487937A; GB1605176A; NL7803166A; ATA218378A; SE8304239L; DE2812625A1; SE8304239D0; IT7848604A0; SE439312B; AU3447178A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明の主題は、次の一般式〔ここでR₁は基−CO₂R′₁（R′₁は１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基、水素原子又は１当量の
アルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、
アンモニウム若しくは有機アミノ塩基を表わす）
を表わすか、或るいはR₁はニトリル基を表わす
か、或るいはR₁はカルバモイル基CONH₂を表わ
し、Ａは水素原子又は１当量のアルカリ金属、ア
ルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウム若し
くは有機アミノ塩基を表わし、R′及びR″は同一
又は異なつていてよく、そして水素原子又は１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、基

【式】はsyn位置にあり、そしてR₁が基 CO₂R′₁（R′₁は水素原子を表わす）を表わす場合
にはＡは水素原子を表わし、またR₁が基CO₂R′₁
（R′₁は１当量のアルカリ金属、アルカリ土金属、
マグネシウム、アンモニウム若しくは有機アミノ
塩基を表わす）を表わすときはＡは同じ当量のア
ルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、ア
ンモニウム若しくは有機アミノ塩基を表わすもの
と理解されたい〕の３−アセトキシメチル−７−アミノチアゾリル
アセトアミドセフアロスポラン酸の新規なオキシ
ム誘導体にある。 R′₁の基の中でも、メチル、エチル、プロピル
又はイソプロピルをあげることができる。また、R′₁の基の中でも、１当量のナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウム又はマグネ
シウムがあげられる。有機塩基としてはトリメチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
メチルアミン、プロピルアミン、Ｎ・Ｎ−ジメチ
ルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン、アルギニン又はリジンがあげ
られる。Ａは、R′₁について上であげた当量のアルカリ
金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニ
ウム又は有機アミノ塩基のいずれか一つを表わす
ことができる。 R′及びR″はメチル、エチル、プロピル又はイ
ソプロピル基を表わすことができる。特に、本発明の主題は、R₁が基CO₂R′₁（R′₁は
１〜３の炭素原子を有するアルキル基、水素原子
又は１当量のアルカリ金属、アルカリ土金属、マ
グネシウム、アンモニウム若しくは有機アミノ塩
基を表わす〕を表わし、R′₁及びR″がそれぞれ水
素原子を表わす先に定義した一般式の化合物に
ある。一般式の化合物の中でも、実施例に記載の化
合物、特に下記の化合物をあげることができる。７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルベトキシメチルオキシイミノアセトア
ミド〕−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシカルボニルメチルオキシイミノ
アセトアミド〕−３−アセトキシメチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸、syn異性体、３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（シアノメチ
ル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸、syn異性体、３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔〔（アミノカル
ボニル〕メチル〕オキシ〕イミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、syn異
性体、及び３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（１−カルボキ
シ−１−メチルエチル）オキシ〕イミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、
syn異性体、並びにこれらのアルカリ金属、アルカリ土金属、マグ
ネシウム、アンモニウム及び有機アミノ塩基との
塩、さらに特定すれば７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシカルボニルメチルオキシイミノ
アセトアミド〕−３−アセトキシメチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸のジナトリウム塩、syn
異性体、３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（シアノメチ
ル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸のナトリウム塩、syn
異性体、３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔〔（アミノカル
ボニル）メチル〕オキシ〕イミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸のナトリ
ウム塩、syn異性体、そして３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（１−カルボキ
シ−１−メチルエチル）オキシ〕イミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸の
ジナトリウム塩、syn異性体。前記の式の化合物は、 (i) この式で示される形であるか又は (ii) 次式_z の化合物の形で存在できることが理解される。また、本発明の主題は、前記の式の化合物を
製造する方法であつて、次式（ここでA′は水素原子又は酸加水分解若しくは水
添分解により容易に除去できるエステル基を表わ
す）の化合物を次式〔ここでR₂は酸加水分解若しくは水添分解により
容易に除去できる基又はクロルアセチル基を表わ
し、R₃は基CO₂R″₁（R″₁は１〜３個の炭素原子
を有するアルキル基又は酸加水分解若しくは水添
分解により容易に除去できるエステル基を表わ
す）を表わすか、或いはR₃はニトリル基又はカ
ルバモイル基−CONH₂を表わし、R′及びR″は上
で記載の意味を有し、基

【式】はsyn位置にある〕の酸又はこの酸の官能性誘導体で処理して次式
′ （ここでR₂、R₃、R′、R″及びA′は上で示した意
味を有する）の化合物を得、式′の化合物をR₂、R″₁及び
A′の意味に従つて酸加水分解剤、水添分解剤及
びチオ尿素よりなる群から選ばれる１種又は２種
以上の薬剤で処理して次式_a 〔ここでR₄は基CO₂R″₂（R″₂は１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基又は水素原子を表わす）を
表わすか、或いはR₄はニトリル基を表わし、或
るいはR₄はカルバモイル基CONH₂を表わし、及
びR′及びR″は上で示した意味を有する〕の化合物（これは、R₁がR₄の意味を有し、Ａが
水素原子を表わす式の化合物に相当する）を
得、必要ならば式_aの化合物を通常の方法に従
つて塩形成して次式_b 〔ここでR₅は基CO₂R″₃（R″₃は１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基又は１当量のアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウ
ム若しくは有機アミノ塩基を表わす）、又はニト
リル基又はカルバモイル基CONH₂を表わし、
A″は１当量のアルカリ金属、アルカリ土金属、
マグネシウム、アンモニウム若しくは有機アミノ
塩基を表わし、R′及びR″は上で示した意味を有
し、そしてR₅が基CO₂R″₃（R″₃は１当量のアル
カリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アン
モニウム若しくは有機アミノ塩基を表わす）を表
わすならばA″は同じ当量のアルカリ金属、アル
カリ土金属、マグネシウム、アンモニウム若しく
は有機アミノ塩基を表わすものと解されたい〕の化合物（これはR₁がR₅の意味を有し、Ａが
A″の意味を有する式の化合物に相当する）を
得ることを特徴とする式の化合物の製造法にあ
る。 R₂が表わすことができる酸加水分解又は水添
分解により容易に除去できる基としては、ｔ−ブ
トキシカルボニル、トリチル、ベンジル、ジベン
ジル、トリクロルエチル、ベンズヒドリル、トリ
クロルエチル、カルボベンジルオキシ、ホルミ
ル、トリクロルエトキシカルボニル又は２−テト
ラヒドロピラニル基があげられる。 R″₁が表わすことのできる酸加水分解又は水添
加分解により容易に除去できるエステル基の中で
もベンズヒドリル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−
メトキシベンジル及びトリクロルエチル基があげ
られる。 A′は、R″₁について上であげた酸加水分解又は
水添分解により容易に除去できるエステル基のい
ずれか一つを表わすことができる。この製造法を実施する好ましい方法において
は、式の化合物は式の酸の官能性誘導体、例
えば酸無水物又は酸クロリドで処理される。この
酸無水物は、該酸にクロルぎ酸イソブチル又はジ
シクロヘキシルカルボジイミドを作用させて現場
で形成させることができる。その他のハロゲン化
物、或いは他のクロルぎ酸アルキル、ジアルキル
カルボジイミド又は別のジシクロアルキルカルボ
ジイミドを作用させて現場で形成されるその他の
無水物も用いることができる。酸アジド、活性化
された酸アミド、又は例えばヒドロキシスクシン
イミド、ｐ−ニトロフエノール若しくは２・４−
ジニトロフエノールにより形成される活性化され
た酸エステルのようなその他の酸誘導体も用いる
ことができる。反応が式の化合物と一般式の
酸のハロゲン化物又はクロルぎ酸イソブチルで形
成された無水物とによつて行なわれる場合には、
その反応は好ましくは塩基性試剤の存在下で行な
われる。塩基性試剤としては、例えば、アルカリ金属炭
酸塩又はＮ−メチルモルホリン、ピリジン若しく
はトリエチルアミンのようなトリアルキルアミン
の如き第三有機塩基が選択される。式′の化合物を式_aの化合物に変換する目的
は、置換基R₂を水素原子で置換すること、置換
R″₁が酸加水分解又は水添分解ににより容易に除
去できるエステル基を表わすときはこの基を水素
原子を表わすR″₂で置換すること、そして置換基
A′が酸加水分解又は水添分解により容易に除去
できるエステル基を表わすときはこの基を水素原
子で置換することである。これを行なうために、R₂が酸加水分解により
容易に除去できる基を表わし、R₃が基CO₂R″₁
（R″₁は水添分解により容易に除去できるエステ
ル基を表わす）を表わさず、そしてA′が水素原
子又は酸加水分解により容易に除去できるエステ
ル基を表わすときには、１種又はそれ以上の酸加
水分解剤が用いられる。また、R₂が水添分解により容易に除去できる
基を表わし、R₃が基CO₂R″₁（R″₁は酸加水分解
により容易に除去できるエステル基を表わす）を
表わさず、そしてA′が水素原子又は水添分解に
より容易に除去できるエステル基を表わすときに
は、１種又はそれ以上の水添分解剤が用いられ
る。さらに、式′の化合物は、置換基R₂、R″₁及
びA′の少なくとも１個が酸加水分解により容易
に除去できる基を表わし且つこれらの置換基の少
なくとも１個が水添分解により容易に除去できる
基を表わすときには、１種又はそれ以上の酸加水
分解剤及び１種又はそれ以上の水添分解剤によつ
て処理される。式′の化合物は、R₂がクロルアセチル基を表
わすときには、チオ尿素と、そしてR″₁及びA′の
意味に応じて、１種又はそれ以上の酸加水分解剤
又は水添分解剤で処理される。場合により式′の化合物に作用させる酸加水
分解剤としては、ぎ酸、トリフルオル酢酸又は酢
酸があげられる。これらの酸は、無水で又は水溶
液として用いられる。亜鉛／酢酸系も用いること
ができる。基R₂が表わすことができるｔ−ブトキシカル
ボニル又はトリチル基或いはA′及びR″₁が表わす
ことができるベンズヒドリル、ｔ−ブチル又はｐ
−メトキシベンジルを脱離させるためには好まし
くは無水トリフルオル酢酸又はぎ酸若しくは酢酸
水溶液のような酸加水分解剤が用いられる。また、R₂、R″₁及びA′が表わすことができるト
リクロルエチル基を脱離させるためには好ましく
は亜鉛／酢酸系が用いられる。さらに、R₂が表わすことのできるベンズヒド
ル及びカルボベンジルオキシ基並びにR″₁及び
A′が表わすことのできるベンジル基を除去する
ためには好ましくは触媒の存在下での水素のよう
な水添分解剤が用いられる。 R₂がクロルアセチル基を表わす式′の化合物
に対するチオ尿素の反応は、好ましくは中性又は
酸性媒質中で行なわれる。この種の反応は
Masaki氏によりJACS、90、4508（1968）に記載
されている。式_aの化合物の塩形成は、通常の方法によつ
て行なうことができる。塩形成は、例えば、これ
らの酸に無機塩基、例えば水酸化ナトリウム又は
カリウム、重炭酸ナトリウム、或いは置換又は非
置換脂肪族カルボン酸の塩、例えばジエチル酢
酸、エチルヘキサン酸又は特に酢酸の塩を作用さ
せて達することができる。上記の酸の好ましい塩はナトリウム塩である。また、塩形成は、アンモニア或いはトリエチル
アミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、プ
ロピルアミン、Ｎ・Ｎ−ジメチルエタノールアミ
ン又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
のような有機塩基を作用させて達することもでき
る。また、これはアルギニン又はリジンンの作用
により得ることができる。塩を製造するためには遊離酸の溶媒和物も遊離
酸の代りに出発物質として用いることができる。この塩形成は、水、エチルエーテル、メタノー
ル、エタノール又はアセトンのような溶媒又は溶
媒混合物中で好ましくは行なわれる。塩は、用いた反応条件によつて無水又は結晶形
で得られる。結晶性の塩は、好ましくは遊離酸を上述の脂肪
族カルボン酸の塩の一つと、好ましくは酢酸ナト
リウムと反応させることによつて製造される。ナトリウム塩の製造にあたつては、反応は、適
当な有機溶媒、例えば、少量の水を含有し得る溶
媒であるメタノール中で行なわれる。また、本発明の方法で得られる式の化合物
は、強塩基の存在下に次式（ここでR₂は酸加水分解若しくは水添分解により
容易に除去できる基又はクロルアセチル基を表わ
し、OHはsyn位置にある）の化合物と次式〔ここでHalはハロゲン原子を表わし、R′及び
R″は同一又は異なつていてよく、水素原子又は
１〜３個の炭素原子を有するアルキル基をを表わ
し、R₃は基CO₂R″₁（R″₁は１〜３個の炭素原子
を有するアルキル基又は酸加水分解若しくは水添
分解により容易に除去できる基を表わす）を表わ
し、又はR₃はニトリル基を表わし、又はR₃はカ
ルバモイル基−CONH₂を表わす〕の化合物を反応させて次式の所期化合物を得ることを特徴とする製造法によ
り得られる。上記の製造法を実施する好ましい方法におい
て、用いられる強塩基はカリウムｔ−ブチラー
ト、水素化ナトリウム又はアルコール性水酸化カ
リウムである。用いられるハロゲン化物は、好ま
しくは臭化物であるが、塩化物又はよう化物も用
いることができる。本発明の主題は、また、前述のような式′の
化合物、syn異性体、を製造する方法であつて、
次式（ここでHalはハロゲン原子を表わし、R′、R″及
びR₃は上記の意味を有する）の化合物を塩基の存在下に次式（ここでR₂及びA′は上記の意味を有する）の化合物、syn異性体、と反応させて式′の化
合物、syn異性体、を得ることを特徴とする式
′の化合物、syn異性体、の製造法にある。得られた式′の化合物は前記のようにして式
の化合物に変換される。上記の製造法を実施する好ましい方法において
は、式の化合物と式の化合物を反応させる際
に存在させる塩基は、トリエチルアミン、ピリジ
ン又は酸化銀よりなる群から選ばれる。反応を行
なう溶媒は、好ましくは、塩化メチレン、ベンゼ
ン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、クロロホルム又はジメチル
ホルムアミドから選ばれる。また、本発明の主題は、次式のイソプロペニルメチルエーテルと次式（ここでR₂は酸加水分解若しくは水添分解により
容易に除去できる基又はクロルアセチル基を表わ
す）の化合物、syn異性体、と反応させて次式の化合物を得、式の酸又はこの酸の官能性誘導
体で次式（ここでA′は水素原子又は酸加水分解若しくは水
添分解により容易に除去できるエステル基を表わ
す）の化合物を処理して次式（ここでR₂及びA′は上記の意味を有する）の化合物を得、必要ならば、A′が水素原子を表
わす式の化合物を通常の方法によりエステル化
して、A′が酸加水分解又は水添分解により容易
に除去できるエステル基を表わす式の化合物を
得、式の化合物を温和な条件下に酸で処理して
次式の化合物を得ることを特徴とする製造法にある。得られた式の化合物は前記のようにして式
′の化合物、次いで式の化合物に変換され
る。式の化合物に対するイソプロペニルメチルエ
ーテルの作用は、場合によつては酸の存在下に、
例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下に行なわ
れる。出発物質としては、式の化合物の無機酸
の塩、例えば塩酸塩も用いることができる。この
場合においては酸の存在は必要ではなく、また遊
離アミンは反応の終了後にピリジンのような塩基
で中和することによつて得られる。式の化合物と式の７−アミノセフアロスポ
ラン酸又はその酸のエステルの一つとの縮合は、
式の化合物と式の該化合物との反応について
前記した条件下で行なわれる。 A′が水素原子を表わす式の化合物の可能性
あるエステル化は、通常の条件下で行なわれる。
ジアゾ誘導体、例えばジアゾジフエニルメタンを
用いることができる。式の化合物を式の化合物に変換する目的
は、１−メチル−１−メトキシエチルオキシムか
ら保護基を解裂させることである。この反応は、
酸性媒質中でも解裂し得る保護基R₂及びA′が影
響を受けないほどに十分に温和な条件下で酸性媒
質中で行なわれる。これを行なうためには例えば、約１又は2Nの
塩酸水溶液を用いて周囲温度で約30分から数時間
にわたつて実施される。また、本発明の方法で用いられるR₃がカルバ
モイル基を表わす次式′ （ここでR₂、R′及びR″は上で示した意味を有す
る）の化合物、syn異性体は、次式（ここでalkは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わす）の化合物、syn異性体、を塩基の存在下に次式
′ （ここでHal、R′及びR″は先に示した意味を有
し、alk₁は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基を表わす）の化合物で処理して次式XI の化合物を、この化合物を塩基、次いで酸で処理
して次式XII の化合物を得、この式XIIの化合物の反応性誘導体
をまず形成し、次いでこれをアンモニアで処理し
て次式の化合物を得、この式の化合物を塩基、次い
で酸で処理して式′の所期化合物を得ることを
特徴とする製造法により得られる。上記の製造法を実施する好ましい方法におい
て、式′の化合物と式の化合物との反応は、
炭酸カリウムのような塩基の存在下に行なわれ
る。しかしながら、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム又はトリエチルアミンのようなその他の塩
基も用いることができる。具合よく用いられるハロゲン化物は臭化物であ
るが、塩化物又はよう化物も用いることができ
る。式XIの化合物の式XIIの化合物への変換は、基
CO₂alkをけん化しないように温和な条件下に行
なわれる。したがつて、例えば、約１当量の塩
基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又
は水酸化バリウムの存在下に、好ましくは氷水の
浴の温度で約１時間で実施することができる。次いで用いられる酸は、好ましくは塩酸水溶液
である。しかしながら、希硫酸又は酢酸も用いる
ことができる。好ましくは用いられる式XIIの酸の反応性誘導体
は、例えばクロルぎ酸イソブチルの作用により現
場で形成される混成無水物である。しかしなが
ら、例えばヒドロキシスクシンイミド、ｐ若しく
はｏ−ニトロフエノール又は２・４−ジジニトロ
フエノールにより形成される活性エステル或いは
ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボ
ジイミドの作用により形成される対称無水物のよ
うなその他の反応性誘導体も用いることができ
る。式の化合物のけん化、次いで再酸性化は通
常の条件下で行なわれる。塩基としては例えば水
酸化ナトリウムが用いられ、また再酸性化は塩酸
によつて行なわれる。さらに、本発明の方法で用いられるR₃がニト
リル基を表わす次式″ （ここでR₂、R′及びR″は上で示した意味を有す
る）の化合物、syn異性体は、次式の化合物、syn異性体、を塩基の存在下に２当量
の次式の化合物で処理して次式の化合物を得、式の化合物を塩基、次いで酸
で処理して式″の所期化合物を得ることを特徴
とする製造法により得られる。上記の製造法を実施する好ましい方法において
は、式の化合物に対する式の化合物の付加
は、炭酸カリウムのような塩基の存在下に行なわ
れる。しかしながら、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム又はトリエチルアミンのようなその他の
塩基も用いることができる。式の化合物をけん化して式′の化合物を
得る反応は通常のけん化の条件下で、次いで再酸
性化の条件下で行なわれる。例えば水酸化ナトリ
ウム、次いで塩酸を用いることができる。また、本発明の方法で用いられる式の化合物
は、塩基の存在下に前記のような次式の化合物を次式（ここでHal、R′、R″及びR₃は上で定義した通り
である）の化合物と反応させて次式の化合物を得、式の化合物を塩基、次いで酸
で処理して次式の所期化合物を得ることを特徴とする製造法によ
り得られる。式の化合物と式の化合物との縮合を行なう
際に存在させる塩基は、好ましくは炭酸カリウム
である。しかしながら、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム又はトリエチルアミンのようなその他
の塩基も用いることができる。式の化合物をけん化して式の化合物を得
る反応は、R₃が表わし得る基CO₂R″₁がけん化さ
れないような態様で行なわれる。塩基としては例
えばメタノール性水酸化カリウムを用いることが
でき、また再酸性化は塩酸で行なうことができ
る。最後に、前記した方法によつて式′の化合物
から式_aの化合物への変換がトリフルオル酢酸
のような酸を用いて行なわれる場合には、式_a
の化合物はアミノチアゾール環のアミンンと該酸
との塩として単離することができることが認めら
れよう。このような化合物の例は実験の部におい
てさらに記載する。式_aの化合物の遊離塩基は、所望ならば、約
１当量の塩基、例えばピリジンを作用させること
によつて得られる。一般式の化合物は、一方ではぶどう球菌や連
鎖球菌のようなグラム陽性細菌に対して、特にペ
ニシリン耐性ぶどう球菌属細菌に対して、また他
方ではグラム陰性細菌、特に大腸菌群、クレブシ
エラ属、サルモネラ属及びプロテウス属細菌に対
して非常に良好な抗生物質活性を持つている。これらの性質は、上で定義した式の製薬上許
容できる該化合物を、感応性微生物により引起さ
れる感染症の治療、特に、例えばぶどう球菌性敗
血症、悪性顔面又は皮膚ぶどう球菌性感染症、化
膿性皮膚炎、腐敗性又は化膿性潰瘍、炭疸、峰〓
織炎、丹毒、急性インフルエンザ初期又はインフ
ルエンザ後ぶどう球菌性感染症、気管支肺炎及び
肺化膿のようなぶどう球菌性感染症の治療に薬剤
として、特に抗生物質剤として使用するのを好適
ならしめる。また、これらの化合物は、大腸菌症及び関連感
染症、プロテウス属、クレブシエラ属及びサルモ
ネラ属細菌により起された感染症、グラム陰性細
菌により起されたその他の疾病の治療に薬剤とし
て用いることができる。これらの薬剤の中でも好ましくは下記の化合物
があげられる。７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルベトキシメチルオキシイミノアセトア
ミド〕−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシカルボニルメチルオキシイミノ
アセトアミド〕−３−アセトキシメチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸、syn異性体、３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（シアノメチ
ル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸、syn異性体、３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔〔（アミノカル
ボニル）メチル〕オキシ〕イミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、syn異
性体、及び３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（１−カルボキ
シ−１−メチルエチル）オキシ〕イミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、
syn異性体、並びにこれらのアルカリ金属、アルカリ土金属、マグ
ネシウム又は有機アミノ塩基との製薬上許容でき
る塩、さらに詳しくは７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシカルボニルメチルオキシイミノ
アセトアミド〕−３−アセトキシメチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸のジナトリウム塩、syn
異性体、３−アセトキシメチル−７−〔〔２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−〔〔（シアノメチル）オキ
シ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム
−４−カルボン酸のナトリウム塩、syn異性体、３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔〔（アミノカル
ボニル）メチル〕オキシ〕イミノ〕アセチチル〕
アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸のナト
リウム塩、syn異性体、及び３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（１−カルボキ
シ−１−メチルエチル）オキシ〕イミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸の
ジナトリウム塩、syn異性体。７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシカルボニルメチルオキシイミノ
アセトアミド〕−３−アセトキシメチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸のジナトリウム塩、syn
異性体が、特に、グラム陰性細菌にして非常に良
い活性を付与されている。したがつて、本発明は、上で定義した式の製
薬上許容できる化合物の少なくとも１種を活性成
分として含有する製薬組成物まで及ぶ。これらの組成物は、経口的に、直腸経路で、非
経口的に、筋肉経路で又は皮膚及び粘膜への局部
適用では局所的に投与することができる。それらは固体又は液体であつてよく、人の医薬
に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖
衣錠、ゼラチンカプセル、顆粒、坐薬、注射用調
合物、軟膏、クリーム、ゲルの形で提供できる。
それらは通常の方法により製造される。活性成分
は、これらの製薬組成物に一般に使用される補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源
の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコール、各
種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又は）保存
剤中に配合することができる。投与量は、治療すべき症状、患者、投与経路及
び考察すべき化合物により変わり得る。これは、
例えば、例５、８、11又は14に記載の化合物につ
いては男性で経口投与で１日当り0.250ｇ〜４ｇ
の間であり、また筋肉内径路で毎日３回として
0.500ｇ〜１ｇの間であつてよい。式及びＸの化合物は、フランス国特許第
2346014号にに記載されている。知られていない式の化合物は、標準的方法に
よつて、次式〔R₇は基CO₂R₈（R₈はアルキル基又は水素原子を
表わす）を表わすか又はR₇はニトリル基を表わ
す〕のα位置をハロゲン化することによつて得ること
ができる。 R₃がCONH₂基を表わす式の化合物は、対応
する酸のアミド化によつて得ることができる。下記の例は本発明を例示するもので、これを制
限するものではない。例１７−〔２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−カルベトキシメチルオキシイミノア
セトアミド〕−３−アセトキシメチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸、syn異性体工程Ａ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−カルベトキシメチルオキシイミノ
酢酸、syn異性体アルゴン雰囲気下に10.5c.c.のカリウムｔ−ブ
チラートの１モル溶液をテトラヒドロフランに
導入し、次いで2.15ｇの２−（２−トリチルア
ミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミ
ノ酢酸、syn異性体、を35c.c.の乾燥テトラヒド
ロフランに加えてなる懸濁液及び2.5c.c.の4Mテ
トラヒドロフラン水溶液を20℃において10分間
で加える。温度は27℃に上昇する。１時間かき
まぜ、次いで1.1c.c.のブロム酢酸エチルに10c.c.
までとするに十分な量のテトラヒドロフランを
加えて得られた溶液５c.c.を滴下する。１時間かきまぜ、さらに１c.c.のカリウムｔ−
ブチラートの１モルテトラヒドロフラン溶液を
加え、さらに１時間かきまぜ、少量の不溶物を
真空過し、テトラヒドロフランで洗い、溶媒
を追出し、50c.c.の酢酸エチル、15c.c.の1N塩酸
及び15c.c.の水で溶解し、かきまぜ、デカンテー
シヨンし、水洗し、酢酸エチルで再抽出し、脱
水し、濃縮乾固し、20c.c.の酢酸エチルを加える
と生成物が晶出する。冷却し、結晶を深冷し、
最低量の酢酸エチルで洗い、エーテルでペース
ト状となし、乾燥し、1.3ｇの純生成物を得
る。液を濃縮し、酢酸エチルで溶解し、冷却
し、結晶を真空過し、酢酸エチルで洗い、エ
ーテルでペースト状となし、二次収量として
185mgの純生成物、即ち合計1485ｇの生成物を
得る。上記のようにして得られた3.14ｇの生成物を
30c.c.の酢酸エチル中でほぼ還流状態にすること
によつて分析用試料を得る。溶解は部分的であ
る。氷水中に注ぎ、結晶を真空過し、洗い、
エーテルでペースト状となし、乾燥し、2.77ｇ
の精製された化合物を得る。

【表】 NMR：（CDCl₃、90MHz） 6.76ppm（チアゾール環のプロトン）、
7.28ppm（トリチル基）工程Ｂ：７−〔２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−カルベトキシメチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸、syn異性体アルゴン雰囲気下に1.55ｇの工程Ａで得られ
た化合物を22c.c.の塩化メチレンと混合し、氷中
で冷却し、1.5c.c.の塩化メチレン中に345mgのジ
シクロヘキシルカルボジイミドを含有する溶液
を加える。氷水中で冷却しながら１時間かきま
ぜ、生じたジシクロヘキシル尿素を真空過
し、これを塩化メチレンで洗い、乾燥する。
270mgである。その液をメタノールと氷との浴中で冷却
し、410mgの７−アミノセフアロスポラン酸を
7.5c.c.の乾燥塩化メチレンと0.42c.c.のトリエチ
ルアミンに溶解してなる溶液を一度に加える。
３時間自然加熱させ、次いで7.5c.c.の水と3.75
c.c.の1N塩酸を加え、かきまぜ、不溶物を真空
過し、液をデカンテーシヨンし、塩化メチ
レンで再抽出し、水洗い、脱水し、液を濃縮
させる。その残留物を7.5c.c.の酢酸エチルで溶
解し、氷水中で１時間かきまぜ、結晶を真空
過し、洗い、600mgの所期化合物を得る。液から溶媒を追出し、1.34ｇの残留物を得
る。この残留物を６c.c.の酢酸エチルに溶解し、
0.15c.c.の純ジエチルアミンを加え、35c.c.のエー
テルでかきまぜながら徐々に希釈し、不溶性の
ガム質を得たが、これは結晶となる。真空過
し、酢酸エチルの15％エーテル溶液で洗い、エ
ーテルでペースト状となし、乾燥する。983mg
の精製ジエチルアミン塩を単離する。この塩を10c.c.の塩化メチレンに溶解し、1.3
c.c.の1N塩酸（PH＝２）を加え、かきまぜ、デ
カンテーシヨンし、水洗し、水性相を塩化メチ
レンで再抽出し、脱水し、溶媒を追出し、エー
テルで溶解し、不溶物を真空過し、追加量と
して818mgの所期化合物を単離する。例１の開始時に用いた２−（２−トリチルア
ミノ）−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミ
ノ酢酸、syn異性体、は、次のように製造され
た。 (A) ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
ヒドロキシイミノ酢酸エチル、syn異性体 0.8ｇのチオ尿素を2.4c.c.のエタノールと4.8
c.c.の水に溶解する。２ｇの４−クロル−２−
ヒドロキシイミノアセチル酢酸エチルの溶液
を５分間で加え、周囲温度で１時間かきまぜ
る。エタノールの大部分を部分的真空下に追
出し、固体炭酸水素ナトリウムを加えPH６ま
で中和する。冷却し、真空過し、水洗し、
40℃で真空乾燥する。1.32ｇの所期化合物を
得る。MP＝232℃。

【表】 (B) ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル、
syn異性体 43.2ｇの工程Ａにおけるようにして製造さ
れた２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−ヒドロキシイミノ酢酸エチル、syn異性
体、を120c.c.の乾燥ジメチルホルムアミドに
導入する。 −35℃に冷却し、32c.c.のトリエチルアミン
を導入し、次いで60ｇの塩化トリチルを少量
づつ30分間にわたつて加える。温度を上昇さ
せ、完全に溶解してから30℃まで加温する。
１時間後に、40c.c.の22゜ボーメ塩酸を含有す
る1.2の氷水上に注ぐ。氷水の浴中でかきまぜ、真空過し、1N
塩酸で洗い、エーテルでペースト状にする。
69.3ｇの塩酸塩を得る。遊離塩基は、上記生成物を、120％のトリ
エチルアミンを加えてある５容のメタノール
に溶解し、次いで５容の水で緩かに沈殿させ
ることによつて得られる。分析：C₂₆H₂₃O₃N₃S・1/4H₂O 計算：Ｃ％67.6 Ｈ％5.1 Ｎ％9.1 Ｓ％6.9 実測： 67.5 5.1 8.8 6.8 (C) ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、syn異性
体 11.5ｇの上記工程Ｂで得られた生成物を30
c.c.のジオキサンと25c.c.の2N水酸化ナトリウ
ム溶液に入れる。50℃の水浴で１時間かきま
ぜる。10分間冷却し、真空過し、50％ジオ
キサン水溶液、ジオキサンとエーテルとの混
合物（１：１）及びエーテルで洗浄する。乾
燥後11.05ｇのナトリウム塩を得る。対応す
る酸は、この塩を塩酸の存在下にメタノール
水溶液に溶解することによつて得られる。例２７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−カルベトキシメチルオキシイミノアセトアミ
ド〕−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体 0.818ｇの例１で得られた化合物を４c.c.の50％
ぎ酸水溶液に懸濁させる。その懸濁液を60℃の水
浴に20分間保持する。トリフエニルカルビノール
が晶出する。冷却し、４c.c.の水で希釈し、15分か
きまぜ、トリフエニルカルビノールを真空過
し、水洗し、乾燥し、305mgのカルビノールを得
る。液を真空下に濃縮乾固し、その残留物をエ
タノールで溶解し、次いで溶媒を追出し、最後に
水で溶解し15分間冷却し、不溶物を真空過し、
水洗し、乾燥し、229mgの所期化合物を得る。分析：C₁₉H₂₁O₉N₅S₂ 計算：Ｃ％43.26 Ｈ％4.01 実測： 43.3 4.3

【表】チアゾール環のプロトン：6.8ppmで一重線例３７−〔２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリ
ル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルオキ
シイミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチ
ルセフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチ
ル、syn異性体、工程Ａ：２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルオキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）酢酸、syn異性体 (α) アルゴン雰囲気下に8.59ｇの２−ヒドロ
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノ−４
−チアゾリル）酢酸と10c.c.のジオキサン（４
モル／の水を含む）及び80c.c.のジオキサン
と混合し、15分間かきまぜる。 (β) 別に、5.134ｇのカリウムｔ−ブチラート
を40c.c.のジオキサンに溶解してなる溶液を作
り、アルゴン雰囲気下に周囲温度で10分間か
きまぜ、均質な懸濁液を得る。次いでこれに
23〜25℃で上記（α）で製造した懸濁液を、
わずかに冷却し且つ25c.c.のジオキサンで洗い
ながら、15分間で導入する。 23〜25℃で１時間かきまぜ、次いで4.919
ｇのブロム酢酸ｔ−ブチルを15c.c.のジオキサ
ンに溶解してなる溶液を28〜29℃で15分にわ
たり導入する。26〜28℃で１時間かきまぜ、
次いで10分間隔で0.471ｇのカリウムｔ−ブ
チラート、次いで0.772ｇのブロム酢酸ｔ−
ブチルを２c.c.のジオキサンに溶解した溶液を
加える。アルゴン雰囲気下に25℃で45分かき
まぜ、0.5c.c.の酢酸でPH６となし、次いで蒸
留乾固し、19.4ｇの樹脂状物を得る。これを100c.c.の塩化メチレンと100c.c.の水で
溶解し、次いで25c.c.の1N塩酸でPH２〜３ま
で酸性化する。デカンテーシヨンし、蒸留水
で洗い、過し、塩化メチレンで再抽出し、
脱水し、塩化メチレンで洗い、真空下に蒸留
乾固する。12.3ｇの生成物を得る。31c.c.の酢
酸エチルで溶解し、結晶化を開始させ、周囲
温度で１時間、次いで０〜＋５℃で２時間か
きまぜる。真空過し、この温度で酢酸エチ
ルで洗う。真空乾燥し、5.04ｇを粗生成物を
得る。この生成物は次の方法で精製される。 3.273ｇを60c.c.の水飽和メチルエチルケトン
に還流しながら溶解する。加熱下に0.33ｇの活
性炭を加え、真空過し、３c.c.の沸騰した水飽
和メチルエチルケトンで２回洗う。液を空下
に濃縮するとともに36c.c.の溶媒を回収する。生
成物が晶出する。０〜＋５℃で１時間かきまぜ
ながら冷却し、真空過し、水飽和メチルエチ
ルケトンで洗う。真空乾燥し、2.68ｇの純粋な
所期化合物を得る。MP＝190℃。

【表】 NMR（CDCl₃、60MHz） 1.46ppm（ｔ−ブチルのプロトン） 6.8ppm（チアゾール環のプロトン）工程Ｂ：７−〔２−２−トリチルアミノ−４−チ
アゾリル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチ
ルオキシイミアセトアミド〕−３−アセトキシ
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブ
チル、syn異性体 2.174ｇの上記工程Ａで製造された２−ｔ−
ブトキシカルボニルメチルオキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）酢
酸、syn異性体、1.313ｇの７−アミノセフアロ
スポラン酸のｔ−ブチルエステル及び35c.c.の塩
化メチレンを混合する。20℃で５分間かきま
ぜ、次いで8.8c.c.のジシクロヘキシルカルボジ
イミドの塩化メチレン溶液（2.06ｇ／）を20
〜22℃で５分間にわたつて導入する。アルゴン
雰囲気下に２時間かきまぜる。ジシクロヘキシ
ル尿素が晶出する。４滴の酢酸を加え、５分間
かきまぜる。ジシクロヘキシル尿素を真空過
し、塩化メチレンで洗う（それを523mg回収す
る）。溶液を真空下に蒸留し、エーテルで溶解
し、ジシクロヘキシル尿素を再び真空過する
（204mgを回収する）。液に30c.c.のエーテルを
加え、塩酸水溶液で洗浄し、次いで水洗する。
次いで有機溶媒を炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄する。不溶物として0.438ｇの２−ｔブト
キシカルボニルメトキシイミノ−２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）酢酸のナトリ
ウム塩を回収する。中性となるまで水洗し、洗
浄水をエーテルで再抽出し、有機相を脱水し、
活性炭で処理し、真空過し、エーテルで洗
い、真空下に蒸留乾固する。3.16ｇの生成物を
得る。この生成物をシリカでクロマトグラフイー
し、エーテルとベンゼンとの混合物（１：１）
で溶離し、第一主要画分のRf＝0.5の化合物
（1.15ｇ）と第二物質画分として0.937ｇの所期
化合物を含むRf＝0.5の化合物を回収する。例４７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−ヒドロキシカルボニルメチルオキシイミノア
セトアミド〕−３−アセトキシメチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸、syn異性体アルゴン雰囲気下に20〜22℃において11.5c.c.の
トリフルオル酢酸と1.15ｇの７−〔２−（２−トリ
チルアミノ−４−チアゾリル）−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルメチルオキシイミノアセトアミド〕
−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ｔ−ブチルを混合する。 20〜22℃で10分間かきまぜる。真空下に３c.c.の
容積まで蒸留する。35c.c.のイソプロピルエーテル
で溶解し、氷浴で冷却すると生成物が沈殿する。
周囲温度で10分間かきまぜ、真空過し、イソプ
ロピルエーテルで洗浄する。トリフルオル酢酸塩
を真空乾燥し、0.557ｇの生成物を得る。 0.526ｇの得られたトリフルオル酢酸塩を2.5c.c.
のエタノールに入れ、溶解するまで（PH１〜２）
周囲温度でかきまぜる。次いで0.47c.c.の2Mピリ
ジンのエタノール溶液を加える。遊離アミンの沈殿が認められる。20〜25℃でア
ルゴン雰囲気下に５分かきまぜる。周囲温度で真
空過し、エーテルとエタノールとの混合物、次
いでエーテルで洗浄する。乾燥し、0.261ｇの黄
色生成物を得る。母液を濃縮し、エーテルで溶液する。二次収量
として0.084ｇの生成物を得る。二つの収量を一
縮にし、エーテルとエタノールとの混合物で、次
いでエーテルでペースト状とする。乾燥し、
0.316ｇの所期化合物を得る。 NMR（DMSO、60MHz） 4.16ppm（−Ｏ−CH₂ −CO₂H） 6.84ppm（チアゾール環のプロトン）例５７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−ヒドロキシカルボニルメチルオキシイミノア
セトアミド〕−３−アセトキシメチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸のジナトリウム塩、
syn異性体 0.224ｇの例４で製造した酸、１c.c.の１モル酢
酸ナトリウムメタノール溶液及び２c.c.のメタノー
ルをかきまぜながら溶解する。真空過し、メタ
ノールで洗う。真空下に約１c.c.まで濃縮し、５c.c.
のエタノールを加える。ナトリウム塩が晶出す
る。周囲温度で10分間かきまぜ、真空過し、エ
タノール、次いでエーテルで洗う。乾燥し、200
mgの生成物を得る。分析：C₁₇H₁₅O₉N₅S₂Na₂ 計算：Na％8.46 実測： 8.54 Rf＝0.3（10％の水を含有するアセトン）例６３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−〔〔（シアノ
メチル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル、
syn異性体工程Ａ：２−〔〔〔シアノメチル〕オキシ〕イミ
ノ〕−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸シアノメチル、syn異性体 12.9ｇの２−〔（ヒドロキシ）イミノ〕−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
酢酸、syn異性体、9.12ｇの中性炭酸カリウ
ム、60c.c.の乾燥ジメチルホルムアミド及び7.6
c.c.のクロルアセトニトリルを不活性雰囲気下に
混合し、かきまぜる。固化した後、密閉雰囲気
中で65時間放置する。750c.c.の水、130c.c.の1N
塩酸及び150c.c.の酢酸エチルの混合物上に注
ぎ、かきまぜ、不溶物を真空過し、酢酸エチ
ルで洗い、水洗し、デカンテーシヨンする。
100c.c.の水で洗い、100c.c.の酢酸エチルで３回再
抽出し、有機相を脱水し、真空過し、洗い、
濃縮乾固し、残留物をシリカカラムでクロマト
グラフイーし、エーテルで溶離する。エーテル
を追出し、8.69ｇの所期化合物を油状物の形で
得る。 NMR：CDCl₃、60MHz チアゾールのプロトン：6.8ppm トリチルのプロトン：7.37ppm 工程Ｂ：２−〔〔〔シアノメチル〕オキシ〕イミ
ノ〕−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸、syn異性体 8.69ｇの工程Ａで得られた化合物を52c.c.のジ
オキサンに入れる。氷浴で冷却し、次いで17.1
c.c.の1N水酸化ナトリウムを20分間にわたり滴
下する。自然発熱させる。次いで10.5c.c.の2N
塩酸を加え、ジオキサンとほとんど全部の水を
追出す。 20c.c.の水と30c.c.のエーテルを加え、15分間か
きまぜ、結晶を真空過し、水洗い、エーテル
で洗い、乾燥し、4.32ｇの所期化合物を得る。 MP＝約180℃（分解を伴なう）。 NMR：CDCl₃、60MHz 4.7ppm：ＯCH₂ CN 6.7ppm：チアゾールのプロトン 7.34ppm：トリチルのプロトン工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−〔〔（シアノメチル）オキシ〕イミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
ｔ−ブチル、syn異性体 1.875ｇの工程Ｂで製造した２−〔〔〔シアノメ
チル〕オキシ〕イミノ〕−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸、syn異性
体、と1.312ｇの７−アミノセフアロスポラン
酸のｔ−ブチルエステルを12c.c.の乾燥塩化メチ
レン中で不活性雰囲気下に混合する。かきまぜ、960mgのジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを12c.c.の乾燥塩化メチレンに溶解して
なる溶液を加える。かきまぜ、周囲温度に１時
間45分放置し、生じたジシクロヘキシル尿素を
真空過過し、これを457mg分離する。液を濃縮乾固し、その残留物をシリカでク
ロマトグラフイーし、塩化メチレン、次いでエ
ーテルで溶離する。リツチ画分を回収し、エーテルを追出し、次
いでエーテルで溶解する。アイスボツクスで結
晶化を開始させ、生成物をゆつくりと結晶化さ
せる。真空過し、０℃でエーテルによりペー
スト状とすることにより洗い、乾燥する。776
mgの所期化合物を得る。MP＝180℃（分解を伴
なう）。 NMR：60MHz、CDCl₃ 4.9ppm：Ｏ−CH₂ −CN 6.8ppm：チアゾール環のプロトン 7.31ppm：トリチルのプロトン例７３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（シアノメチ
ル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ
−３−エム−４−カルボン酸、syn異性体、ト
リフルオル酢酸塩の形として 779mgの例６で得られた化合物を４c.c.のトリフ
ルオル酢酸に導入する。溶解するまでかきまぜ、
17分間接触させたままにし、次いで40c.c.のイソプ
ロピルエーテル中に注ぐ。かきまぜ、真空過
し、乾燥し、523mgの所期化合物を単離する。例８３−アセトキシメチル−７−〔〔２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−〔〔（シアノメチル）オ
キシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸のナトリウム塩、syn異
性体 523mgの例７で得られたトリフルオル酢酸塩を
２c.c.の1N酢酸ナトリウムメタノール溶液に溶解
する。 6.6c.c.のエタノールで希釈し、10分間かきま
ぜ、不溶物を真空過し、エタノールで洗い、乾
燥し、226mgの所期ナトリウム塩を得る。MP＝約
200℃（分解）。 NMR：CDCl₃、60MHz 4.98ppm：−Ｏ−CH₂ −CN 6.86ppm：チアゾール環のプロトン分析：C₁₇H₁₅O₇N₆S₂Na 計算：Ｃ％40.64 Ｈ％3.01 Na％4.57 実測： 40.2 3.3 4.5 例９３−アセトキシメチル−７−〔〔２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔〔アミノカ
ルボニル）メチル〕オキシ〕イミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
ｔ−ブチル、syn異性体工程Ａ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔〔〔（エチルカルボキシ）メチル〕
オキシ〕イミノ〕酢酸エチル、syn異性体アルゴン雰囲気下に9.88ｇの２−（２−トリ
チルアミノ−４−チアゾリル）−２−〔ヒドロキ
シイミノ〕酢酸エチル塩酸塩を25c.c.の乾燥ジメ
チルホルムアミドに入れ、次いで8.28ｇの純炭
酸カリウムを加える。媒質を15分間かきまぜ、
次いでメタノールと氷との浴で10分間冷却し、
次いで11.2c.c.のブロム酢酸エチルを５分間にわ
たり滴下し、不活性雰囲気下にかきまぜながら
自然加熱させる。次いで400c.c.の水と80c.c.の酢
酸エチルとの混合物中に注ぎ、かきまぜ、デカ
ンテーシヨンし、80c.c.の水で２回洗い、80c.c.と
50c.c.の酢酸エチルで再抽出する。有機相を脱水
し、真空過し、洗い、濃縮乾固する。エーテルで溶解し、かきまぜると、所期化合
物が晶出する。真空過し、エーテルで洗い、
乾燥し、7.54ｇの所期化合物を単離する。MP
＝154℃。 NMR：CDCl₃、60MHz 4.75ppm：Ｏ−ＣH₂ −CO₂ 6.55ppm：チアゾール環のプロトン

【表】工程Ｂ：エチル２−（２−トリチルアミノ−４−
チアゾリル）アセテート−２−イミノキシ酢
酸、syn異性体氷水の浴中で不活性雰囲気下に4.077ｇの工
程Ａで得られた化合物を11.3c.c.のジオキサンと
混合する。冷却後、8.25c.c.の1N水酸化ナトリ
ウム溶液を20分間にわたつて導入する。媒質を
冷いまま１時間放置し、次いで25℃でジオキサ
ンを追出し、次いで9.75c.c.の1N塩酸溶液を加
える。40c.c.の酢酸エチルを加え、かきまぜ、洗
い、酢酸エチルで再抽出する。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、真空過し、溶媒を追出
し、エーテルで溶解し、結晶化を開始させ、生
じた結晶を半時間かきまぜ、真空過し、エー
テルで洗い、乾燥し、3.462ｇの所期化合物を
得る。MP＝200℃。分析用の純化合物は次のように得られる。 400mgの上で得られた化合物を１c.c.のジオキ
サンに溶解し、10c.c.のイソプロピルエーテルで
希釈し、かきまぜ、氷水の浴で結晶化させ、真
空過し、10％のジオキサンを含有するイソプ
ロピルエーテル溶液で洗い、イソプロピルエー
テルでペースト状にして仕上げ、320mgの精製
化合物を単離する。 NMR：60MHz、CDCl₁ 4.71ppm：−Ｏ−CH₂ CO₂ 6.46ppm：チアゾール環のプロトン工程Ｃ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔〔〔（アミノカルボニル）メチル〕
オキシ〕イミノ〕酢酸エチル、syn異性体メタノールとドライアイスとの浴に、不活性
雰囲気下に3.609ｇの工程Ｂで製造したエチル
２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
アセテート−２−イミノキシ酢酸と28c.c.の乾燥
テトラヒドロフラン、21c.c.の乾燥塩化メチレン
及び0.77c.c.の純Ｎ−メチルモルホリンの混合物
を導入する。溶解するのを認めてから媒質を−20℃の浴で
冷却し、0.91c.c.のクロルぎ酸イソブチルを滴下
する。この温度で３分間かきまぜ、次いで−35℃に
冷却し、ガス状アンモニアを加える。−30℃で
15分、次いで周囲温度で１時間かきまぜる。濃
縮乾固し、エタノールで溶解し、20分間かきま
ぜ、生じた結晶を真空過し、エーテルで洗
い、乾燥する。 3.33ｇの所期化合物を得る。MP＝180℃。 NMR：CDCl₃、60MHz 4.76ppm：Ｏ−CH₂ −CO₂ 6.63ppm：チアゾール環のプロトン分析：C₂₈H₂₆O₄N₄S 計算：Ｃ％65.35 Ｈ％5.09 Ｓ％6.23 実測： 65.5 5.1 6.3 工程Ｄ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−〔〔〔（アミノカルボニル）メチル〕
オキシ〕イミノ〕酢酸、syn異性体 3.5ｇの工程Ｃで製造した化合物を24c.c.のジ
オキサンと6.8c.c.の2N水酸化ナトリウムに導入
する。周囲温度でかきまぜる。溶解してから45
分放置後ナトリウム塩が結晶化する。密閉雰囲
気中でかきまぜながら３時間15分放置する。ナ
トリウム塩を真空過し、ジオキサンと水との
混合物（70：30）で、次いでエーテルで洗浄
し、乾燥し、1.81ｇのナトリウム塩を単離す
る。この塩を５c.c.のジメチルスルホキシドに溶
解し、５c.c.の1N塩酸溶液を加える。沈殿、次
いで結晶化が認められる。70c.c.の水で希釈し、
20分かきまぜ、真空過し、水洗し、乾燥し、
1.3ｇの所期化合物を得る。MP200℃。 NMR：CDCl₃、60MHz 4.58ppm：Ｏ−CH₂ −CO₂ 6.66ppm：チアゾール環のプロトン工程Ｅ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−
〔〔〔（アミノカルボニル）メチル〕オキシ〕イミ
ノ〕−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−
４−４−カルボン酸ｔ−ブチル、syn異性体不活性雰囲気下に488mgの工程Ｄで得られた
化合物と328mgの７−アミノセフアロスポラン
酸ｔ−ブチルエステルを３c.c.の乾燥塩化メチレ
ン中で混合する。次いで、240mgのジシクロヘ
キシルカルボジイミドを３c.c.の乾燥塩化メチレ
ン中に含む溶液を周囲温度で加える。溶解後、
結晶が現われる。２時間かきまぜ、生じたジシ
クロヘキシル尿素を真空過し、塩化メチレン
で洗い、乾燥し、それを130mg得る。液を濃縮乾固し、シリカカラムでクロマト
グラフイーし、酢酸エチルとエタノールと水と
の混合物（70：20：10）で溶離し、所期化合物
を含有する画分を回収する。溶媒を追出し、１
c.c.のエタノールで溶解し、次いで８c.c.のイソプ
ロピルエーテルで希釈し、生成物が沈殿する。
それを真空過し、イソプロピルエーテルとエ
タノールとの溶液（89：11）で洗い、イソプロ
ピルエーテルでペースト状となし、乾燥し、
324mgの所期化合物を得る。 NMR：CDCl₃、60MHz 6.68ppm：チアゾール環のプロトン例 10 ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−〔〔〔（アミノ
カルボニル）メチル〕オキシ〕イミノ〕−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチ
ル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸、syn異性体、トリフルオル酢酸塩として 357mgの例９で得られた化合物を1.1c.c.のトリフ
ルオル酢酸に溶解する。密閉した雰囲気中で25分
間放置し、11c.c.のイソプロピルエーテルを加えて
沈殿させ、真空過し、イソプロピルエーテルで
洗い、乾燥し、275mgの所期化合物のトリフルオ
ル酢酸塩を得る。例 11 ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−〔〔〔（アミノ
カルボニル）メチル〕オキシ〕イミノ〕−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチ
ル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
のナトリウム塩、syn異性体 275mgの例10で得られたトリフルオル酢酸塩を
1.2c.c.の１モル酢酸ナトリウムエタノール溶液に
溶解する。４c.c.のメタノールで希釈する。生成物
が沈殿する。これを真空過し、エタノールで洗
い、乾燥し最終的に153mgの所期ナトリウム塩を
得る。MP＝約200℃（分解）。 NMR：DMSO、90MHz 4.4ppm：Ｎ−Ｏ−CH₂ −CO 6.8ppm：チアゾール環のプロトン例 12 ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−トリ
チルアミノチアゾリル−４−イル）−２−〔〔（１
−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエチ
ル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ
−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル、syn
異性体工程Ａ：２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−〔〔（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１−メチルエチル）オキシ〕イミノ〕酢酸
エチル、syn異性体 9.88ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル−２−〔（ヒドロキシ）イミノ〕酢
酸エチル塩酸塩と8.28ｇの中性炭酸カリウムを
25c.c.の乾燥ジメチルホルムアミド中で混合す
る。−10℃の浴で10分間冷却し、19c.c.の粗製２
−ブロム−２−メチルプロピオン酸ｔ−ブチル
を３分間で加える。加熱し、16時間かきまぜ
る。固化が認められる。400c.c.の蒸留水と200c.c.
の酢酸エチルとの混合物上に注ぐ。かきまぜ、
デカンテーシヨンし、水洗し、100c.c.の酢酸エ
チルで抽出し、脱水し、真空過し、濃縮し、
油状物を回収し、これに240c.c.の石油エーテル
を加え、冷却し、結晶化を開始させ、半時間後
に真空過し、10.8ｇの所期化合物を得る。
MP＝134℃。 NMR：60MHz、CDCl₃ 6.71ppm：チアゾールのプロトン 7.28ppm：トリチルのプロトン分析：C₃₄H₃₇O₅N₃S 計算：
Ｃ％68.09 Ｈ％6.22 Ｎ％7.01 Ｓ％5.35 実測： 68.3 6.3 6.9 5.3 工程Ｂ：２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−〔〔（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１−メチルエチル）オキシ〕イミノ〕酢
酸、syn異性体 1.2ｇの工程Ａで得られた化合物を２c.c.の1N
メタノール性水酸化カリウム及び４c.c.のメタノ
ールと混合する。２時間還流させ、冷却し、出
発物質の結晶化が認められる（390mgを回収）。
したがつて810mgの化合物がけん化された。
液を濃縮乾固し、１c.c.のジメチルホルムアミド
と２c.c.の1N塩酸溶液（PH＝２）を加える。か
きまぜ、10c.c.の水と若干の塩化メチレンを加
え、かきまぜ、デカンテーシヨンし、水洗し、
塩化メチレンで再抽出し、有機相を脱水し、真
空過し、液を油状物が得られるまで濃縮す
る。４c.c.のクロロホルムを加え、30c.c.のエーテ
ルで希釈する。結晶化を開始させ、半時間かき
まぜた後に結晶を真空過し、エーテルで洗
い、乾燥し、470mgの所期化合物を単離する。
MP＝190℃。 NMR：DMSO、60MHz 6.76ppm：チアゾールのプロトン 7.33ppm：トリチルのプロトン工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−〔〔（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチ
ルエチル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチ
ル、syn異性体 1.715ｇの工程Ｂで製造された化合物と984mg
の７−アミノセフアロスポラン酸ｔ−ブチルエ
ステルを26c.c.の塩化メチレン中で混合する。加
熱溶解し、周囲温度に冷却し、6.6c.c.の乾燥塩
化メチレンに溶解した678mgのジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを加える。周囲温度で２時間
かきまぜる。ジシクロヘキシル尿素の結晶化が
認められる。これを真空過して268mgを回収
する。液を濃縮乾固し、エーテルで溶解し、
少量の酢酸を加える（PH４まで）。20分間かき
まぜ、不溶物を真空過し、エーテルで洗い、
79mgのジシクロヘキシル尿素を得る（即ち、全
部で347mg）。エーテル相を濃縮乾固し、その残留物をシリ
カカラムでクロマトグラフイーし、エーテルで
溶離する。まず混合物を、次いで463mgの純所
期化合物を得る。 Rf＝0.7（溶離剤はエーテル）。例 13 ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（１−カルボ
キシ−１−メチルエチル）オキシ〕イミノ〕ア
セチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸、syn異性体、トリフルオル酢酸塩として 432ｇの例12で得られた化合物を4.3c.c.の純トリ
フルオル酢酸に導入し、溶解後15分放置する。か
きまぜながら43c.c.のイソプロピルエーテルで希釈
し、不溶物を真空過し、溶媒を追出し、再び50
c.c.のイソプロピルエーテルで希釈し、生じた不溶
物を真空過し、イソプロピルエーテルで洗い、
最終的に173mgの所期化合物のトリフルオル酢酸
塩を得る。Rf＝0.5（溶離剤は10％の水を含有す
るアセトン）。例 14 ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（１−カルボ
キシ−１−メチルエチル）オキシ〕イミノ〕ア
セチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸のジナトリウム塩、syn異性体 173mgの例13で得られたトリフルオル酢酸塩と
0.95c.c.の1M酢酸ナトリウムメタノール溶液を混
合する。わずかに加熱した後、微量の不溶物を
過し、洗い、小容積まで濃縮し、2.5c.c.のエタノ
ールで希釈する。所期化合物の沈殿が認められ
る。かきまぜ、真空過し、エタノール、次いで
エーテルで洗い、乾燥し、77mgの所期化合物を得
る。 NMR：DMSO、60MHz 6.75ppm：チアゾールのプロトン分析：C₁₉H₁₉O₉N₅S₂Na₂ 計算：Ｃ％39.93 Ｈ％3.35 実測： 3.95 3.6 例 15 ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（ｔ
−ブトキシカルボニルメチル）オキシ〕イミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸ジフエニルメチル、syn異性体工程Ａ：２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−メチル−１−メトキシエ
トキシイミノ）酢酸、syn異性体 12.9ｇの２−〔（ヒドロキシ）イミノ〕−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸、
syn異性体、を120c.c.の塩化メチレンと12c.c.の
２−メトキシプロペン中で周囲温度で20分間か
きまぜる。濃縮乾固し、60c.c.の塩化メチレンと
12c.c.のメトキシプロペン中でからに30分間かき
まぜる。減圧下に濃縮乾固する。所期化合物を
得、そのまま次の工程に用いる。工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−〔１−メチル−１−メトキシエトキシ〕イミ
ノ〕アセチル〕アミノセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸のジエチルアミン塩、syn異性体 47.25ｇの２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸よ
り出発して工程Ａに記載の方法によつて得られ
た２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−メチル−１−メトキシエトキ
シイミノ）酢酸、syn異性体、を230c.c.の塩化
メチレンに溶解する。12.5ｇのジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを加え、周囲温度で１時間か
きまぜる。生じたジシクロヘキシル尿素を真空
過し、少量の塩化メチレンで洗う（9.82ｇを
得る）。〓液に、13.6ｇの７−アミノセフアロ
スポラン酸を70c.c.の塩化メチレンと14c.c.のトリ
エチルアミンに溶解してなる溶液を加える。周
囲温度で２時間かきまぜる。分離ロートで350
c.c.の1N塩酸で洗い、デカンテーシヨンし、水
洗し、脱水し、濃縮縮固する。その残留物を
100c.c.の酢酸エチルに溶解し、結晶化を開始さ
せる。30分間結晶化せしめ、真空過し、5.5
ｇの出発物質を回収する。液を濃縮乾固し、
その残留物を200c.c.のイソプロピルエーテルと
ともに30分間かきまぜる。真空過し、乾燥し
た後、37.35ｇの粗縮合物を得る。これを精製
するために次のように実施する。生成物を148c.c.の酢酸エチルに溶解する。5.5
c.c.のジチルアミンを加え、650c.c.のエーテルと
ともに激しくかきまぜながら沈殿させる。真空
過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、26.35ｇ
の所期化合物を得る。次いで液を濃縮乾固
し、50c.c.のエーテルで溶解し、薄層クロマトグ
ラフイーで第一収量と同定される2.8ｇの第二
収量を得る。 NMR：CDCl₃、60MHz、ジエチルアミン塩、チアゾール環のプロトン：6.78ppm 工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−〔１−メチル−１−メトキシエトキシ〕イミ
ノ〕アセチル〕アミノセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ジフエニルメチル、syn異性体 4.15ｇの工程Ｂで得られたジエチルアミン塩
を40c.c.の塩化メチレンと55c.c.の0.1N塩酸に導
入する。周囲温度で10分間かきまぜ、デカンテ
ーシヨンし、有機相を25c.c.の水で２回洗浄す
る。この相を脱水し、真空過し、塩化メチレ
ンで洗う。 15c.c.の８％ジアゾジフエニルメタンのベンゼ
ン溶液をかきまぜながら10分間で導入する。周
囲温度で15分間かきまぜ、次いで30℃で減圧下
に溶媒を蒸発させる。イソプロピルエーテルで
溶解し、溶媒を減圧下に蒸発させる。イソプロ
ピルエーテルで再び溶解した後、真空過し、
洗う。乾燥後、4.41ｇの所期化合物を得る。 NMR：CDCl₃、60MHz 工程Ｄ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（ヒ
ドロキシ）イミノ〕アセチルアミノセフ−３−
エム−４−カルボン酸ジフエニルメチル、syn
異性体 2.775ｇの工程Ｃで得られた化合物を14c.c.の
アセトンと45c.c.の1N塩酸に入れる。周囲温度
で２時間かきまぜ、減圧下にアセトンを追出
す。 20c.c.の酢酸エチルを加え、かきまぜ、次いで
デカンテーシヨンする。有機相を10c.c.の弱塩水
により４回洗う。洗浄水を５c.c.の酢酸エチルで
抽出する。有機画分を一緒にし、脱水する。真
空過し、酢酸エチルで洗い、次いで溶媒を減
圧下に蒸発させる。その残留物をエーテルで洗
浄し、結晶化させる。かきまぜ、真空過し、
エーテルで洗う。乾燥後、1.88ｇの所期化合物
を得る。 NMR：CDCl₃、60MHz 6.88ppm：チアゾール環のプロトン 7.33ppm：フエニル核のプロトン Rf＝0.5（溶離剤は26％のアセトンを含有す
るエーテル）。工程Ｅ：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−
トリアミノチアゾール−４−イル）−２−ｔ−
ブトキシカルボニルメチルオキシイミノ〕アセ
チルアミノセフ−３−エム−４−カルボン酸ジ
フエニルメチル、syn異性体 0.85ｇの工程Ｄで得られた化合物を４c.c.のジ
メチルホルムアミドと0.8c.c.のブロム酢酸ｔ−
ブチルに導入する。氷浴中で５分間かきまぜた
後、1.7ｇの酸加銀を加える。浴から出してから１間かきまぜる。真空過
し、酢酸エチルで洗う。液に80c.c.の水を加
え、デカンテーシヨンし、水性相を20c.c.の酢酸
エチルで２回抽出する。有機相を50c.c.の塩水で
２回洗浄する。有機相を80mgの活性炭の存在下
に脱水し、真空過し、酢酸エチルで洗う。溶
媒を減圧下に追出し、その残留物をイソプロピ
ルエーテルで溶解する。かきまぜ、真空過
し、イソプロピルエーテルで洗う。乾燥後、
0.724ｇの所期化合物を得る。Rf＝0.34（５％
のエーテルを含有する塩化メチレン）。例 16 ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシル
メチルオキシイミノ〕アセチルアミノセフ−３
−エム−４−カルボン酸、syn異性体、トリフ
ルオル酢酸塩としてメタノールと氷の浴で５c.c.のトリフルオル酢酸
で冷却する。0.482ｇの例15で得られた化合物を
加え、浴から出した後、15分かきまぜる。５分後
に溶解が認められる。酸を減圧下に追出し、20c.c.
のイソプロピルエーテルを加える。５分間かきま
ぜ、イソプロピルエーテルで洗う。乾燥後、
0.277ｇの所期トリフルオル酢酸塩（例４で得た
化合物と同定）を得る。例 17 ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメ
チルオキシイミノ〕アセチルアミノセフ−３−
エム−４−カルボン酸のジナトリウム塩、syn
異性体例16で得られた塩を0.5c.c.のメタノールに溶解
し、1.5c.c.の１モル酢酸ナトリウムメタノール溶
液をゆつくりと加える。真空過し、メタノール
で２回、次いでエーテルで洗う。乾燥後0.178ｇ
の所期ジナトリウム塩を得る。この化合物は例５
で得られたものと同一である。例 18 ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−ｔ−
ブトキシカルボニルメチルオキシイミノ〕アセ
チル〕アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸
ｔ−ブチル、syn異性体工程Ａ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−〔１−メチル−１−メトキシエトキシ〕イミ
ノ〕アセチル〕アミノセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ｔ−ブチル、syn異性体 120c.c.の塩化メチレンに例15の工程Ａで得ら
れた２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−メチル−１−メトキシエト
キシイミノ）酢酸、syn異性体、を溶解する。
9.84ｇの７−アミノセフアロスポラン酸のｔ−
ブチルエステルを加える。＋10℃に冷却し、6.6
ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドを加え
る。冷却用浴を取りはずし、周囲温度でかきま
ぜながら３時間放置する。含まれるジシクロヘ
キシル尿素（４ｇ）を真空過し、濃縮乾固
し、その残留物を25c.c.の酢酸エチルに溶解す
る。100c.c.のエーテルを加え、100c.c.の0.2N塩
酸、100c.c.の水、20c.c.の１モル炭酸水素ナトリ
ウム溶液で洗う。ナトリウム塩を出発物質から
沈殿させ、真空過し、乾燥し、3.9ｇを回収
する。水洗い、脱水し、真空過し、濃縮乾固す
る。 50c.c.のエーテルで溶解し、結晶化を開始さ
せ、50c.c.のイソプロピルエーテルを加えて完了
させる。真空過し、洗い、乾燥する。10.8ｇ
の所期化合物を得る。MP160℃。 NMR：CDCl₃、60MHz チアゾールのプロトン：6.76ppm 工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（ヒドロキシ）イミノ〕アセチル〕アミノセ
フ−３−エム−４−カルボン酸ｔ−ブチル、
syn異性体 0.812ｇの工程Ａで得られた化合物を４c.c.の
アセトンと１c.c.の1N塩酸に溶解した溶液をか
きまぜながら３時間周囲温度に置く。１c.c.の１
モル炭酸水素ナトリウム水溶液、10c.c.の水及び
５c.c.の酢酸エチルを加える。0.551ｇの所期化
合物を得る。MP200℃。

【表】 NMR：CDCl₃、60MHz 1.55ppm：ｔ−ブチル 6.88ppm：チアゾールのプロトン工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ｔ−ブトキシカルボニルメチルオキシイミ
ノ〕アセチル〕アミノセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ｔ−ブチル 0.074ｇの工程Ｂで得られた化合物、0.7c.c.の
ジメチルホルムアミド及び0.5c.c.のブロム酢酸
ｔ−ブチルを混合する。20℃で0.5ｇの酸化銀
を導入する。30分間かきまぜ、真空過し、酢
酸エチルで洗う。10c.c.の水を加え、デカンテー
シヨンし、５c.c.の酢酸エチルで抽出し、次いで
一緒にした有機相を５c.c.の塩水で洗う。硫酸マ
グネシウムで脱水し、真空過し、酢酸エチル
で洗い、溶媒を追出し、その残留物をイソプロ
ピルエーテルで溶解する。かきまぜ、真空過
し、イソプロピルエーテルで洗う。乾燥後0.02
ｇの化合物を得る。Rf＝0.34（５％のエチルエ
ーテルを含有する塩化メチレン）。この化合物は、例３で得られたものと同一で
ある。例 19 ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−ｔ−
ブトキシカルボニルメチルオキシイミノ〕アセ
チル〕アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸
のジエチルアミン塩、syn異性体工程Ａ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノ〕アセチル〕アミノセフ−
３−エム−４−カルボン酸のジエチルアミン
塩、syn異性体例15の工程Ｂで製造された7.6ｇの３−アセ
トキミメチル−７−〔〔２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔１−メチル−
１−メトキシエトキシ〕イミノ〕アセチル〕ア
ミノセフ−３−エム−４−カルボン酸のジエチ
ルアミン塩、syn異性体、を30c.c.のアセトンと
10c.c.の2N塩酸を溶解する。周囲温度で40分か
きまぜ、20c.c.の水を加え、アセトンを30℃で減
圧下に追出す。25c.c.の酢酸エチルを加え、デカ
ンテーシヨンし、再抽出し、水洗し、脱水し、
真空過し、液に10c.c.のジエチルアミンを加
え、すり砕き、冷却し、生じたジエチルアミン
塩を真空過し、エーテルで洗い、６ｇの純化
合物を得る。

【表】 NMR：CDCl₃、60MHz 6.63ppm：チアゾールのプロトン 7.33ppm：トリチルのプロトン工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ｔ−ブトキシカルボニルメチルオキシイミ
ノ〕アセチル〕アミノセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸のジエチルアミン塩、syn異性体 10.25ｇの３−アセトキシメチル−７−〔〔２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ〕アセチル〕アミ
ノセフ−３−エム−４−カルボン酸を、対応す
る上記Ａにより製造したジエチルアミン塩を塩
化メチレンに溶解した後塩酸水溶液で処理し、
次いで乾燥残留物をイソプロピルエーテルで溶
解することによつて製造した。 10.25ｇのこの酸を225c.c.の塩化メチレンに溶
解し、150c.c.の蒸留水を加える。激しくかまぜ
ながら21c.c.のトリエチルアミンを導入する。エ
マルジヨンが得られる。次いで13.2c.c.のブロム
酢酸ｔ−ブチルを導入する。20〜25℃で３時間
半かきまぜる。15〜20℃で90c.c.の2N塩酸で酸
性化する、かきまぜ、デカンテーシヨンし、蒸
留水で洗い、洗浄水をクロロホルムで抽出す
る。脱水し、真空過し、塩化メチレンで洗
い、濃縮乾固し、14.85ｇの褐色樹脂状物を得
る。この樹脂状物を30c.c.の酢酸エチルで溶解し、
20℃で1.65c.c.のジエチルアミンをゆつくりと加
える。この溶液を60c.c.のイソプロピルエーテル
を入れたフラスコにかきまぜながら10分間にわ
たつて導入する。20〜25℃で30分間かきまぜ、
次いで真空過し、５c.c.の酢酸エチルとイソプ
ロピルエーテルとの混合物（１：２）で２回、
次いでイソプロピルエーテルで洗う。減圧下に
乾燥し、11.14ｇの所期化合物を得る。この塩
を30c.c.の酢酸エチルで溶解する。この溶液に10
％のイソプロピルエーテルを含有する30c.c.の酢
酸エチルを加える。沈殿が現われる。５分間か
きまぜ、真空過する。褐色残留物が得られる
まで濃縮乾固する。50c.c.のイソプロピルエーテ
ルで溶解し、周囲温度で１時間かきまぜ、真空
過し、イソプロピルエーテルで洗う。10.75
ｇの所期化合物を得る。

【表】 NMR：CDCl₃、90MHz 1.43ppm：ｔ−ブチル 6.8ppm：チアゾール環のプロトン例 20 ３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメ
チルオキシイミノ〕アセチルアミノセフ−３−
エム−４−カルボン酸、syn異性体、トリフル
オル酢酸塩として 36c.c.のトリフルオル酢酸に９ｇの例19で得られ
たジエチルアミン塩を不活性雰囲気下に20〜25℃
で10分間にわたり加える。不活性雰囲気下に15分
間かきまぜる。氷水の浴で冷却し、360c.c.のイソ
プロピルエーテルを素早く導入する。15分かきま
ぜ、真空過し、イソプロピルエーテル、次いで
エチルエーテルで洗う。乾燥し、5.08ｇの粗生成
物を得る。別のバツチで精製を行ない、全部で
8.28ｇの粗生成物を得る。１％の水を含有する33
c.c.のアセトン中で15分間ペースト状とする。330
c.c.の硫酸エーテルで希釈し、15分かきまぜ、真空
過し、硫酸エーテルで洗う。乾燥し、7.03ｇの所期化合物を得る。この化合物は例16で得られたものと同一であ
る。例 21 下記を処方の注射用調合剤を作つた。７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾール）−２−
カルベトキシメチルオキシイミノアセトアミド〕
−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸、syn異性体 ………500mg 無菌水性補助剤 ………５c.c.とするに十分な量例 22 下記の処方の注射用調合剤を作つた。７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
ヒドロキシカルボニルメチルオキシイミノアセト
アミド〕−３−アセトキシメチルセフ−３−エム
−４−カルボン酸のジナトリウム塩、syn異性体
………500mg 無菌水性補助剤 ………５c.c.とするに十分な量例 23 下記の処方に相当するゼラチンカプセルを作つ
た。７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−
ヒドロキシカルボニルメチルオキシイミノアセト
アミド〕−３−アセトキシメチルセフ−３−エム
−４−カルボン酸のジナトリウム塩、syn異性体
………250mg 補助剤………１個400mgまでのゼラチンカプセル
とするに十分な量例 24 下記の処方の注射用調合剤を作つた。３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−〔〔（シアノメチル）
オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ−３−
エム−４−カルボン酸のナトリウム塩、syn異性
体 ………500mg 水性補助剤 ………５c.c.とするに十分な量例 25 下記の処方の注射用調合剤を作つた。３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−〔〔〔（アミノカルボ
ニル）メチル〕オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミ
ノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸のナトリウ
ム塩、syn異性体 ………500mg 水性補助剤 ………５c.c.とするに十分な量例 26 下記の処方に相当するゼラチンカプセルを作つ
た。３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−〔〔（シアノメチル）オキ
シ〕イミノ〕アセチル〕アミノセフ−３−エム−
４−カルボン酸のナトリウム塩、syn異性体
………250mg 補助剤………１個400mgまでのゼラチンカプセル
とするに十分な量本発明の化合物の薬理学的研究インビトロでの活性液体質中での希釈法同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて研究
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において24時間
（24H）又は48時間（48H）インキユベーシヨン
した後、増殖の抑止を光線透過により評価する。
これは最小抑止濃度M.I.C（μｇ／cm³で表わされ
る）を決定せしめる。下記の結果が得られた。

【表】

【表】インビトロでの活性の比較前記の液体媒質中での希釈法に従つて、下記の
化合物の各種菌株に対する最小抑止濃度Ｍ・I.C
（μｇ／cm³）を比較した。化合物Ａ：７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−ヒドロキシカルボニルメチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル
セフ−３−エム−４−カルボン酸のジナトリウ
ム塩、syn異性体（例５の化合物）、化合物Ｂ：７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−カルベトキシメチルオキシイミノア
セトアミド〕−３−アセトキシメチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸、syn異性体（例２の
化合物）、化合物Ｅ：３−アセトキシメチル−７−〔〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
〔〔（１−カルボキシ−１−メチルエチル）オキ
シ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸のジナトリウム塩、syn異
性体、（例14の化合物）、化合物Ｙ：７β−〔α−メトキシイミノ−α−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕セフアロスポラン酸ナトリウム、anti異性
体（特開昭51−149296号の実施例61の化合
物）、及び化合物Ｚ：７β−〔α−メトキシイミノ−α−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド）−３−〔１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ナトリウム、anti異性体（特開昭51−
149296号の実施例62及び63の化合物）。得られたM.I.Cの結果を下記の表に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式〔ここでR₁は基−CO₂R′₁（R′₁は１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基、水素原子又は１当量の
アルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、
アンモニウム若しくは有機アミノ塩基を表わす）
を表わすか、或るいはR₁はニトリル基を表わす
か、或るいはR₁はカルバモイル基CONH₂を表わ
し、Ａは水素原子又は１当量のアルカリ金属、ア
ルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウム若し
くは有機アミノ塩基を表わし、R′及びR″は同一
又は異なつていてよく、そして水素原子又は１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、基はsyn位置にある。ただし、R₁が基CO₂R′₁（R′₁
は水素原子を表わす）を表わす場合にはＡは水素
原子を表わし、またR₁が基CO₂R′₁（R′₁は１当量
のアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウ
ム、アンモニウム若しくは有機アミノ塩基を表わ
す）を表わすときはＡは同じ当量のアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウ
ム若しくは有機アミノ塩基を表わすものとする〕の化合物。２ R₁が基CO₂R′₁（R′₁は１〜３個の炭素原子を
有するアルキル基、水素原子又は１当量のアルカ
リ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモ
ニウム若しくは有機アミノ塩基を表わす）を表わ
し、R′及びR″がそれぞれ水素原子を表わす特許
請求の範囲第１項記載の一般式の化合物。３化合物名が下記の通りの特許請求の範囲第１
項記載の一般式の化合物のいずれか一つ、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルベトキシメチルオキシイミノアセトア
ミド〕−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシカルボニルメチルオキシイミノ
アセトアミド〕−３−アセトキシメチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸、syn異性体、３−アセトキシメチル−７−（〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（シアノメチ
ル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸、syn異性体、３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔〔（アミノカル
ボニル）メチル〕オキシ〕イミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、syn異
性体、及び３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（１−カルボキ
シ−１−メチルエチル）オキシ〕イミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、
syn異性体、並びにこれらのアルカリ金属、アルカリ土金属、マグ
ネシウム、アンモニウム及び有機アミノ塩基との
塩。４７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシカルボニルメチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチルセフ
−３−エム−４−カルボン酸のジナトリウム塩、
syn異性体、である特許請求の範囲第１項記載の
一般式の化合物。５３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（シアノメチ
ル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸のナトリウム塩、syn
異性体、である特許請求の範囲第１項記載の一般
式の化合物。６３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔〔（アミノカ
ルボニル）メチル〕オキシ〕イミノ〕アセチル〕
アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸のナト
リウム塩、syn異性体、である特許請求の範囲第
１項記載の一般式の化合物。７３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（１−カルボ
キシ−１−メチルエチル）オキシ〕イミノ〕アセ
チル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
のジナトリウム塩、syn異性体、である特許請求
の範囲第１項記載の一般式の化合物。８次の一般式〔ここでR₁は基−CO₂R′₁（R′₁は１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基、水素原子又は１当量の
アルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、
アンモニウム若しくは有機アミノ塩基を表わす）
を表わすか、或るいはR₁はニトリル基を表わす
か、或るいはR₁はカルバモイル基CONH₂を表わ
し、Ａは水素原子又は１当量のアルカリ金属、ア
ルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウム若し
くは有機アミノ塩基を表わし、R′及びR″は同一
又は異なつていてよく、そして水素原子又は１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、基はsyn位置にある。ただし、R₁が基CO₂R′₁（R′₁
は水素原子を表わす）を表わす場合にはＡは水素
原子を表わし、またR₁が基CO₂R′₁（R′₁は１当量
のアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウ
ム、アンモニウム若しくは有機アミノ塩基を表わ
す）を表わすときはＡは同じ当量のアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウ
ム若しくは有機アミノ塩基を表わすものとする〕の化合物を製造する方法であつて、次式（ここでA′は水素原子又は酸加水分解若しくは水
添分解により容易に除去できる基を表わす）の化合物を次式〔ここでR₂は酸加水分解若しくは水添分解により
容易に除去できる基又はクロルアセチル基を表わ
し、R₃は基CO₂R″₁（R″₁は１〜３個の炭素原子
を有するアルキル基又は酸加水分解若しくは水添
分解により容易に除去できるエステル基を表わ
す）を表わすか、或るいはR₃はニトリル基又は
カルバモイル基−CONH₂を表わし、R′及びR″は
上で記載の意味を有し、基はsyn位置にある〕の酸又はこの酸の官能性誘導体で処理して次式
′ （ここでR₂、R₃、R′、R″及びA′は上で示した意
味を有する）の化合物を得、式′の化合物をR₂、R″₁及び
A′の意味に従つて酸加水分解剤、水添分解剤及
びチオ尿素よりなる群から選ばれる１種又は２種
以上の薬剤で処理して次式_a 〔ここでR₄は基CO₂R″₂（R″₂は１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基又は水素原子を表わす）を
表わすか、或るいはR₄はニトリル基を表わし、
或るいはR₄はカルバモイル基CONH₂を表わし、
R′及びR″は上で示した意味を有する〕の化合物（これは、R₁がR₄の意味を有し、Ａが
水素原子を表わす式の化合物に相当する）を
得、必要ならば式_aの化合物を通常の方法に従
つて塩形成して次式_b 〔ここでR₅は基CO₂R″₃（R″₃は１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基又は１当量のアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウ
ム若しくは有機アミノ塩素を表わす）、或るいは
ニトリル基又はカルバモイル基CONH₂を表わ
し、A″は１当量のアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム、アンモニウム若しくは有機ア
ミノ塩基を表わし、R′及びR″は上で示した意味
を有する。ただしR₅が基CO₂R″₃（R″₃は１当量
のアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウ
ム、アンモニウム若しくは有機アミノ塩基を表わ
す）を表わすならばA″は同じ当量のアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウ
ム若しくは有機アミノ塩基を表わすものとする〕の化合物（これはR₁がR₅の意味を有し、Ａが
A″の意味を有する式の化合物に相当する）を
得ることを特徴とする式の化合物の製造法。９次の一般式〔ここでR₁は基−CO₂R′₁（R′₁は１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基、水素原子又は１当量の
アルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、
アンモニウム若しくは有機アミノ塩基を表わす）
を表わすか、或るいはR₁はニトリル基を表わす
か、或るいはR₁はカルバモイル基CONH₂を表わ
し、Ａは水素原子又は１当量のアルカリ金属、ア
ルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウム若し
くは有機アミノ塩基を表わし、R′及びR″は同一
又は異なつていてよく、そして水素原子又は１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、基はsyn位置にある。ただし、R₁が基CO₂R′₁（R′₁
は水素原子を表わす）を表わす場合にはＡは水素
原子を表わし、またR₁が基CO₂R′₁（R′₁は１当量
のアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウ
ム、アンモニウム若しくは有機アミノ塩基を表わ
す）を表わすときはＡは同じ当量のアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウ
ム若しくは有機アミノ塩基を表わすものとする〕の化合物を製造する方法であつて、次式（ここでHalはハロゲン原子を表わし、R′、R″及
びR₃は上記の意味を有する）の化合物を塩基の存在下に次式（ここでR₂及びA′は上記の意味を有する）の化合
物、syn異性体、と反応させて次式′ （ここでR₂、R₃、R′、R″及びA′は上で示した意
味を有する）の化合物を得、式′の化合物をR₂、R″₁及び
A′の意味に従つて酸加水分解剤、水添分解剤及
びチオ尿素よりなる群から選ばれる１種又は２種
以上の薬剤で処理して次式_a 〔ここでR₄は基CO₂R″₂（R″₂は１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基又は水素原子を表わす）を
表わすか、或るいはR₄はニトリル基を表わし、
或るいはR₄はカルバモイル基CONH₂を表わし、
R′及びR″は上で示した意味を有する〕の化合物（これは、R₁がR₄の意味を有し、Ａが
水素原子を表わす式の化合物に相当する）を
得、必要ならば式_aの化合物を通常の方法に従
つて塩形成して次式_b 〔ここでR₅は基CO₂R″₃（R″₃は１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基又は１当量のアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウ
ム若しくは有機アミノ塩基を表わす）、或るいは
ニトリル基又はカルバモイル基CONH₂を表わ
し、A″は１当量のアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム、アンモニウム若しくは有機ア
ミノ塩基を表わし、R′及びR″は上で示した意味
を有する。ただし、R₅が基CO₂R″₃（R″₃は１当
量のアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウ
ム、アンモニウム若しくは有機アミノ塩基を表わ
す）を表わすならばA″は同じ当量のアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウ
ム若しくは有機アミノ塩基を表わすものとする〕の化合物（これはR₁がR₅の意味を有し、Ａが
A″の意味を有する式の化合物に相当する）を
得ることを特徴とする式の化合物の製造法。１０次の一般式〔ここでR₁は基−CO₂R′₁（R′₁は１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基、水素原子又は１当量の
アルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、
アンモニウム若しくは有機アミノ塩基を表わす）
を表わすか、或るいはR₁はニトリル基を表わす
か、或るいはR₁はカルバモイル基CONH₂を表わ
し、Ａは水素原子又は１当量のアルカリ金属、ア
ルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウム若し
くは有機アミノ塩基を表わし、R′及びR″は同一
又は異なつていてよく、そして水素原子又は１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、基はsyn位置にある。ただし、R₁が基CO₂R′₁（R′₁
は水素原子を表わす）を表わす場合にはＡは水素
原子を表わし、またR₁が基CO₂R′₁（R′₁は１当量
のアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウ
ム、アンモニウム若しくは有機アミノ塩基を表わ
す）を表わすときはＡは同じ当量のアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウ
ム若しくは有機アミノ塩基を表わすものとする〕の化合物を製造する方法であつて、次式のイソプロペニルメチルエーテルと次式（ここでR₂は酸加水分解若しくは水添分解により
容易に除去できる基又はクロルアセチル基を表わ
す）の化合物、syn異性体、を反応させて次式の化合物を得、式の酸又はこの酸の官能性誘導
体で次式（ここでA′は水素原子又は酸加水分解若しくは水
添分解により容易に除去できるエステル基を表わ
す）の化合物を処理して次式（ここでR₂及びA′は上記の意味を有する）の化合物を得、必要ならば、A′が水素原子を表
わす式の化合物を通常の方法によりエステル化
して、A′が酸加水分解又は水添分解により容易
に除去できるエステル基を表わす式の化合物を
得、式の化合物を温和な条件下に酸で処理して
次式の化合物syn異性体を得、式の化合物を塩基の
存在下に次式（ここでHalはハロゲン原子を表わし、R′、R″及
びR₃は上記の意味を有する）の化合物を反応させて次式′ （ここでR₂、R₃、R′、R″及びA′は上で示した意
味を有する）の化合物を得、式′の化合物をR₂、R″₁及び
A′の意味に従つて酸加水分解剤、水添分解剤及
びチオ尿素よりなる群から選ばれる１種又は２種
以上の薬剤で処理して次式_a 〔ここでR₄は基CO₂R″₂（R″₂は１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基又は水素原子を表わす）を
表わすか、或るいはR₄はニトリル基を表わし、
或るいはR₄はカルバモイル基CONH₂を表わし、
R′及びR″は上で示した意味を有する〕の化合物（これは、R₁がR₄の意味を有し、Ａが
水素原子を表わす式の化合物に相当する）を
得、必要ならば式_aの化合物を通常の方法に従
つて塩形成して次式_b 〔ここでR₅は基CO₂R″₃（R″₃は１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基又は１当量のアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウ
ム若しくは有機アミノ塩基を表わす）、或るいは
ニトリル基又はカルバモイル基CONH₂を表わ
し、A″は１当量のアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム、アンモニウム若しくは有機ア
ミノ塩基を表わし、R′及びR″は上で示した意味
を有する。ただし、R₅が基CO₂R″₃（R″₃は１当
量のアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウ
ム、アンモニウム若しくは有機アミノ塩基を表わ
す）を表わすならばA″は同じ当量のアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウ
ム若しくは有機アミノ塩基を表わすものとする〕の化合物（これはR₁がR₅の意味を有し、Ａが
A″の意味を有する式の化合物に相当する）を
得ることを特徴とする式の化合物の製造法。１１次の一般式〔ここでR₁は基−CO₂R′₁（R′₁は１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基、水素原子又は１当量の
アルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、
アンモニウム若しくは有機アミノ塩基を表わす）
を表わすか、或るいはR₁はニトリル基を表わす
か、或るいはR₁はカルバモイル基CONH₂を表わ
し、Ａは水素原子又は１当量のアルカリ金属、ア
ルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウム若し
くは有機アミノ塩基を表わし、R′及びR″は同一
又は異なつていてよく、そして水素原子又は１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、基はsyn位置にある。ただし、R₁が基CO₂R′₁（R′₁
は水素原子を表わす）を表わす場合にはＡは水素
原子を表わし、またR₁が基CO₂R′₁（R′₁は１当量
のアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウ
ム、アンモニウム若しくは有機アミノ塩基を表わ
す）を表わすときはＡは同じ当量のアルカリ金
属、アルカリ土金属、マグネシウム、アンモニウ
ム若しくは有機アミノ塩基を表わすものとする〕の製薬上許容できる化合物の少なくとも１種を活
性成分として含有することを特徴とする細菌性感
染症予防治療剤組成物。１２活性成分としてR₁が基CO₂R′₁（R′₁は１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基、水素原子又
は１当量のアルカリ金属、アルカリ土金属、マグ
ネシウム、アンモニウム若しくは有機アミノ塩基
を表わす）を表わし、R′及びR″がそれぞれ水素
原子を表わす式の製薬上許容できる化合物の少
なくとも１種を含有することを特徴とする特許請
求の範囲第１１項記載の組成物。１３活性成分として下記の化合物：７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−カルベトキシメチルオキシイミノアセトア
ミド〕−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−
４−カルボン酸、syn異性体、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシカルボニルメチルオキシイミノ
アセトアミド〕−３−アセトキシメチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸、syn異性体、３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（シアノメチ
ル）オキシ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸、syn異性体、３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔〔（アミノカル
ボニル）メチル〕オキシ〕イミノ〕アセチル〕ア
ミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、syn異
性体、及び３−アセトキシメチル−７−〔〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔〔（１−カルボキ
シ−１−メチルエチル）オキシ〕イミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、
syn異性体、並びにこれらのアルカリ金属、アルカリ土金属、マグ
ネシウム、アンモニウム及び有機アミノ塩基との
塩の少なくとも１種を含有することを特徴とする特
許請求の範囲第１１項記載の組成物。１４活性成分として７−〔２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシカルボニル
メチルオキシイミノアセトアミド〕−３−アセト
キシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸のジ
ナトリウム塩、syn異性体、を含有することを特
徴とする特許請求の範囲第１１項記載の組成物。１５活性成分として３−アセトキシメチル−７
−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−〔〔（シアノメチル）オキシ〕イミノ〕アセチ
ル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カルボン酸の
ナトリウム塩、syn異性体、を含有することを特
徴とする特許請求の範囲第１１項記載の組成物。１６活性成分として３−アセトキシメチル−７
−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−〔〔〔（アミノカルボニル）メチル〕オキシ〕イミ
ノ〕アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸のナトリウム塩、syn異性体、を含有す
ることを特徴とする特許請求の範囲第１１項記載
の組成物。１７活性成分として３−アセトキシメチル−７
−〔〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−〔〔（１−カルボキシ−１−メチルエチル）オキ
シ〕イミノ〕アセチル〕アミノ〕セフ−３−エム
−４−カルボン酸のジナトリウム塩、syn異性
体、を含有することを特徴とする特許請求の範囲
第１１項記載の組成物。