JPH0322849B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0322849B2
JPH0322849B2 JP61154287A JP15428786A JPH0322849B2 JP H0322849 B2 JPH0322849 B2 JP H0322849B2 JP 61154287 A JP61154287 A JP 61154287A JP 15428786 A JP15428786 A JP 15428786A JP H0322849 B2 JPH0322849 B2 JP H0322849B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
compound
formula
acid
thiazolyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP61154287A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS62174018A (ja
Inventor
Eemu Rune
Ryutsu Andore
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of JPS62174018A publication Critical patent/JPS62174018A/ja
Publication of JPH0322849B2 publication Critical patent/JPH0322849B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38Nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は主題は、一般式 〔式中、Rは式−CH2−S−R1(こゝでR′は2
〜4個の炭素原子を有するアシル基または2メチ
ル−1,3,4−チアジアゾリル基または1−メ
チルテトラゾリル基を表わす)の基を表わし、 R1は水素原子を表わし、 R2は1〜4個の炭素原子を有する飽和アルキ
ル基を表わし、そして Aは水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ
土類金属、マグネシウムまたは有機アミノ塩基を
表わし、そして 波線は基OR2がsyn位置にあることを示す〕 を有する7−アミノチアゾリルアセトアミドセフ
アロスブボラン酸の新規なアルキルオキシム誘導
体にある。 R′で表わしうるアシル基としては、アセチル、
プロピオニル、n−ブチリルまたはイソブチリル
基を挙げることができる。 R2によつて表わされるものとしては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル基を挙げることができ
る。 Aで表わされるものとしては、殊に等価のナト
リウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたは
マグネシウムを挙げることができ;Aで表わしう
る有機塩基としては、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、
N,N−ジメチルエタノールアミンまたはトリス
(ヒドロキシメチル)アミノメタン、アルギニン
またはリジンを挙げることができる。 syn異性体形を有するものとして定義される本
発明の化合物は、下記の一般式 によつて表わすことができる。 本発明の主題は、特にAが水素原子または等価
アルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネシウム
または有機アミノ塩基を表わす式の化合物にあ
る。 さらに詳しくは、本発明の主題は下記の化合物
にある。 Rが式−CH2−S−R1(こゝでR′が2〜4個の
炭素原子を有するアシル基または2−メチル−
1,3,4−チアジアゾリル基または1−メチル
テトラゾリル基のいずれかを表わす)の基を表わ
す式の化合物; R1が水素原子を表わし、R2がメチル基を表わ
し、Rが式CH2−S−R′(こゝでR′がアセチル
基、2−メチル−1,3,4−チアジアゾリル基
または1−メチルテトラゾリル基を表わす)の基
を表わし、そしてAが水素原子を表わす式の化
合物; R1が水素原子を表わし、R2がメチル基を表わ
し、Rが式CH2−S−R′(こゝでR′がアセチル
基、2−メチル−1,3,4−チアジアゾリル基
または1−メチルテトラゾリル基を表わす)の基
を表わし、そしてAが水素原子または等価のアル
カリ金属、アルカリ土類金属、マグネシウムまた
は有機アミノ塩基を表わす式の化合物; R1が水素原子を表わし、R2がメチル基を表わ
し、Rが式−CH2−S−R′(こゝでR′が2〜4個
の炭素原子を有するアシル基を表わす)の基を表
わし、そしてAが水素原子または等価のアルカリ
金属を表わす式の化合物。 一般式の化合物としては、殊に後記実施例に
記載する化合物および特に下記の化合物を挙げる
ことができる。 7−〔〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−3−〔(1
−メチルテトラゾール−5−イル)チオメチル〕
セフ−3−エム−カルボン酸、syn異性体、 7−〔〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−3−〔(2
−メチル−1,3,4−チアジアゾール−5−イ
ル)チオメチル〕セフ−3−エム−4−カルボン
酸、syn異性体、 3−アセチルチオメチル−7−〔(2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノア
セチル〕アミノ〕セフ−3−エム−4−カルボン
酸、syn異性体、 例6に記載された方法で得られる3−アセチオ
メチル−7−〔〔2−(2−アミノ−4−チアゾリ
ル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕セ
フ−3−エム−4−カルボン酸、 7−〔〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−3−〔(2
−メチル−1,3,4−チアジアゾール−5−イ
ル)チオメチル〕セフ−3−エム−4−カルボン
酸のナトリウム塩、syn異性体、 7−〔〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−3−〔(1
−メチルテトラゾール−5−イル)チオメチル〕
セフ−3−エム−4−カルボン酸のナトリウム
塩、syn異性体、 3−アセチルチオメチル−7−〔〔2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノア
セチル〕アミノ〕セフ−3−エム−4−カルボン
酸のナトリウム塩、syn異性体および 3−アセチルチオメチル−7−〔〔2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノア
セチル〕アミノ〕セフ−3−エム−4−カルボン
酸の結晶ナトリウム塩、syn異性体。 上記式の化合物は、該式によつて示される
形態でまたは式z 〔式中、R,R1,R2およびAは上記の意味を
有する〕 の化合物の形態のいずれかで存在しうると理解さ
れる。 また、本発明の主題は、式の化合物の製造方
法にあり、この方法は式 〔式中、Rは最初に示した意味を有し、そして
A′は水素原子または酸加水分解もしくは水素添
加分解によつて容易に離脱しうる基を表わす〕 の化合物を、式 〔式中、R′1は酸加水分解もしくは水素添加分
解によつて容易に離脱しうる基を表わし、そして
R2は最初に示した意味を有する〕 の酸、syn異性体または該酸の官能性誘導体で処
理して式 の化合物、syn異性体を得、この式の化合物を
R′1およびA′の意味に従つて酸加水分解剤、水素
添加分解剤またはこれらの2種の別で処理して式
I′ の化合物、syn異性体(式′の化合物は、R1
水素原子を表わし、Aが水素原子を表わし、R及
びR2が先に示した意味を有する式の化合物に
相当する)を得、所望ならば式′の化合物を塩
形成して、Aは等価のアルカリ金属、アルカリ土
類金属、マグネシウムまたは有機アミノ塩基であ
る化合物を得ることを特徴とする。 本方法を実施する好適方法においては、式の
化合物は、たとえば無水物または酸クロライドの
ような式の酸の官能性誘導体で処理される。こ
の場合に該無水物は酸に対してクロルぎ酸イソブ
チルまたはジシクロヘキシルカルボジイミドを作
用させてその場で生成させることができる。さら
に、他のハロゲン化物、または他のクロルぎ酸ア
ルキル、ジアルキルカルボジイミドもしくは別の
ジシクロアルキルカルボジイミドの作用によりそ
の場で生成させた他の無水物でも使用することが
できる。たとえば、酸アジド、酸アミド或いはた
とえばヒドロキシスクシンイミド、p−ニトロフ
エノールもしくは2,4−ジニトロフエノールで
生成せしめた活性化された酸エステルのようなそ
の他の酸誘導体も使用することができる。式の
化合物の反応を一般式の酸のハロゲン化物とま
たはクロルぎ酸イソブチルで生成せしめた無水物
と行なわせる場合には、操作を塩基性試剤の存在
下で進行させるのが好ましい。 塩基性試剤としては、たとえばアルカリ金属炭
酸塩、または第三級有機塩基、たとえばN−メチ
ルモルホリン、ピリジンもしくはトリアルキルア
ミン(たとえばトリエチルアミン)を選ぶことが
できる。 式の化合物を式′の化合物に変える目的は、
置換基R′1を水素原子で置き換えること、および
A′が水素原子以外のものであるときはA′を水素
原子で置き換えることである。 これを行なうためには、R′1が酸加水分解で容
易に離脱しうる基を表わしかつA′水素原子また
は酸加水分解で容易に離脱しうる基を表わすとき
は、式の化合物を酸加水分解剤で処理する。 R′1が水素添加分解で容易に離脱しうる基を表
わしかつA′が水素原子または水素添加分解で容
易に離脱しうる基を表わすときは、式の化合物
を水素添加分解剤で処理する。 置換基R′1またはA′の一方が酸加水分解によつ
て容易に離脱しうる基を表わしそして他方が水素
添加分解によつて容易に離脱しうる基を表わすと
きは、式の化合物を酸加水分解剤と水素添加分
解剤とで処理する。 式の化合物に作用させうる酸加水分解剤とし
ては、ぎ酸、トリフルオル酢酸、または酢酸を挙
げることができる。これらの酸は無水の形でもま
たは水溶液としても使用することができる。亜鉛
−酢酸系も使用することができる。 好ましくは、たとえば無水トリフルオル酢酸ま
たはぎ酸もしくは酢酸水溶液のような酸加水分解
剤は、基F′1が表わし;tert−ブトキシカルボニ
ルもしくはトリチル基、またはA′が表わしうる
ベンズヒドリル、tert−ブチルもしくはパラメト
キシベンジル基を除去するのに用いられる。 好ましくは、亜鉛−酢酸系は、R′1およびA′が
表わしうるトリクロロエチル基を除去するのに用
いられる。 好ましくは、触媒の存在下におけるたとえば水
素のような水素添加分解剤は、R′1が表わしうる
ジベンジルおよびカルボベンジルオキシ基ならび
にR′1とA′がとが表わしうるベンジル基を除去す
るのに用いられる。 式′の化合物は、常法にしたがつて塩形成す
ることができる。塩形成は、たとえばこの酸に対
する無機塩基(たとえば水酸化ナトリウムもしく
はカリウムまたは重炭酸ナトリウム)の作用、或
いは置換もしくは非置換の脂肪族カルボン酸(た
とえばジエチル酢酸、エチルヘキサン酸、特に酢
酸)の塩の作用によつて達成することができる。 上記した酸の好適な塩はナトリウム塩である。 また、塩形成は、たとえばトリエチルアミンま
たはジエチルアミンのような有機塩基によつても
達成することができる。 塩を生成させるためには、出発物質として、遊
離酸の代りに遊離酸の溶媒和物を使用することも
できる。 この塩形成は、好ましくはたとえば水、エチル
エーテル、メタノール、エタノールまたはアセト
ンのような溶媒または溶媒混合物の中で行なわれ
る。 塩は、使用した反応条件に応じて、無定形また
は結晶形として得られる。 結晶性の塩は、好ましくは、遊離酸を上記した
カルボン酸の塩、好ましくは酢酸ナトリウムと反
応させて製造される。 ナトリウム塩の製造においては、反応をたとえ
ばメタノールのような適当な有機溶媒の中で行な
い、その溶媒は少量の水を含有することができ
る。 さらに詳しくは、本発明の主題は、基OR2
syn位置にある式の化合物を製造する方法にあ
り、この方法は基OR2がsyn位置にある式の化
合物を使用して行なうことを特徴とする。 また、本発明の主題は、R′1が酸加水分解で容
易に離脱しうる基を表わす式の化合物の塩を酸
で処理して式I′の化合物を得るか、またはR′1
水素添加分解で容易に離脱しうる基を表わす式
の化合物の塩を水素添加分解剤で処理して式′
の化合物の塩を得ることを特徴とする前記の製造
法にある。 R′1が酸加水分解で容易に離脱しうる基を表わ
す式′の化合物の塩を加水分解するために使用
される酸は、好ましくはぎ酸である。しかし、ト
リフルオル酢酸または酢酸も使用することができ
る。これらの酸は無水の形または水溶液として使
用することができる。 R′1が水素添加分解で容易に離脱しうる基を表
わす式′の化合物の塩に作用させる水素添加分
解剤として、接触水素添加を挙げることができ
る。 さらに、本発明の主題は、式′の化合物を製
造する方法にあり、この方法は式 〔式中、Rは上記の意味を有し、そしてA′も
上記の意味を有する〕 の化合物を式A 〔式中、R2は上記の意味を有する〕 の酸、syn異性体または該酸の官能性誘導体で処
理して式 の化合物、syn異性体を得、この化合物をチオ尿
素および必要に応じA′基に従つて酸加水分解剤
もしくは水素添加分解剤で処理して式′の化合
物を得ることを特徴とする。 式の酸と式Aの酸との反応は、式の酸と
式の酸との反応におけると同じ条件の下で行な
われる。 式の化合物に対するチオ尿素の反応は好まし
くは中性もしくは酸性媒体中で行なわれる。この
種の反応はMASAKI氏によつて記載されている
〔TACS,90,4508(1968)〕。 さらにまた、本発明の主題は、式 〔式中、R1およびR2は最初に示した意味を有
する〕 の化合物を式 R′−SH () 〔式中、R′は上記の意味を有する〕 の化合物で処理して式′ の化合物、syn異性体を得、この化合物を必要に
応じ塩形成せしめてAが等価のアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属、マグネシウムまたは有機アミノ
塩基を表わす式の化合物を得ることを特徴とす
る。 式の化合物に対する式の化合物の作用は、
好ましくは水−アセトン混液中で行なわれるが、
たとえば水−ジオキサン、水−テトラヒドロフラ
ンまたは水−エチルアルコール混合物のような他
の水性溶媒も使用することができる。 反応は、好ましくはたとえば酸性燐酸ナトリウ
ム−重炭酸ナトリウム混合物のような僅か酸性の
PHを媒体中に維持する緩衝剤の存在下で行なわれ
るが、作業は緩衝剤なしに行なうこともできる。 式′の化合物の塩形成は、上記した常法にし
たがつて行なうことができる。 また、本発明の主題は、基OR2がsyn位置にあ
る式の化合物を製造する方法にあり、この方法
は基OR2がsyn位置にある式の化合物を使用し
て行なうことを特徴とする。 一般式の化合物は、一方において例えばぶど
う球菌属および連鎖球菌属のようなグラム陽性菌
および殊にペニシリン耐性ぶどう球菌に対して、
また他方においてはグラム陰性菌、殊に大腸菌型
細菌、クレブシエラ属(Klebsiella)、サルモネ
ラ属(Salmonella)およびプロテウス属
(Proteus)に対して、極めて良好な抗生物質活
性を有する。 これらの性質により、製薬上許容しうる化合物
は、感受性の細菌によつてひき起こされる病気の
処置、殊にたとえばぶどう球菌敗血症、悪性の顔
面もしくは皮膚のぶどう球菌感染、化膿性皮膚
炎、腐敗性もしくは化膿性潰瘍、炭疽、蜂窩織炎
性丹毒、急性一次もしくは後期インフレンザのぶ
どう球菌感染、気管支肺炎および肺化膿症のよう
なぶどう球菌感染の処置において、薬剤として使
用するに適している。 これらの製薬上許容しうる化合物は、大腸菌症
および関連感染の処置、プロテウス、クレブシエ
ラおよびサルモネラ属によつてひき起こされる感
染の処置およびグラム陰性細菌によつてひき起こ
されるその他の病気の治療においても薬剤として
使用することができる。 したがつて、本発明の主題は、少なくとも1種
の上記に定義した式の製薬上許容しうる化合物
を活性成分として含有する製薬組成物にある。 これらの組成物としては、特にAが水素原子ま
たは等価のアルカリ金属、アルカリ土類金属、マ
グネシウムまたは有機アミノ塩基を表わすような
少なくとも1種の式の製薬上許容しうる化合物
を活性成分として含有する組成物を挙げることが
できる。 特に、式においてRが式−CH2−S−R′(こ
こでR′は2〜4個の炭素原子を有するアシル基
または2−メチル−1,3,4−チアジアゾリル
基または1−メチルテトラゾリル基のいずれかを
示す)を表わす少なくとも1種の医薬上許容しう
る化合物、殊にR1が水素原子を表わし、R2がメ
チル基を表わし、Rが式−CH2−S−R′(ここで
R′がアセチル基、2−メチル−1,3,4−チ
アジアゾリル基または1−メチルテトラゾリル基
を表わす)の基を表わしかつAが水素原子または
等価のアルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネ
シウムまたは有機アミノ塩基を表わすような式
の医薬上許容しうる化合物を活性成分として含有
する医薬組成物を挙げられる。 下記の化合物の少なくとも1種を活性成分とし
て含有する医薬組成物を挙げることができる。 7−〔〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−3−〔(1
−メチルテトラゾール−5−イル)チオメチル〕
セフ−3−エム−4−カルボン酸、syn異性体、 7−〔〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−3−〔(2
−メチル−1,3,4−チアジアゾール−5−イ
ル)チオメチル〕セフ−3−エム−4−カルボン
酸、syn異性体、 3−アセチルチオメチル−7−〔〔2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノア
セチル〕アミノ〕セフ−3−エム−4−カルボン
酸、syn異性体、 例6に記載した方法で得られる3−アセチルチ
オメチル−7−〔〔2−(2−アミノ−4−チアゾ
リル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕
セフ−3−エム−4−カルボン酸、 7−〔〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−3−〔(2
−メチル−1,3,4−チイジアゾール−5−イ
ル)チオメチル〕セフ−3−エム−4−カルボン
酸のナトリウム塩、syn異性体、 7−〔〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−3−〔(1
−メチルテトラゾール−5−イル)−チオメチル〕
−セフ−3−エム−4−カルボン酸のナトリウム
塩、syn異性体、 3−アセチルチオメチル−7−〔〔2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノア
セチル〕アミノ〕セフ−3−エム−4−カルボン
酸のナトリウム塩、syn異性体、および 3−アセチルチオメチル−7−〔〔2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノア
セチル〕アミノ〕セフ−3−エム−4−カルボン
酸の結晶ナトリウム塩、syn異性体。 これら組成物は、口腔、肛門、非経口、または
筋肉内の経路で、或いは皮膚および粘膜に対する
局所適用による局部的経路で投与することができ
る。 これら組成物は固体または液体であつてもよ
く、人の医薬として現在使用されている製薬形
態、たとえば砂糖被覆されたまたはそのまゝの圧
縮錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒剤、坐薬、注射
用製剤、軟膏、クリームおよびゲルとして提供す
ることができ、それらは常法にしたがつて作られ
る。1種またはそれ以上の活性成分を、これら医
薬組成物中に慣用的に使用される補形薬、たとえ
ばタルク、アラビアゴム、乳糖、殿粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、ココアバター、水性または非
水性ビヒクル、動物性または植物性の脂肪物質、
パラフイン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、
分散剤または乳化剤および/または保存剤の中に
配合することができる。 投与量は、処置すべき病気、関係する患者、投
与経路および問題とする化合物に応じて変えるこ
とができる。たとえば例4または6に記載した化
合物については、人における経口投与の場合に1
日当り0.250g〜4gとすることができ、また筋
肉内もしくは静脈内投与の場合に1日当り3回と
して0.500g〜1gとすることができる。 Rが基−CH2−S−R′を表わし、そしてその化
合物が未知である式の化合物は、7−アミノセ
フアロスポラン酸から出発する交換反応によつて
製造することができる。 そのような製造の例を後記の実施の部に示す。 式の化合物は、チオ尿素を式B 〔式中、R2は上記の意味を有し、そしてalkは
1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
す〕 の化合物と反応させて、塩基との処理の後に式 の化合物を得、これを酸加水分解または水素添加
分解で容易に離脱しうる基の官能性誘導体で処理
して式 〔式中、R′1,R2およびalkは上記の意味を有
する〕 の化合物を得、この化合物を塩基で処理し、次い
で酸で処理して、求める式の化合物を得る。そ
のような製造の例をさらに実験の部に示す。 syn配置を有する式の化合物は、式Bの化合
物に対するチオ尿素の作用を、たとえば水性アセ
トンまたは水性エタノールのような水性溶媒の中
で、または実質的化学量論的量のチオ尿素を1〜
3時間程度のかなり短さい時間反応させることに
より周囲温度で、または全ての上記の条件を組合
せて行なう場合に得られる。 次いで、得られた化合物(C)のsyn配置は、化合
物(D)およびについて保持することができる。 式Bの化合物は、文献〔J.of Medicinal
Chemistry 1973、16(9)、978〕に記載されている
ように、ジアゾメタンまたは対応するハロゲン化
または硫酸アルキルをγ−クロル−α−オキシイ
ミノアセチル酢酸エチルに作用させて製造され
る。 式の化合物は、式 〔式中、R′1およびR2は上記の意味を有する〕 の酸を7−アミノ−セフアロスボラン酸に作用さ
せ、必要に応じこの反応に続いて酸加水分解もし
くは水素添加分解することによつて製造される。
そのような製造の例をさらに実験の部において示
す。 上記と同様にして、syn配置の式の化合物
は、記のようにして得られたsyn配置の式の化
合物を7−アミノセフアロスポラン酸に作用させ
て得られる。 式Aの化合物は、クロルアセチル基の官能性
誘導体、好ましくはクロル酢酸無水物またはハロ
ゲン化物を化合物(C)と反応させ、この反応に続い
て塩基で処理し、次いで酸で処理することにより
製造される。 以下の実施例によつて本発明を説明するが、本
発明はこれらによつて何ら制限されるものではな
い。 例 1 7−〔〔2−(2−トリチルアミノ−4−チアゾ
リル)−2−メトキシイミノアセチル〕−アミ
ノ〕−3−〔(2−メチル−1,3,4−チアジ
アゾール−5−イル)チオメチル〕セフ−4−
エム−4−カルボン酸 2−(2トリチルアミノ−4−チアゾリル)−2
−メトキシイミノ酢酸のナトリウム塩2.5gを塩
化メチレン40mlおよび2N塩酸5mlと混合した。
これをデカンテーシヨンし、水洗し、脱水し、そ
して濃縮した。 粗性の酸を乾燥テトラヒドロフラン30ml中に溶
解させた。ジシクロヘキシルカルボジイミド0.7
gを加え、室温で45分間撹拌し、生成したジシク
ロヘキシル尿素を減圧過し、−5℃まで冷却し
そして水10mlおよびトリエチルアミン0.9ml中の
7−アミノ−3−〔(2−メチル−1,3,4−チ
アジアゾール−5−イル)チオメチル〕セフ−3
−エム−4−カルボン酸0.895gの予め0℃に冷
却させた溶液を加えた。1時間30分かけて室温ま
で戻し、テトラヒドロフランを除去し、塩化メチ
レン40mlを加え、希塩酸および次に水で洗浄し、
脱水しそして濃縮乾固させた。 残留物をジオキサン8ml中に溶解し、重炭酸ナ
トリウムの飽和溶液3mlを滴下し、30分間撹拌
し、過し、エーテルで洗浄し、ナトリウム塩の
形の出発物質0.554gを回収し、ジオキサンを除
去し、塩化メチレンで溶解させ、1N塩酸、次に
水で洗浄し、脱水し、そして濃縮乾固させた。エ
ーテル中で研和し、減圧過し、エーテルで洗浄
して粗生成物1.9gを得た。 この生成物を酢酸エチル5mlと一緒に撹拌し、
エーテル5mlを加え、撹拌し、減圧過しそして
洗浄する。部分的に精製された化合物1.47gを
得、これを塩化メチレン2ml中に溶解し、そして
エーテル25mlによつて沈殿させた。減圧過し、
そして洗浄して期待の化合物1.4gを得た。 かくして、syn配置を有する7−〔〔2−(2−
トリチルアミノ−4−チアゾリル)−2−メトキ
シイミノアセチル〕アミノ〕−3−〔(2−メチル
−1,3,4−チアジアゾール−5−イル)チオ
メチル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸を得
た。 例1の始めに使用した2−(2−トリチルアミ
ノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノ酢酸
のナトリウム塩、syn異性体は次のようにして精
造した。 段階A:γ−クロル−α−メトキシイミノアセチ
ル酢酸エチル γ−クロル−α−オキシイミノアセチル酢酸エ
チル22.5gを塩化メチレン100ml中に入れた。 これを氷浴上に置き、撹拌下にジアゾメタンの
新らしい溶液(21.6g/含有)275mlをゆつく
り加えた。5分間接触を維持し、そして少量のア
ルミナにより過剰のジアゾメタンを破壊した。濃
縮し、次いでシリカでのクロマトカラムを塩化メ
チレンで溶離させて精製した。期待の化合物
11.93gを得た。 段階B:2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−メトキシイミノ酢酸エチル γ−クロル−α−メトキシイミノアセチル酢酸
エチル1g、無水エタノール3mlおよび粉砕チオ
尿素0.42gを混合し、周囲温度で約2時間撹拌し
た。エーテル60mlで希釈すると、得得られた塩酸
塩が晶出し、これを撹拌し、減圧過し、洗浄
し、乾燥して、塩酸塩685mgを得た。これを50℃
の水4mlに溶解させ、酢酸カリウムを加えてPH6
にすると、遊離したアミンが晶出した。冷却し、
減圧過し、水洗し、乾燥して期待の化合物270
mgを得た。融点161℃。 得られた化合物はsyn配置を有した。NMR
(CDCl3,60MHz)ppm:4.0(N−OCH3);6.7
(チアゾール環のプロトン)。 段階C:2−(2−トリチルアミノ−4−チアゾ
リル)−2−メトキシイミノ酢酸エチル 前段階において製造した化合物4.6gを30℃に
おいて塩化メチレン92ml中に溶解させた。−10℃
に冷却し、トリエチルアミン2.9mlを加え、再び
−35℃に冷却し、塩化トリチル6.1gを15分かけ
て加え、そして室温に戻した。全部で2時間30分
かかつた。水洗し、次いで0.5N塩酸および水中
の酢酸ナトリウムで洗浄した。脱水し、濃縮し、
エーテルで溶解させ、再び濃縮し、メタノール中
に溶解させ、水およびエーテルを加え、結晶化さ
せ、減圧過し、エーテルで洗浄して期待の化合
物6.15gを得た。融点120℃。 得られた化合物はsyn配置を有した。 段階D:2−(2−トリチルアミノ−4−チアゾ
リル)−2−メトキシイミノ酢酸のナトリウム
塩 段階Bで得られたエステル7.01gをジオキサン
35ml中に溶解させた。油浴中で110℃となし、2N
水酸化ナトリウム9mlを5分間かけて加え、次い
で撹拌下に30分間還流させた。ナトリウム塩が晶
出した。冷却し、減圧過し、ジオキサンおよび
次いでエーテルで洗浄して最初の収量5.767gを
得た。母液を濃縮し、第2の収量1.017gを得た。
全部でナトリウム塩6.784gであつた。 得られた化合物はsyn配置を有した。 例 2 7−〔〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−3−
〔(2−メチル−1,3,4−チアジアゾール−
5−イル)チオメチル〕セフ−3−エム−4−
カルボン酸 例1で得た化合物1.4gを50%ぎ酸水溶液5ml
中に撹拌下に入れ、15分間57℃にした。水5mlを
加え、室温まで冷却し、減圧過し、エタノール
5mlを加え、濃縮乾固させ、残留物をエタノール
5ml中で研和し、減圧過し、エタノールおよび
エーテルで洗浄して粗化合物0.687mgを得た。 化合物を水7mlおよびトリエチルアミン0.2ml
の中に溶解させ、減圧過し、ゆすぎそして50%
ぎ酸0.2mlで酸性にした。撹拌し、減圧過し、
アルコールおよびエーテルで洗浄した。最初の収
量0.275gを得た。 分析:C17H17O5N7S4(3.5 EtOH) 計算値:C%36.25 H%3.66 N%17.80 S%23.28 実測値:C%39.3 H%3. 5 N%17. 9 S%23.1 得られた生成物はsyn配置を有した。NMR
(DMSO,60MHz)ppm:3.85(N−OCH3);6.76
(チアゾール環のプロトン)。 例 3 7−〔〔2−(2−トリエチルアミノ−4−チア
ゾリル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミ
ノ〕−3−〔(1−メチルテトラゾール−5−イ
ル)チオメチル〕セフ−3−エム−4−カルボ
ン酸 2−(2−トリチルアミノ−4−チアゾリル)−
2−メトキシイミノ酢酸のナトリウム塩2.33gを
使用しかつ例1のように操作して粗製の酸を得、
これを塩化メチレン30ml中に溶解した。ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド0.7gを加え、撹拌およ
び不活性ガスの下で室温に50分間置いた。生成し
たジシクロヘキシル尿素を減圧過し、−5℃に
冷却しそして塩化メチレン10mlおよびトリエチル
アミン0.75ml中の7−アミノ−3−〔(1−メチル
テトラゾール−5−イル)チオメチル〕セフ−3
−エム−4−カルボン酸0.854gの溶液を一度に
加えた。室温に戻し、酢酸1mlを加え、10分後に
減圧過し、塩酸が加えられている水で洗浄し、
脱水し、濃縮し、ジオキサン8mlで処理し、そし
て重炭酸ナトリウムの飽和溶液2.5mlを加えた。
最初のトリチル化酸のナトリウム塩を減圧過
し、そして1:1のエーテル−ジオキサン混液お
よび次にエーテルでゆすいだ。ジオキサンを除去
し、塩化メチレンで溶解させ、塩酸が加えられて
いる水で洗浄し、脱水し、そして濃縮した。エー
テル中ですり砕き、減圧過し、エーテルで洗浄
して粗生成物2.29gを得た。次いで生成物をエタ
ノール中において10℃で1時間撹拌し、減圧過
し、エーテルで洗浄して、精製された生成物1.42
gを得た。 得られた生成物はsyn配置を有した。 例 4 7−〔〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−3−
〔(1−メチルテトラゾール−5−イル)チオメ
チル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸 例3で製造した化合物1.4gを、55℃の水浴中
において、50%ぎ酸水溶液5ml中に入れた。15分
後、水5mlを加え、冷却し、減圧過しそしてエ
タノール5mlを加えた後に液を濃縮した。アル
コール5mlで処理し、すり砕き、減圧過し、エ
タノールおよび次にエーテルで洗浄し、減圧過
し、乾燥し、1:1の塩化メチレン−エーテル混
液中でペーストとなし、減圧過し、洗浄して純
粋な化合物0.557gを得た。 分析:C16H17O5N9S3(0.5 EtOH) 計算値:C%38.19 H%3.77 N%23.58 S%18.00 実測値:C%38.1 H%3. 9 N%22. 5 S%17.7 得られた化合物はsyn配置を有した。NMR
(DMSO,60MHz)ppm:3.83(2−OCH3);6.73
(チアゾール環のプロトン)。 例 5 3−アセチルチオメチル−7−〔〔2−(2−ト
リチルアミノ−4−チオアゾリル)−2−メト
キシイミノ〕アセチルアミノ〕セフ−3−エム
−4−カルボン酸 塩化メチレン40mlおよび2N塩酸6.5ml中の2−
〔(2−トリチルアミノ−4−チアゾリル)−2−
メトキシイミノ〕酢酸のナトリウム塩3.1gから
出発し、例1のようにして対応する酸を作つた。
この酸を塩化メチレン30ml中に溶解させた。ジシ
クロヘキシルカルボジイミド0.8gを加えそして
水浴中で1時間30分撹拌して冷却させた。生成し
たジシクロヘキシル尿素を減圧過し、−5℃に
冷却し、、そして塩化メチレン13mlおよびトリエ
チルアミン0.9ml中の7−アミノ−3−アセチル
チオメチルセフ−3−エム−4−カルボン酸1.1
gの溶液(0℃)を一度に加えた。室温に戻し、
酢酸1mlを加え、不溶物質を減圧過し、塩酸が
加えられている水で洗浄し、次いで水洗し、濃縮
し、残留物ジオキサン中で処理し、重炭酸ナトリ
ウムの飽和溶液3.5mlを加え、30分後に減圧過
し、ジオキサン−エーテル混液で洗浄し、そして
最初の研和した酸のナトリウム塩0.64gを回収し
た。ジオキサンを除去し、塩化メチレン30mlで溶
解させ、塩酸が加えられている水(水10mlおよび
2N塩酸10ml)で洗浄し、次いで水洗し、そして
濃縮した。エーテル25mlを用いてすり砕き、減圧
過し、洗浄して粗化合物1.89gを得た。 酢酸エチル3ml中に溶解させ、そしてエーテル
25mlを加えることにより、2回再沈殿させた。期
待の化合物0.89gを得た。 得られた化合物はsyn配置を有した。 例5の始めに使用した7−アミノ−3−アセチ
ルチオメチルセフ−3−エム−4−カルボン酸は
次のようにして作つた。 7−アミノセフアロスポラン酸5.44gおよびヒ
ドロキノン1%含有の水50mlを不活性ガスの下で
混合した。撹拌し、重炭酸ナトリウム1.7gを加
え、次いで溶解させた後にチオ酢酸カリウム3g
を加えた。60℃で3時間撹拌し、冷却しそして酢
酸で酸性にした。室温で撹拌し、減圧過し、洗
浄し、乾燥して期待の化合物4.9gを得た。 例 6 3−アセチルチオメチル−7−〔〔2−(2−ア
ミノ−4チアゾリル)−2−メトキシイミノア
セチル〕アミノ〕セフ−3−エム−4−カルボ
ン酸 例5で得た化合物を55℃の浴中で50%ぎ酸水溶
液5mlと一緒に15分間撹拌した。水5mlを加え、
室温まで冷却し、減圧過し、液にアルコール
5mlを加え、そして濃縮乾固させた。アルコール
5ml中で崩解させて、2回の収量で440mgの化合
物を得、これを50%水性アセトン6ml中に溶解さ
せた。カーボンブラツク20mgを加え、減圧過
し、そしてアセトンを一部除去した。減圧過し
て純粋な生成物0.265gを得た。 分析:C16H17O6N5S3(0.25 CH3COCH3) 計算値:C%41.39 H%3.83 N%14.41 S%19.78 実測値:C%41.2 H%3. 8 N%14. 4 S%19.8 得られた化合物はsyn配置を有した。NMR
(DMSO,6MHz)3.83(N−OCH3);6.73(チアゾ
ール環のプロトン)。 例 7 7−〔〔2−(2−トリチルアミノ−4−チアゾ
リル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕
−3−〔(1−メチルテトラゾール−5−イル)
チオメチル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸 3−アセトキシメチル−7−〔〔2−(2−トリ
チルアミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイ
ミノアセチル〕アミノ〕セフ−3−エム−4−カ
ルボン酸2.7g、燐酸モノナトリウム0.624g、重
炭酸ナトリウム1.51g、、1−メチル−5−メル
カプトテトラゾール1.32g、水40mlおよびアセト
ン20mlを混合した。48℃で一夜および60℃で1時
間置いた。精製した後、例3に記載したものと同
一の期待した化合物、syn異性体、を得た。 例 8 7−〔〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−3−
〔(1−メチルテトラゾール−5−イル)チオメ
チル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸 3−アセトキシメチル−7−〔〔2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセ
チル〕アミノ〕セフ−3−エム−4−カルボン酸
1.7g、燐酸モノナトリウム0.624g、重炭酸ナト
リウム1.51g、1−メチル−5−メルカプトテト
ラゾール1.32g、水40mlおよびアセトン20mlから
出発し、そして48℃で一夜および60℃で1時間置
いて、例4に記載されたものと同一の期待の化合
物、syn異性体、を得た。 例7の始めに使用した3−アセトキシメチル−
7−〔〔2−(2−トリチルアミノ−4−チアゾリ
ル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕セ
フ−3−エム−4−カルボン酸、syn異性体、お
よび例8の始めに使用した3−アセトキシメチル
−7−〔〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル−2
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕セフ−3−
エム−4−カルボン酸、syn異性体、は下記のよ
うにし製造した。 a 3−アセトキシメチル−7−〔〔2−(2−ト
リチルアミノ−4−チアゾリル)−2−メトキ
シイミノアセチル〕アミノ〕セフ−3−エム−
4−カルボン酸 2−(2−トリチルアミノ−4−チアゾリル)−
2−メトキシイミノ酢酸のナトリウム塩3.06gを
塩化メチレン65mlおよび2N塩酸6.5mlの中に入
れ、水洗し、そして濃縮乾固して遊離酸を定量的
に得た。 得られた遊離酸を乾燥塩化メチレン30ml中に溶
解した。ジシクロヘキシルカルボジイミド0.78g
を加え、そして室温で1時間撹拌した。生成した
ジシクロヘキシル尿素を減圧過し、−10℃に冷
却し、そして塩化メチレン13mlおよびトリエチル
アミン0.9ml中の7−アミノセフアロスポラン酸
1.01gの溶液を加えた。室温に戻し、酢酸1mlを
加え、減圧過し、塩酸が添加されている水で洗
浄し、次いで水洗し、脱水し、濃縮乾固させ、ジ
オキサン10mlで処理し、そして水1mlおよび酸性
炭酸ナトリウムの飽和溶液3mlを加えた。撹拌
し、減圧過し、洗浄し、そして濃縮乾固させ
た。塩化メチレンで処理し、水10mlおよび1N塩
酸5mlで洗浄し、デカンテーシヨンし、水洗し、
乾燥し、エーテル中ですり砕いて粗化合物1.747
gを得、これを酢酸エチル中へ溶解し、次いでエ
ーテルで沈殿させることにより精製した。純粋な
化合物1.255gを得た。 得られた生成物はsyn配置を有した。 b 3−アセトキシメチル−7−〔〔2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノ
アセチル〕アミノ〕セフ−3−エム−4−カル
ボン酸 上記で得た化合物0.975gを、50%ぎ酸水溶液
4ml中で55℃にて10分間撹拌した。水4mlを加
え、減圧過し、そして減圧下に濃縮乾固させ
た。エタノール2ml中ですり砕き、減圧過し、
エタノールおよび次いでエーテルで洗浄して純粋
な化合物0.428gを得た。 得られた化合物はsyn配置を有した。NMR
(DMSO,60MHz)ppm:2.03
【式】 ダブレツト9.58,J=8Hz(CONH);6.76(チア
ゾール環のプロトン)。 例 9 3−アセチルチオメチル−7−〔〔2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノ
アセチル〕アミノ〕セフ−3−エム−4−カル
ボン酸、syn異性体 3−アセトキシメチル−7−〔〔2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセ
チル〕アミノ〕セフ−3−エム−4−カルボン
酸、syn異性体、4.55g、チオ酢酸カリウム1.7
g、脱水した燐酸モノナトリウム2g、酸性炭酸
ナトリウム1.05gおよび蒸留水20mlを溶解させ
た。1時間30分かけて70℃にした。ぎ酸2mlによ
つて酸性となし、そして酢酸メチル60mlで4回抽
出した(不溶物質を減圧過した)。 有機溶液を水で洗浄し、脱水し、そして濃縮乾
固させた。得られた残留物を水10%含有のアセト
ン20ml中に溶解した。活性炭0.5gを加えた。5
分間撹拌し、活性炭を減圧過し、水10%含有の
アセトンで洗浄し、そして液を濃縮乾固させ
た。残留物を無水エタノールで処理し、減圧過
し、アルコールおよび次いでエーテルで洗浄し
た。薄層クロマトグラフイーにより純粋な化合物
1.9gを得た。NMR(DMSO,60MHz)3.85(N−
OCH3);6.75(チアゾール環のプロトン)。 この化合物は、例6で得られたものと同一であ
つた。 例 10 7−〔〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−3−
〔(2−メチル−1,3,4−チアジアゾール−
5−イル)チオメチル〕セフ−3−エム−4−
カルボン酸のナトリウム塩、syn異性体 例2によつて製造された7−〔〔2−(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセ
チル〕アミノ〕−3−〔(2−メチル−1,3,4
−チアジアゾール−5−イル)チオメチル〕セフ
−3−エム−カルボン酸、syn異性体2.3gをアセ
トン5mlに溶解した溶液に、PH7になるように酸
性炭酸ナトリウムの水溶液を加えた。獣炭0.4g
を加え、5分間撹拌し、獣炭を減圧過し、そし
て1:1の水−アセトンで洗浄した。 脱色された液にエタノール50mlを加え、そし
て30℃にて減圧下に濃縮乾固させた。残留物をエ
タノール5mlで処理し、結晶をすり砕き、減圧
過し、そしてエタノールおよび次いでエーテルで
洗浄した。期待の化合物1.3gを得た。 分析:Na 計算値:4.18% 実測値:4.70% 紫外(エノール中) Max. 235nm E1 1=360,ε=19800 265nm E1 1=322,ε=17700 Infl.280nm E1 1=295 (N/10塩酸含有のエタノール中) Infl.218nm E1 1=244 Max. 266〜267nm E1 1=406,ε=22300 Infl.280nm 1 1=363 例 11 7−〔〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−3−
〔(1−メチルテトラゾール−5−イル)チオメ
チル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸のナト
リウム塩、syn異性体 例4で製造した7−〔〔2−(2−アミノ−4−
チアゾリル)−2−メトキシイミノアセチル〕ア
ミノ〕3−〔(1−メチルテトラゾール−5−イ
ル)チオメチル〕セフ−3−エム−4−カルボン
酸、syn異性体3.35gを、メタノール7mlおよび
酸性炭酸ナトリウムの1モル水溶液7mlの中に入
れた。室温で5分間撹拌し、不溶部分を減圧過
し、1:1のメタノール−水混液で2回ゆすい
だ。 撹拌しながら、先ずエタノール85mlを加え、そ
してナトリウム塩を晶出させ、次いでエーテル
170mlを加え、10分間撹拌し、減圧過し、1:
1のエタノール−エーテルおよび次いでエーテル
で洗浄し、そして乾燥させた。期待の生成物3.26
gを得た。 この化合物を次のようにして精製した。 上記の塩を水40ml中に溶解し、酢酸0.6mlを加
えてPH6.8〜7に戻し、エタノールで希釈しそし
て35℃以下の温度で減圧下に溶媒を除去した。エ
タノールで処理して水を除去し、そして乾燥させ
た。 残留物をメタノール16ml中で処理し、アセトン
160mlで希釈し、そして塩を晶出させた。5分間
撹拌し、減圧過し、そしてアセトンおよび次い
でエーテルで洗浄した。 期待の化合物2.3gを得た。 〔α〕20 D=−13.5±(水中1%)。 分析:Na 計算値:4.31% 実測値:4.8% 例 12 3−アセチルチオメチル−7−〔〔2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノ
アセチル〕アミノ〕セフ−3−エム−4−カル
ボン酸のナトリウム塩、syn異性体 例6で製造した3−アセチルチオメチル−7−
〔〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−メト
キシイミノアセチル〕アミノ〕セフ−3−エム−
4−カルボン酸、syn異性体4.5gを室温でメタノ
ール9mlおよび水中の酸性炭酸ナトリウム1モル
溶液9mlの中に入れた。室温で5分間撹拌し、不
溶部分を減圧過し、そして1:1のメタノール
と水との混合物でゆすいだ。撹拌下にエタノール
110mlを加え、そてナトリウム塩を晶出させた。
エチルエーテル220mlで希釈し、撹拌し、減圧
過し、そして1:1のエタノール−エーテル混合
物および次いでエーテルで洗浄した。乾燥させ
て、期待の化合物を得た。 得られたナトリウム塩は次のようにして精製し
た。 化合物を水40ml中に溶解し、そして数滴の酢酸
を加えてPH6.8〜7にした。エタノール100mlで希
釈し、次いで35℃以下の温度で減圧下に溶媒を除
去した。濃縮物を取り、エタノール50mlで2回す
り砕き、そして2回目に乾燥させた。残留物をメ
タノール15ml中に溶解し、不溶物を去し、次い
でメタノール溶液をアセトン150mlで希釈した。 ナトリウム塩が晶出し、5分間撹拌し、次いで
減圧過し、そしてアセトンおよび次いでエーテ
ルで洗浄した。減圧下に乾燥して期待の化合物
1.8gを得た。 〔α〕20 D=−31゜±2(水中0.6%)。 分析:Na 計算値:4.65% 実測値:4.9% 紫外(エタノール中) Max. 235nm E1 1=419 Infl.260nm E1 1=343 Infl.300nm E1 1=122 (エタノール−N/10塩酸中) Infl.230nm E1 1=280 Max. 263nm E1 1=391 ε=19700 例 13 3−アセチルチオメチル−7−〔〔2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノ
アセチル〕アミノ〕セフ−3−エム−4−カル
ボン酸の微結晶ナトリウム塩、syn異性体 例6で製造した3−アセチルチオメチル−7−
〔〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−メト
キシイミノアセチル〕アミノ〕セフ−3−セム−
4−カルボン酸、syn異性体471.5mgを無水メタノ
ール中の無水酢酸ナトリウムの1モル溶液1.5ml
と一緒に撹拌した。エタノール0.5mlを加え、僅
かに不溶性の物質を減圧過し、エタノール2ml
を加え、そしてナトリウム塩を晶出させた。減圧
過し、エタノールで洗浄し、次いで45℃のオー
ブン内で減圧下に乾燥させた。 非吸湿性の塩0.25gを得た。 分析:Na 計算値:4.66% 実測値:4.6% 例 14 3−アセチルチオメチル−7−〔〔2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノ
アセチル〕アミノ〕セフ−3−エム−4−カル
ボン酸、syn異性体 段階A:3−アセチルチオメチル−7−〔〔2−
(2−(2−クロルアセトアミド−4−チアゾリ
ル)−2−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕
セフ−3−エム−4−カルボン酸、syn異性体 2−(2−クロルアセトアミド−4−チアゾリ
ル)−2−メトキシイミノ酢酸、syn異性体15.3g
を塩化メチレン80ml中に入れた。5℃にてトリエ
チルアミン8mlを加えた。窒素下に0℃で、塩化
チオニル3.8mlと塩化メチレン26mlとを導入した。
0℃で15分間放置し、次いでトリエチルアミン7
mlを加えた。窒素下に0℃で、7−アミノ−3−
アセチルチオメチルセフ−3−エム−4−カルボ
ン酸、14.4gを塩化メチレン100mlおよびトリエ
チルアミン14mlの中に導入した。20℃に戻し、次
いで1時間撹拌した。この溶液を約30〜35℃で減
圧下に蒸留乾固させた。残留物を水250ml中に溶
解し、木炭上に通し、そして2N塩酸50mlを加え
た。沈殿を減圧過し、そして水洗した。得られ
た粗化合物をエタノール80mlに懸濁させた。+5
℃にてトリエチルアミン7mlを加えた。+5℃で
撹拌下に4N硫酸15mlを一度に加え、そして15分
後に化合物が晶出した。減圧過、エタノールで
ペーストを作つて洗浄し、次いでエーテルで洗浄
し、減圧下に乾燥して期待の化合物を得た。 段階B:3−アセチルチオメチル−7−〔〔2−
(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシ
イミノアセチル〕アミノ〕セフ−3−エム−4
−カルボン酸、syn異性体 上記の段階Aで得られた酸5.48gを水10.6mlお
よびチオ尿素912mgの中に入れた。20℃にて酸性
炭酸カリウム1gを加えた。溶解させた後、窒素
下約20℃にて6時間撹拌した。ゴム状の沈殿が約
1時間半後に生じ始めた。次いで、水30mlのぎ酸
3mlとを加えた。5℃に冷却した。減圧過し、
ぎ酸10%含有の水で洗浄した。残留物を約5℃に
て、トリメチルアミン含有の水30ml中に溶解させ
た。5℃で、ぎ酸3mlを加え、沈殿を減圧過
し、そしてぎ酸含有の水を用いてペーストを作る
ことにより洗浄した。暗褐色のガム状物を除去し
た。水相を集め、活性炭で処理した。淡黄色の溶
液を得、このものに硫酸アンモニウムを飽和させ
た。沈殿を減圧過し、水を用いてペーストとな
し、減圧過し、水洗して沈殿Aを得た。 母液を硫酸アンモニウムで飽和させて沈殿を与
え、これを減圧過し、3回水洗して沈殿Bを得
た。 沈殿AとBとを一緒にした。エタノールで処理
し、20℃で1時間撹拌し、そして0℃で16時間放
置した。減圧過し、エタノールおよび次いでエ
ーテルで洗浄し、減圧乾燥して期待の化合物、
syn異性体を得た。この化合物は例6および9で
得られたものと同一である。 例14の始めに使用した2−(2−クロルアセト
アミド−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノ
酢酸、syn異性体は次のようにして製造した。 a 2−(2−クロルアセトアミド−4−チアゾ
リル)−2−メトキシイミノ酢酸エチル、syn
異性体 2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−メト
キシイミノ酢酸エチル、syn異性体45.8gを塩化
メチレン200ml中に入れた。その20mlを蒸留して
乾燥させ、10℃に冷却し、そしてピリジン50mlを
加えた。無水モノクロル酢酸41gを加え、そして
溶解するまで軽く加熱した。窒素下に20℃で6時
間放置し、水5mlを加え、撹拌し、そして冷却さ
れた2N塩酸300mlの中に注いだ。デカンテーシヨ
ンし、塩化メチレンで抽出し、水洗し、酸性炭酸
ナトリウムで洗浄し、水洗し、脱水し、活性炭上
に通過し、濃縮し、そしてイソプロピルエーテル
300mlを加えた。化合物が晶出した。濃いペース
トが得られるまで濃縮し、冷却し、減圧過し、
イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して化合物
45.4gを得た。融点113℃。 塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの混合
物から再結晶させて純粋な試料を得た。融点118
℃。 NMR(CDCl3、60MHz) (a) トリプレツト、1.38ppmに中心、J=7Hz (b) シングレツト 4.05ppm (c) クワルテツト 4.44ppmに中心、J=7Hz (d) シングレツト 4.33ppm (e) シングレツト 7.27ppm (f) シングレツト 9.95ppm b 2−(2−クロルアセトアミド−4−チアゾ
リル)−2−メトキシイミノ酢酸、syn異性体 上記段階a)で得た化合物46gを無水エタノー
ル230ml中に入れた。窒素下20℃で、純粋な水酸
化ナトリウム溶液30mlを加えた。化合物は溶解
し、ナトリウム塩が晶出し始め、次いで媒体が見
えなくなつた。16時間後、減圧過し、そして洗
浄した。得られた塩を水中に溶解させ、冷却し、
2N塩酸100mlを加え、塩化ナトリウムで飽和さ
せ、そしてエタノール10%含有の酢酸エチルで抽
出した。脱水し、脱色炭上に通し、減圧蒸留し、
水をベンゼンと同伴させ、塩化メチレンで処理
し、蒸留乾固させ、塩化メチレンで処理し、冷却
し、減圧過し、洗浄し、乾燥して期待の化合物
34.5gを得た。融点約200℃。化合物をアセトン
−イソプロピルエーテル混液からの再結晶によつ
て精製した。 分析:C8H8O4N3ClS=277.68 計算値:C%34.60 H%2.90 N%15.13 Cl%12.77 S%11.55 実測値:C%34. 8 H%2. 8 N%1 .48 Cl%12. 6 S%11. 5 NMR(DMSO,MHz) (a) シングレツト 3.92ppm (b) シングレツト 4.38ppm (c) シングレツト 約5 ppm (d) シングレツト 7.58ppm (e) シングレツト 12.6ppm 例 15 下記により、注射用製剤を作つた。 7−〔〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−3−
〔(1−メチルテトラゾール−5−イル)チオメ
チル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸 ………500mg 無菌の水性補形薬 ………5mlにする量 例 16 下記により、注射用製剤を作つた。 3−アセチルチオメチル−7−〔〔2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノ
アセチル〕アミノ〕セフ−3−エム−4−カル
ボン酸 500mg 無菌の水性補形薬 ………5mlにする量 例 17 下記により、注射用製剤を作つた。 3−アセチルチオメチル−7−〔〔2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−−メトキシイミ
ノアセチル〕アミノ〕セフ−3−エム−4−カ
ルボン酸のナトリウム塩 ………500mg 無菌の水性補形薬 ………5mlにする量 例 18 下記に相当するゼラチンカプセルを作つた。 7−〔〔2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2
−メトキシイミノアセチル〕アミノ〕−3−
〔(1−メチルテトラゾール−5−イル)チオメ
チル〕セフ−3−エム−4−カルボン酸 ………250mg 右重量のゼラチンカプセル1個を作るに足る補
形薬 ………400mg 例 19 下記に相当するゼラチンカプセを作つた。 3−アセチルチオメチル−7−〔〔2−(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノ
アセチル〕アミノ〕セフ−3−エム−4−カル
ボン酸 ………250mg 右重量のゼラチンカプセル1個を作るに足る補
形薬 ………400mg 本発明の化合物の薬理的検討 A インビトロでの活性 液体培地における希釈方法 一連の試験管を用意し、これらに同量づつの無
菌栄養培地を分注する。それぞれの試験管に、試
験すべき化合物の量を増加させながら分配し、次
いでそれぞれの試験管に細菌株を接種する。 37℃のオーブン内で24時間または48時間培養し
た後、増殖抑止を徹照法によつて評価する。この
方法によれば、最少抑止濃度(M.I.C)(μg/
mlで表わす)を測定することができる。 以下の結果が得られた。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 B Escherichia coli TO26B6による実験的感染 マウスにおける大腸菌(Escherichia coli)の
実験的感染に対する例6の化合物の作用を調べ
た。平均体重22gの1匹の雄マウスの群にパツス
ール研究所から入手したEscherichia
coliTO26B6株の栄養肉汁中の24時間培養物を蒸
留水で5.5倍に希釈して、その0.5mlを腹腔内注射
により感染させた。 感染させてから1時間、5時間および24時間の
後、一定量の化合物を皮下注射によりまたは経口
的に投与した。8日間の死亡率を記録した。その
結果を下記に示す。
【表】 C Klebsiella pneumoniaeによる実験的感染 マウスにおける肺炎桿菌(Klebsiella
pneumoniae)の実験的感染に対する例4および
6の化合物の作用を調べた。平均体重21gの10匹
の雄マウスの群に蒸留水で1000倍希釈された
Klebsiella pneumoniae 52145株の栄養肉汁中の
培養物0.5mlを幅腔内注射により感染させた。 注射してから30分、4時間、8時間、24時間お
よび32時間の後、一定量の化合物を皮下経路で投
与した。10日間の死亡率を記録した。その結果は
下記の通りである。
【表】 D 肺炎桿菌による実験的感染 マウスにおける肺炎桿菌(Klebsiella
pneumoniae)の実験的感染に対する、例10およ
び12の化合物の作用を調べた。平均体重21.5gの
10匹の雄マウスの群に、蒸留水で1000倍希釈され
たKlebsiella pneumoniae 52145株の栄養肉汁中
の24時間培養物0.5mlを腹腔内注射によつて感染
させた。 注射してから1時間、5時間および24時間の
後、一定量の化合物を皮下経路で投与した。10日
間の死亡率を記録した。その結果は下記の通りで
ある。
【表】
【表】 E 本発明のsyn異性体化合物と対応anti異性体
化合物との薬理学的活性の比較 下記の試験では、例4の化合物(7−〔〔2−
(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイ
ミノアセチル〕アミノ〕−3−〔1−メチルテトラ
ゾール−5−イル)チオメチル〕セフ−3−エム
−4−カルボン酸のsyn異性体)とanti異性体
(化合物X。7β−〔α−メトキシイミノ−α−(2
−アミノチアゾール−4−イル)アセトアミド)
−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イ
ルチオメチル)−3−セフエム−4−カルボン酸
ナトリウム、anti異性体。特開昭51−149296号の
実施例62及び63に記載)である。 抗菌活性は、液体媒質中で希釈法によりインビ
トロで測定した。24及び48時間後に化合物の最小
抑止濃度(MIC)として得られた値を下記の表
に示す。
【表】 F)本発明の化合物と従来技術の化合物との薬理
学的活性の比較 同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて被検
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において18時間イン
キユベーシヨンした後、増殖の抑止を光線透過に
より評価する。これは最小抑止濃度M.I.C.(μ
g/cm3で表わされる)を決定せしめる。 比較のために用いた化合物は下記の通りであ
る。 Cofotiam:7β−〔2−(アミノチアゾール−4−
イル)アセトアミド〕−3−〔〔〔1−(2−ジメ
チルアミノエチル)−1H−テトラゾール−5−
イル〕チオ〕メチル〕セフ−3−エム−4−カ
ルボン酸 Cerurolime:(6R,7R)−3−カルバモイルオキ
シメチル−7−〔2−(2−フリル)−2−(メト
キシイミノ)アセトアミド〕セフ−3−エム−
4−カルボン酸 下記の結果が得られた。
【表】 G 毒性の検討 例4の化合物の静脈内、筋肉内又は腹腔内投与
による亜急性及び慢性毒性をラツト、ビーグル犬
及びサルで試験した。BUN及び尿たん白が筋肉
内注射した(1000mg/Kg/日、5週間)サルにお
いてのみわずかに増大したが、6頭のサルのうち
2頭に腎管の拡張があつた他はどんな異常も認め
られなかつた。また、1000mg/Kg/日の量を5週
間静脈内投与した6頭のビーグル犬の内の雄及び
雌の各1頭において血漿グルタミン酸−ピルビン
酸トラスアミナーゼ及びグルタミン酸−オキザロ
酢酸トランスフアミナーゼがわずかに増加しただ
けであつた。また、ラツトについて26週間行つた
毒性試験では毒性は低く、最大非毒性薬量は、
300mg/Kg/日であつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 一般式 〔式中、Rは基−CH2−S−R′(こゝでR′は2
    〜4個の炭素原子を有するアシル基または2−メ
    チル−1,3,4−チアジアゾリル基または1−
    メチルテトラゾリル基を表わす)を表わし、 R2は1〜4個の炭素原子を有する飽和アルキ
    ル基を表わし、 Aは水素原子、等価のアルカリ金属、アルカリ
    土類金属、マグネシウムまたは有機アミノ塩基を
    表わし、そして波線は基OR2がsyn位置にあるこ
    とを示す〕 を有する化合物の少なくとも1種よりなることを
    特徴とする細菌性感染症治療剤。
JP61154287A 1976-03-25 1986-07-02 細菌性感染症治療剤 Granted JPS62174018A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR76-08690 1976-03-25
FR7608690A FR2345153A1 (fr) 1976-03-25 1976-03-25 Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS62174018A JPS62174018A (ja) 1987-07-30
JPH0322849B2 true JPH0322849B2 (ja) 1991-03-27

Family

ID=9170952

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3232977A Granted JPS52116492A (en) 1976-03-25 1977-03-25 Alkyloxim derivative of novel 77aminothiazolylacetamide cephalospolanate process for preparing same and medical composition
JP3172580A Granted JPS568392A (en) 1976-03-25 1980-03-14 Novel alkyloxime derivative of 77aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid* its manufacture and medicinal composition
JP57225116A Pending JPS58192890A (ja) 1976-03-25 1982-12-23 新規な7−アミノチアゾリルアセタミドセフアロスポラン酸のアルキルオキシム誘導体、その製造方法および医薬組成物
JP61154286A Granted JPS62174084A (ja) 1976-03-25 1986-07-02 新規な7−アミノチアゾリルアセタミドセフアロスポラン酸のアルキルオキシム誘導体
JP61154287A Granted JPS62174018A (ja) 1976-03-25 1986-07-02 細菌性感染症治療剤

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3232977A Granted JPS52116492A (en) 1976-03-25 1977-03-25 Alkyloxim derivative of novel 77aminothiazolylacetamide cephalospolanate process for preparing same and medical composition
JP3172580A Granted JPS568392A (en) 1976-03-25 1980-03-14 Novel alkyloxime derivative of 77aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid* its manufacture and medicinal composition
JP57225116A Pending JPS58192890A (ja) 1976-03-25 1982-12-23 新規な7−アミノチアゾリルアセタミドセフアロスポラン酸のアルキルオキシム誘導体、その製造方法および医薬組成物
JP61154286A Granted JPS62174084A (ja) 1976-03-25 1986-07-02 新規な7−アミノチアゾリルアセタミドセフアロスポラン酸のアルキルオキシム誘導体

Country Status (33)

Country Link
US (2) US4476122A (ja)
JP (5) JPS52116492A (ja)
AR (2) AR219916A1 (ja)
AT (1) AT350182B (ja)
AU (1) AU509857B2 (ja)
BE (1) BE852860A (ja)
CA (1) CA1334407C (ja)
CH (2) CH622800A5 (ja)
CS (1) CS209878B2 (ja)
DD (2) DD130788A5 (ja)
DE (3) DE2760156C2 (ja)
DK (1) DK161253C (ja)
ES (2) ES457115A1 (ja)
FR (1) FR2345153A1 (ja)
GB (1) GB1581184A (ja)
GR (1) GR63125B (ja)
HK (1) HK21582A (ja)
HR (1) HRP931392B1 (ja)
HU (1) HU173005B (ja)
IE (1) IE45130B1 (ja)
IL (1) IL51670A (ja)
IT (1) IT1077500B (ja)
LU (1) LU77014A1 (ja)
MX (1) MX5129E (ja)
NL (2) NL7703219A (ja)
NZ (1) NZ183692A (ja)
OA (1) OA05606A (ja)
PL (2) PL118475B1 (ja)
PT (1) PT66353B (ja)
SE (1) SE439485B (ja)
SU (2) SU791246A3 (ja)
YU (2) YU41573B (ja)
ZA (1) ZA771664B (ja)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2345153A1 (fr) 1976-03-25 1977-10-21 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
GB1576625A (en) * 1976-04-12 1980-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
FR2367756B1 (fr) * 1976-04-12 1985-07-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Derives 2-alcoxyamino-2-(amino-1,3-thiazolyl) acetiques et leur utilisation
DK162391C (da) * 1976-04-12 1992-03-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomerer af 3,7-disubstituerede 3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser
DE2760484C2 (ja) * 1976-04-14 1992-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp
JPS6011714B2 (ja) 1977-02-17 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
JPS53101393A (en) 1977-02-17 1978-09-04 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
JPS53103493A (en) 1977-02-18 1978-09-08 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and process for their preparation
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2410655A1 (fr) * 1977-12-05 1979-06-29 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
JPS5498795A (en) * 1978-01-13 1979-08-03 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
FR2387235A1 (fr) * 1978-01-23 1978-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne
FR2421907A1 (fr) * 1978-04-07 1979-11-02 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
MC1259A1 (fr) * 1978-05-30 1980-01-14 Hoffmann La Roche Derives acyles
US4341775A (en) * 1978-09-11 1982-07-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE2945248A1 (de) * 1978-11-13 1980-05-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel
JPS5579393A (en) * 1978-12-11 1980-06-14 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its preparation
JPS55133385A (en) * 1979-04-03 1980-10-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Novel cephem compound, its preparation, and remedy and preventive against microbism
US4331666A (en) * 1979-05-11 1982-05-25 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid
IL61458A0 (en) * 1979-12-07 1980-12-31 Erba Farmitalia N-substituted thiazolyl derivatives of oximino-substituted cephalosporins, their preparation and pharmalceutical compositions containing them
DE3006888A1 (de) * 1980-02-23 1981-09-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2479229B1 (fr) * 1980-03-26 1986-01-17 Clin Midy Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives
DE3177090D1 (en) * 1980-12-31 1989-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
JPS57163386A (en) * 1981-08-13 1982-10-07 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative and its production
EP0081971A3 (en) * 1981-12-08 1984-09-26 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel cephalosporin compound and process for preparing the same
JPS60215690A (ja) * 1984-04-09 1985-10-29 Meiji Seika Kaisha Ltd セフアロスポリン化合物及びそれを有効成分とする抗菌剤
JPS60178891A (ja) * 1984-02-24 1985-09-12 Kureha Chem Ind Co Ltd セファロスポリン誘導体及び該誘導体を含有する医薬
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
CA1296012C (en) 1986-03-19 1992-02-18 Susumu Nakagawa 6,7-dihydroxy-isoquinoline derivatives
GB8819104D0 (en) * 1988-08-11 1988-09-14 Beecham Group Plc Novel compounds
JPH01265093A (ja) * 1988-10-12 1989-10-23 Sankyo Co Ltd 経口用セフアロスポリン化合物
US5261314A (en) * 1988-12-05 1993-11-16 Hirotaka Manufacturing Co., Ltd. Directional control valve for pneumatic cylinder
KR940000112B1 (ko) * 1990-07-05 1994-01-05 주식회사 대웅제약 신규의 3-치환 세펨화합물 및 그의 제조방법
WO2013109205A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Mahmut Bilgic Pharmaceutical tablet formulations comprising cefetamet
CN108586491B (zh) * 2017-12-26 2021-03-02 山东裕欣药业有限公司 一种盐酸头孢他美酯的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1453049A (en) * 1973-08-21 1976-10-20 Glaxo Lab Ltd Cephalosporing antibiotics
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US4024137A (en) * 1971-05-14 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited 7β-[2-Etherified oximino-2-(phenyl- or naphthylacetamido)] cephalosporins
NZ176206A (en) * 1973-12-25 1978-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporins
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
US4298606A (en) * 1974-12-19 1981-11-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolylacetamido compounds
DE2760123C2 (de) * 1976-01-23 1986-04-30 Roussel-Uclaf, Paris 7-Aminothiazolyl-syn-oxyiminoacetamidocephalosporansäuren, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
FR2345153A1 (fr) * 1976-03-25 1977-10-21 Roussel Uclaf Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
DE2760484C2 (ja) * 1976-04-14 1992-12-03 Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, Jp

Also Published As

Publication number Publication date
FR2345153A1 (fr) 1977-10-21
NL8004943A (nl) 1980-11-28
SU791246A3 (ru) 1980-12-23
ES469116A1 (es) 1978-11-16
PL118475B1 (en) 1981-10-31
ES457115A1 (es) 1978-08-16
US4396618A (en) 1983-08-02
HU173005B (hu) 1979-01-28
ZA771664B (en) 1978-04-26
GB1581184A (en) 1980-12-10
DK161253B (da) 1991-06-17
SE439485B (sv) 1985-06-17
JPS638116B2 (ja) 1988-02-19
JPS52116492A (en) 1977-09-29
DK129477A (da) 1977-09-26
JPS62174018A (ja) 1987-07-30
SE7702909L (sv) 1977-09-26
DE2760156C2 (ja) 1987-08-27
MX5129E (es) 1983-03-25
DD130788A5 (de) 1978-05-03
IE45130B1 (en) 1982-06-30
DE2759885C2 (de) 1985-06-27
BE852860A (fr) 1977-09-26
OA05606A (fr) 1981-04-30
LU77014A1 (ja) 1977-10-03
YU43087B (en) 1989-02-28
CH623590A5 (ja) 1981-06-15
FR2345153B1 (ja) 1979-10-05
YU41573B (en) 1987-10-31
PT66353A (fr) 1977-04-01
CA1334407C (fr) 1995-02-14
CS209878B2 (en) 1981-12-31
HRP931392B1 (en) 1996-04-30
JPS58192890A (ja) 1983-11-10
US4476122A (en) 1984-10-09
JPS62174084A (ja) 1987-07-30
IT1077500B (it) 1985-05-04
AR220333A1 (es) 1980-10-31
PT66353B (fr) 1979-01-18
DK161253C (da) 1991-12-09
AT350182B (de) 1979-05-10
CH622800A5 (ja) 1981-04-30
NL7703219A (nl) 1977-09-27
IL51670A0 (en) 1977-05-31
DE2713272C2 (de) 1983-01-20
YU189382A (en) 1983-01-21
IE45130L (en) 1977-09-25
PL196886A1 (pl) 1979-07-16
JPS6229436B2 (ja) 1987-06-25
JPH0257072B2 (ja) 1990-12-03
SU795482A3 (ru) 1981-01-07
AU2360877A (en) 1978-09-28
GR63125B (en) 1979-09-17
ATA211177A (de) 1978-10-15
AU509857B2 (en) 1980-05-29
HK21582A (en) 1982-05-28
IL51670A (en) 1981-07-31
NZ183692A (en) 1979-10-25
YU72577A (en) 1983-10-31
JPS568392A (en) 1981-01-28
DE2713272A1 (de) 1977-10-06
DD134526A5 (de) 1979-03-07
PL124945B1 (en) 1983-03-31
AR219916A1 (es) 1980-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0322849B2 (ja)
JPS6237037B2 (ja)
JPS6228152B2 (ja)
US4202893A (en) Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids
JPH0246565B2 (ja)
FR2466469A1 (fr) Bischlorhydrate de cephalosporine, son procede de preparation et ses applications, notamment en therapeutique
CA1315274C (fr) Procede de preparation de nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique
CH629815A5 (en) Oximes derived from 7-(aminothiazolylacetamido)cephalosporanic acid, process of preparation and pharmaceutical compositions
JPS6337116B2 (ja)
CA1132537A (fr) Procede de preparation de nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique
CA1152061A (fr) Procede de preparation de nouvelles oximes o-substituees derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique
JPS6360758B2 (ja)
CA1094547A (fr) Procede de preparation de derives de l'acide 3- carbamoyloxymethyl 7-(amino thiazolyl acetamido) cephalosporanique
CS213385B2 (en) Method of making the new oxime derivatives of the 3-azidomethyl-7-aminothiazolylacetamidocephalospooran acid
KR810000980B1 (ko) 3-아세톡시메틸-7-(이미노아세트아미도)-세팔로스포란산 유도체의 제조방법
KR810001265B1 (ko) 7-아미노 티아졸릴 아세트 아미드 세파로스포란산의 알킬옥심유도체의 제조방법
FR2498189A1 (fr) Nouveaux derives de l'acide cephalosporanique, leur preparation et leur application comme medicaments
KR820000256B1 (ko) 3-아세톡시메틸 7-아미노티아졸릴 아세트 아미도세팔로스포란산의 옥심 유도체의 제조방법
JPS5919553B2 (ja) セフアロスポリン
DE2404592A1 (de) Antibakterielle mittel und deren herstellung
JPH08504808A (ja) 抗菌活性を有するセフェム化合物
FR2475043A2 (fr) Nouvelles oximes derivees de l'acide 2-(2-amino protege 4-thiazolyl) acetique, leur procede de preparation et leur application
JPH01157989A (ja) 新規セフェム化合物
CS207576B2 (en) Method of preparation of the oxime derivatives of the 7-a-minothiazolylacetamidocephapsosporane acid
CS209879B2 (cs) Způsob výroby nových alkyloximových derivátů kyseliny 7- [ 2- (2-amíno-4-thiazolyljacetamido] cefalosporanové