JPH01265093A - 経口用セフアロスポリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中　Ｒ１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ２は
低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す、） を有するセファロスポリン化合物（シン異性体）および
その薬学的に許容し得る酸付加塩に関′する。

前記一般式（Ｉ）において好適にはＲ１は水素原子また
はメチル基を、　Ｒ２は例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、８ｅ
Ｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのような炭素数１乃至４
個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基または
例えばメトキシ、ニドキシ、ｎ−プロポキシ、インプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−
ブトキシのような炭素数１乃至４個を有する直鎖状若し
くは分校鎖状のアルコキシ基を示す。

本発明に係る前記式１１）を有する化合物は新規化合物
であシ、消化管からの吸収がよく、且つ生体内で速かに
４位のエステル部分が分解してカルボン酸型になるため
、カルボン酸型化合物の高い血中濃度を得ることができ
、したがって経口投与によってダラム陽性菌およびダラ
ム陰性菌等の感染症の治療に対して極めて顕著な効果を
有する広範囲抗生物質である。

ペニシリン系、セファロスポリン系抗生物質には、多く
の優れた効果を有する化合物がみられるが、消化管から
の吸収のよいものは極めて少なく、そのために実用化さ
れないまま開発を断念された化合物も少くない。殊にセ
ファロスポリン系抗生物質においてはセファレキシンあ
るいはその類似体のように限られた構造を有する化合物
のみが実用に供されているＫすぎない。

そこでペニシリンの３位およびセファロスポリンの４位
のカルブキシル基をエステル化することによって、消化
管からの吸収を改善しようとする試みがなされており、
ペニシリン系化合物については−、二臨床的に開発され
ているものもみられるが、セファロスポリン系化合物に
ついてはみられない。

本発明者は、長年に亘ってセファロスポリン化合物の化
学的修飾による消化管からの吸収の改善、経口投与だよ
る血中濃度の増大について研究を重ねたが、それらの性
質は、化合物の構造全体に関連し、構造の一部分に変化
があれば同じよう々化学的修飾例えばエステル化を行な
っても、その消化管からの吸収は全く予測し得ないこと
を知った。本発明は、そのような研究られる。

（１１７−〔２−（２−アミノチアゾリル）−２−エト
キシイミノアセトアミド〕−３−メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ピパロイルオキシメチルエステル（シ
ン異性体） （２）　　７−　（２−（２−アミノチアゾリル）−２
−エトキシイミノアセトアミ）’）−３−メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシエチルエス
テル（シン異性体） （３ン　７−（２−（２−アミノチアゾリル）−２−エ
トキシイミノアセトアミド〕−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸イソブチリルオキシエチルエステル
（シン異性体） （４）　　７−　（２−（２−アミノチアゾリル）−２
−エトキシイミノアセトアミｒ〕−３−メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（エトキシカルブニルオキシ）
エチルエステル（シン異性体）（５）　　７−　（２−
（２−アミノチアゾリル）−２−エトキシイミノアセト
アミド〕−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
アセトキシエチルエステル（シン異性体） （６）　　７−　（２−（２−アミノチアゾリル）−２
−エトキシイミノアセトアミド〕−３−メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（イソプロホキシカルゲニルオ
キシ）エチルエステル（シン異性体） （７）　　７−　（２−（２−アミノチアゾリル）−２
−エトキシイミノアセトアミド〕−３−メチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（イソプロポキシカルぎニルオ
キシ）メチルエステル（シン異性体） （ｓ）　　７−（２−（２−アミノチアゾリル）−２−
エトキシイミノアセトアミド〕−３−メチル−３−セフ
ェム−４−カルぎン酸（１−メチルプロポキシカルがニ
ルｉキシ）エチルエステル（シン異性体） （９）　　７−（２−（２−アミノチアゾリル）−２−
エトキシイミノアセトアミド〕−３−メチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（インブチリルオキシカルボニル
オキシ）エチルエステル（シン異性体） 本発明だ係る前記一般式（１）を有する化合物は、（ａ
ｌ　　エステル化された７−アミノデスアセトキシセフ
アロスポラン酸（Ｉｌｌのアシル化法、あるいけ （ｂ）　　化合物（１１に相当するカルボン酸化合物（
ｍ′）のエステル化法 によって展進することができる。

上記の方法は具体的には次のようである。

（ａｔ　　一般式 ％式％ （式中　Ｒ１およびＲ２は前述したものと同意義を有す
る。） ヲ有する７−アミツデスアセトキシセフアロスポラン酸
エステルまたはその酸付加塩を、−１式 （式中、Ｒ５はアミン基又は保護されたアミン基を示す
。）を有するカルダン酸またはその反応性誘導体と反応
させ、−１式 （式中　Ｒ＋　、　Ｒ２およびＲ５は前述したものと同
意義を有する。） を有する化合物を製造し、Ｒ５が保護されたアミン基で
ある場合にはその保護基を除去することによって製造さ
れる。

上記式中　Ｒ５が保護されたアミノ基である場合のアミ
ン基の保護基としては、容易に除去されてアミン基に復
元されるものが好ましく、それ自体公知の保霞基、例え
ば醪処理で除去しうるトリチル基、ホルミル基、ｔ−ブ
トキシカルがニル基、２−エトキシカルブニル−１−メ
チルビニル基、遺児的に除去しうる２、２，２−　）　
リクロルエトキシカルゴニル基、アルカリ処理で除去で
きる２−メチルスルホニルエチルオキシカルブニル基、
チオ尿素処理で除去し５るクロルアセチル基などが使用
される。

本方法はアシル化工程と必要な場合には脱保護工程との
２工程よシ々る。

アシル化工程において式■を有する化合物は遊離のまま
あるいはその反応性誘導体として使用されるが、遊離の
まま使用する場合には適当な縮合剤を用いる。縮合剤と
してはジシクロへキシルカルボジイミドのようなジ置換
カルボジイミＰ、カル？ニルジイミダゾール、チオニル
ソイミダゾールのようなイミダゾライド、ｌ（−エトキ
シカルダニルー２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ンあるいはジメチルホルムアミＰとオキシ塩化リン、塩
化チオニルなどから調製されるビルスマイヤー試薬など
があげられる。

式■を有する化合物の反応性に誘導体としては、酸ハラ
イド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、活性ア
ミド、酸アジｒ等があげられる。

混合酸無水物としては炭酸モノメチルエステルや炭酸モ
ノイソブチルエステルなどの炭酸モノ低級アルキルエス
テルとの混合無水物や、ピパリン酸やトリクロル酢酸な
どの低級アルカン酸との混合酸無水物が使用さね、活性
エヌテルとＬ　テｔｉｔ　ｐ−ニトロフェニルエステル
、ペンタクロルフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミドエステルなどがあげられる。

本工程は通常溶媒中で行なうのが好’Ｌ（’、使用され
る溶剤は本反応に慈影響を与えないものであれは限定な
く、例えばアセトン、メチルエテルケトン、テトラヒＰ
ロフラン、ジオキサン、ｆｆ［エチル、クロロホルム、
ノクロルメタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ｒ１ジメチルスルホキシドなどの不活性有機溶剤あるい
はこれらの有機溶剤と水との混合溶剤などが使用される
。使用される反応性誘導体の種類によっては必要に応じ
塩基を存在させることがある。塩基の例としてはアルカ
リ金属化合物、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム々ど、脂肪族、芳香
族、含窒素複素環塩基、例えばトリエチルアミン、ジメ
チルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロ
リジン、ピリジン、コリジン、ルチジンがあげられる。

反応温度に特に限定はないが、通常反応は室温または冷
却下で行なわれる。反応に要する時間は主としてアシル
化方法の種類、反応温度等によっても異なるが、通常数
分乃至数十時間である。反応終了後、式（■を有する化
合物は常法によって反応混合物から採取される。例えば
反応溶媒が水混和性の場合には一旦減圧で留去した後、
水不混和性溶媒に代え、溶媒が水不混和性の場合はその
まま酸および塩基で洗い、乾燥した後、溶媒を留去する
ことによって得られる。得られた目的化合物は必要に応
じ常法、例えば各種クロマトグラフィー等によって精製
することもできる。

脱保睡工程は先に述べたように、各保護基の特性に基い
て常法によってそれらの保護基を除去し、粗生成物を精
製して式＋１１を有する目的化合物を得ることができる
。

（ｂｌ　　一般式 （式中、Ｒ３＃″を前述したものと同意義を示す。）を
有する化合物またはその反応性誘導体を一般式 （式中　Ｒ１およびＲ２は前述したものと同意義を有し
、Ｘは塩素、臭素または沃素のようなハロゲン原子を示
す。） を有する化合物と反応させ、前記一般式（■を有する化
合物を製造し、更にＲ３が保護されたアミノ基である場
合にはその保護基を除去することによって製造される。

本反応において、式（■′）を有する化合物のカルビン
酸部分の反応性誘導体としては、例えばナトリウム、カ
リウムのような金属との塩、トリエチルアミンのような
有機アミンとの塩等があげられる。

反応は適当な溶媒中で行なうのが好ましく、そのような
溶媒としては本反応に悪影響をおよほさないもの、例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルドリアミドホスフェー
ト、アセトニトリル等があげられる。反応は通常室温ま
たは冷却下に行かうのが好ましい。反応に要する時間は
通常数分乃至数時間である。反応終了後、反応混合物を
水不混和性溶媒で稀釈し、重硫酸カリウム水溶液および
塩基水溶液で洗い、乾燥後溶媒を留去することＫよって
本反応の目的化合物を得ることができる。このものは更
に常法、例えば各種クロマトグラフィーによシ精製する
ことができる。アミノ基が保護されている場合には、（
ａ）法における前記式（■を有する化合物の脱保護と同
様にしてアミノ基に変換される。

このようにして得られる前記一般式（Ｉｌを有する化合
物は、前記の如く消化管からの吸収がよく、カルゲン酸
型化合物の高い血中濃度を与えるので経口投与が可能で
あシ、製薬的常法によって例えばデンプン、乳糖、白糖
、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等の賦形剤、例え
ばアラビアゴム、カル？キシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース等の結合剤、例えばステアリン
酸マグネシウム、メルク等の滑沢剤、例えばカル？キシ
メチルカルシウム等の崩壊剤などと混合してカプセル剤
、粉剤、顆粒剤、錠剤等の経口投与剤を製造することが
できる。

その投与量は、年令、体重、症状等によっても異なるが
、成人１日に対し約０．２乃至５１．好ましくは１乃至
３ｆを３乃至４回に分けて与えることができる。

また、前記一般式＋１＋を有する化合物を使用するに当
って、遊離塩基ばかシでなく薬学的に許容し５る酸付加
塩例えば、塩酸、硫酸、リン酸のような無機酸、マレイ
ン酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、マロン酸、リンゴ酸、
乳酸、メタンスルホン酸などの有機酸の酸付加塩として
も使用される。

本発明圧係る前記一般式ｆｉ＋のうち（Ｒ１が水素、Ｒ
２がターシャリ−ブチル）を有する化合物および相当す
る遊離カルボン酸（Ｒ１）並びに３位が１−メチル−Ｉ
Ｈ−１，２，３，４−テトラゾルー５−イルチオメチル
基であり、７位のアセトアミド基中にメトキシイミノ基
を有するエステル化合物（■）のマウスに対する経口投
与後の尿中回収率は夫々次の通りである。

尿中回収率（＠ 上記のように、本発明に係る一般式＋１１を有する化合
物は、極めて優れた消化管吸収性を有しており、経口治
療剤として有用である。

次に参考例及び実施例をあけて本発明の化合物の製造方
法を具体的に説明するが、本発明はこれによって限定さ
れるものではない。

参考例１ ７−（２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリル）−２
−エトキシイミノアセトアミド〕−３−メチル−３−セ
フェム−４−カルがン酸ベンズヒドリルエステル（シン
Ｊ４柱体） ０、６１　ｍｊのジメチルホルムアミドに水冷攪拌下Ｑ
、７３５ｍ／のオキシ塩化リンを加え、４０℃の浴温中
、１時間攪拌する。反応液に塩化メチレン１ｏｕｄを加
え減圧濃縮する。得られた油状物に１０Ｍの酢酸エチル
を加え更に２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリル）
−２−エトキシイミノ酢酸（シン異性体）１．７ｆを加
え室温で１０分間攪拌すると均一溶液となる。この得ら
れた均−ｓｉを７−アミツデスアセトキシセフアロスポ
ラン酸ペンズヒＰリルエステル２．４９とジエチルアニ
リン３．８１との２０ｍＪの塩化メチレン溶液に一１０
℃で加え一５℃で３０分攪拌する。反応液に酢酸エチル
１ｏｏｍを加え、希塩酸水、水、重ノウ水、水で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮し、得られ
た泡状物を少量の酢酸エチルに溶かし放置すると、本工
程の目的化合物が無色無定形粉末として３．１を得られ
た。

２．０４（３Ｈ，ｓ　、３位−ＣＲ２）３．４７　（２
Ｈ，ｂ、Ｓ、　２位−ａｎ２−）４．１８（２Ｈ，ｑ、
Ｊ＝７．０．′ｆＪ−〇ＣＨ２ＣＨ３）５．１４（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５．０．６位−Ｍ）５．８２（ＩＨ，ｄ、ｄ
、Ｊ＝５．０．Ｊ＝９．０．７位−Ｈ）６．８４　（Ｉ
　Ｈ、ｓ　１−Ｃ０２Ｃ月虞）７、１０〜７．６０　（
１１Ｈ、ｍ　、　−ＣＯ２ＣＨ＠）２と９．６０（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝９．０．７位−〇〇Ｎだ−）参考例２ 柱体） 参考例１で得られた化合物２，６ｔを３０ｍ１の塩化メ
チレンに溶かし、室温で１肩ｔのアニソールと５Ｒ１の
トリフルオロ酢酸を加え、１時間攪拌する。反応液を減
圧濃縮し得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え、
沈澱を濾取して、本工程目的化合物が無色粉末として１
．８２得られた。

）ＪＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　ａ　ｐｐｍ　：１．３０
　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７．０．１”−０ＣＲ２ＣＨ３
）２．０７（３Ｈ，ｓ、３位−ｃｐ） ５、（１６（ＩＨ，ｔｉ、Ｊ＝５．０．６位−Ｈ）５．
７１（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝５．０．Ｊ＝９．０．７位−
Ｈ）７．３０（ＩＨ，ｓ、アミノチアゾール頂上の−Ｈ
）８．４１　（ＩＨ、Ｓ　、　ＨＣＯＮＨ−）９．４７
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．０．７位−〇〇ＮＨ−）参考例３ −３−セフェム−４−カルデン酸塩酸塩（シン異性体） 参考例２で得た化合物１．８１を５０ｔＡのメタノール
に懸濁し、み塩酸５．２　ｍｔを加え室温で３時間攪拌
する０反応液を減圧濃縮し析出した粉末を濾取し酢酸エ
チルで洗い乾燥すると、本工程目的物が白色粉末として
１．３５Ｆ得られた。

ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ　：１．３０　（３
Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７．０　、晶−０ＣＨ２ＣＨ３）２．
０７（３Ｈ，ｓ、３位−ＣＨ５） ３．４１　（２Ｈｐ　ＡＢ、ｑ　、Ｊ　＝１８−　Ｏｒ
　２位−ＣＨ２−）４．２３（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７．０．
晶−ＱＣ）（２ＣＨ３）５．０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．
０．６位−リ）ｓ、６３（１ａ、ｄ、ａ、Ｊ＝ｓ、ｏ、
Ｊ＝９．ｏ、７位−Ｈ）６．９７（ＩＨ，ｓ、アミノチ
アゾール壇上の一耳　）９．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．
０．７位−〇〇ＮＨ−）実施例１ （Ａｔ　　７−（２−（２−ホルムアミド−４−チアゾ
リル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ピパロイルオキシメ
チルエステル（シン異性体） ９．６１ＴＩＬｌ（７，９ミリモル）のジメチルホルム
アミドに水冷攪拌下０．７３５ゴ（７，９ミｌＪモル）
のオキシ環化リンを加え、４０℃の浴温中１時間攪拌す
る。塩化メチレン１０ｒｎεを加えて減圧濃縮する。得
られた油状物に１０ｒＩｔｔの酢酸エチルを加え、更に
２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリル）−２−エト
キシイミノ酢酸（シン異性体）１．７ｆ（７，２５ミリ
モル）を加え、室温で１０分間攪拌すると均一溶液とな
る。この得られた均一溶液を、７−アミノデスアセトキ
シセフアｏ　スｄｅ　５　ｙ　酸ヒ／４０イルオキシメ
チルエステル塙酸垣２．３ｆ（６，３２ミリモル）とジ
エチルアニリン４．９５展１（３１ミリモル）との４０
１メチレンクロライＦ″溶液に一１０℃で加え１０分間
−１０℃で攪拌する。反応液を希塩酸水、水、重ソウ水
、水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃
縮する。残渣を少量の酢酸エチルに溶かし、エーテルを
加えると結晶性粉末が得られる。これを戸取し乾燥する
と、本工程の目的化合物２．７ｆが無色無定形粉末とし
て得られた。

更に母液をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒シクロ
ヘキサン−酢酸エチル（１：３））する事ｆよシ目的化
合物が４７０１９Ｆ得られた。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｔ、）δｐｐｍ　：１．
２１（９Ｈ，ｓ） １．３０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０） ２．１２（３Ｈ，５） ３−４７　（２Ｈ、ＡＢｑ　ｅ　Ｊ　＝１８．０　）４
．２１（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．０） ５．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．０） ５．７０〜６．００（２Ｈ＋ＩＨ，ｍ）７．３０（ＩＨ
，Ｓ） ８．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．０） ８．７０（ＬＨ，５） ２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ピパロイルオキシメチルエス
テル（シン異性体）上記工程（５）で得られた化合物２
．７９を８０ｒｔｔｌのメタノール中に懸濁し、濃塩酸
５．５　ａｔを加え室温で２時間攪拌すると均一溶液と
なる。減圧下メタノールを留去し、残渣を酢酸エチルに
溶解し重ソウ水、食塩水で洗い無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マト〔展開溶媒シクロヘキサン−酢酸エチル（１：３）
）で分離精製して、目的化合物２．１ｆが淡黄色粉末と
して得られた。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤｃｚ３）δｐｐｍ　：１．
２１（９Ｈ，ｓ） １．２７　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７．０　）２．１２（
３Ｈ，ε） ３．３５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８．０）４．２０（２
Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．０） ５．０２（１！（、ｄ、Ｊ＝５．０） ５．６０〜６．４０（２Ｈ＋２Ｈ＋ＩＨ，ｍ）６．６７
（１１（、Ｓ） ７．９３　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝＝９．Ｑ）Ｂ−２ ７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−エト
キシイミノアセトアミド〕−３−メチル−３−メチル−
３−セフェム−４−カルデン酸塩酸塩（シン異性体）４
４８■を７１のジメチルアセトアミドに溶解し一１０℃
でＱ、　４１！ｔｌのジシクロヘキシルアミンと７３５
岬のピパリン酸ヨードメチルエステルを加え、水冷下１
時間攪拌する。反応液に酢酸エチル１００ＷＬｔを加え
希塩酸水、水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後減圧下に溶媒を留去する。残渣を実施例１　（Ｂ−１
）におけると同様にシリカゲルカラムクロマトに付して
、７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−エ
トキシイミノアセトアミＰ〕−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルゲン酸ピパロイルオキシメチルエステル（
シン異性体）１０５＋１９が得られた。

実施例２ ３−メチル−３−セフェム−４−カルデン酸オキシ塩化
リン３０６ｑを氷冷下にジメチルホルムアミｐｘ　４６
Ｗに加え４０℃で１時間加温後場化メチレン１ｏｍｚを
加えてから減圧濃縮する。残留物に酢酸エチル５　ｍＦ
を加えついで２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリル
）−２−エトキシイミノ酢酸４６０ｗ９を加え、室温で
１０分間攪拌して溶液とする。この溶液を７−アミノ−
３−デスアセトキシセファロスポラン酸１−（エトキシ
カルブニルオキシ）エチルエステル塩酸塩７００■とノ
エチルアニリン１．２ｔとを２０１の塩化メチレンに溶
解した液に一１０℃で加え更に一１０℃で１０分間攪拌
する。

反応液を希塩酸水、水、重ソウ水で洗い熱水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後減圧下に溶媒を留去する。残渣を実
施例１囚と同様にシリカゲルカラムクロマトに付して、
本工程の目的化合物９１０ｖが淡黄色無晶形物として得
られた。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：１．
３０（３Ｈ＋３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０）１．５７（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝５．０） ２．１３（３Ｈ，ｓ） ３．４７　（２Ｈ、ＡＢｑ　、　Ｊ＝１８．０　）３．
９３〜４．５３　（２Ｈ＋２Ｈ、ｂｑ　）５．１３（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．０） ５．８６（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝５．０．Ｊ＝９．０）６
．８３（ＩＨ，ｂ、ｑ、Ｊ＝５．０）７．３０（ＩＨ，
ｓ） ８．２３（ＩＨ，ｂ、ａ） ８．７０（ＩＨ，ａ） ン異柱体） 上記工程（５）で得られた化合物９１０■を３０１のメ
タノール中に懸濁し、濃塩酸２．１８ｍ１を加え室温で
３時間攪拌すると均一溶液となる。

減圧下にメタノールを留去し残渣を酢酸エチルに溶解し
、重ノウ水、食塩水で洗い、無水硫竣マグネシウムで乾
燥した後減圧で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロ
マト〔展開溶媒シクロヘキサン−酢酸エチル（１：３）
）する事により目的化合物６７０ｍ９が淡黄色無晶形物
として得られた。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ　：’　
　１．３０（３Ｈ＋３Ｈ，ｉ、Ｊ＝７．０）１．５７（
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．０） ２．１２（３Ｈ，ｓ） ３．３７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８．０）３．９０〜４
．５０（２Ｈ＋２Ｈ，ｂ、ｄ）５．０２　（ＩＨ、ｄ　
、　Ｊ＝５．０　）５．８３　（ＩＨ，ｄ、ｄ　、Ｊ＝
５．０　、Ｊ＝９．０）６．１８（２Ｈ，ｂ、ｓ） ６．７０（ＩＨ，ｓ） ６．３３（ＩＨ，ｂ、ｑ、Ｊ＝５．０）７．９０（ＩＨ
，ｂ、ｄ） 実施例３ ７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−エト
キシイミノアセトアミド〕−３−メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸。！酸塩（シン異性体）３Ｑ４ＷＩｆ
を２０ｒｎｌのジメチルアセトアミドに溶解し水冷下、
０．２７ｍのジシクロヘキシルアミンと１−ヨード−１
−エトキシカルブニルオキシエタン５９５ＷＩＩを加え
、水冷下２時間２０分攪拌する。反応液に酢酸エチルを
加え希塩酸水、水、重ソウ水、食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。残渣を
実施例２（Ｂ）におけると同様にシリカゲルカラムクロ
マトに付して、７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−メチル
−３−セフェム−４−カルボン酸１−（エトキシカルが
ニルオキシ）エチルエステル（シン異性体）２８５ｗ１
が得られた。

実施例４ ７−アミノ−３−デスアセトキシセファロスポラン酸　
１−（ｎ−プロピルオキシカルビニルオキシ）エチルエ
ステル塩酸塩３８０■と２−（２−ホルムアミド−４−
チアゾリル）−２−エトキシイミノ酢酸（シン異性体）
２５６ηとから実施例１　（Ａ）と同様にして本工程目
的化合物４４６１Ｎｌが淡黄色無晶形物として得られた
。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｔ、）δｐｐｍ　：０．
７８〜１．９３（３Ｈ＋３Ｈ＋３Ｈ＋２Ｈ，ｍ）２．１
３（３Ｈ，ｓ） ３．４２　（２Ｈ、ＡＢ、（１、Ｊ　＝１８．０　）３
．９０〜４．５０（２Ｈ＋２Ｈ，ｍ）５．１２（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５．０） ５．８７（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝５．０．Ｊ＝９．０）６
．８３（ＩＨ，ｂ、ｑ　、Ｊ　＝５．（１）７．３３（
ＩＨ，ｓ） ８．１３（ｔＨ，ａ、Ｊ＝ｃ＋、ｏ） ８．７２（ＩＨ，５） ＩＢＩ　　７−　（２−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−メチル−
３−セフェム−４−カルボン［１−（ｎ−フロビルオキ
シカルボニルオキシ）エチルエステル（シン異性体） 上記工程（Ｎで得られた化合物４４６岬とメタノール１
０１と濃塩酸１．（１５７Ｍとから実施例１（Ｅ−１）
と同様にして目的化合物２８０■が淡黄色無定形物とし
て得られた。

核磁気共鳴ス４クトル（ＣＤＣｔ３）δｐｐｍ：０．７
８〜１．９０（３Ｈ＋３Ｈ＋３Ｈ＋２Ｈ，ｍ）２．１３
（３Ｈ，Ｓ） ３．３３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８．０）３．９０〜４
．５０（２Ｈ＋２Ｈ，ｍ）５．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５
．０） ５．７０〜６．２０（２Ｈ＋ＩＨ，ｍ）６．７０（ＩＨ
，ｓ） ６．８３　（ＩＨ，ｂｑ　、Ｊ＝５．Ｑ）７．５ｏ（ｌ
ｕ、ａ、Ｊ＝９．ｏ） 実施例５ ７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−エト
キシイミノアセトアミド〕−３−メチル−３−セフェム
−４−カルノン酸塩酸塩３０４岬と１−ヨード−１−ｎ
−プロピルオキシカルブニルオキシエタン７８０■とか
ら実施例３と同様にして、７−（２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−エトキシイミノアセトアミＰ〕−
３−メチル−３−セフェム−４−カルデン酸　１−（ｎ
−プロピルオキシカル？ニルオキシ）エチルエステル（
シン異性体）が淡黄色無晶形物として３００■得られた
。

実施例６ オキシメチルエステル（シン異性体） ２−（２−クロルアセトアミド−４−チアゾリル）−２
−エトキシイミノ酢酸（シン異性体）２２５１ｖを１５
酎の塩化メチレンに懸濁し０．１０６１のトリエチルア
ミンを加え室温で攪拌すると約１０分で均一溶液となる
。この溶液を一５℃に冷やし、０．０８２Ｍのオキザリ
ルクロライｒと、１滴のジメチルホルムアミｒを加え一
５℃で２０分間攪拌後、反応液に四塩化炭素を加え、減
圧下で溶媒及び過剰のオキザリルクロライドを留去する
。残渣を５　ｒｔｉｌの塩化メチレンに溶解し７−アミ
ノ−３−デスアセトキシセファロスポラン酸ターシャリ
−ブチルオキシカルボニルオキシメチルエステル塩酸塩
２７０ｍ９とジエチルアニリン０．２４１を２０１１１
ｔの塩化メチレンに溶解した溶液に一５℃で加え、−５
℃で１０分間攪拌する。反応液を減圧下で濃縮し残渣を
酢酸エチルに溶かし、希塩散水、水、重ノウ水、食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下に溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開
溶媒シクロヘキサン−酢酸エチル（１：２））に付して
、本工程目的化合物３１５■が淡黄色無晶形物として得
られた。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　：１．
３０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０） １．４９（９Ｈ，８） ３．４７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８．０）４．２１　（
２Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝７．０　）４．２８（２Ｈ，ｓ） ５．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．０） ５．９８（２Ｈ，ａ） ６．１０（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝５．０．Ｊ＝９．０）７
．１６（ＩＨ，ｓ） ８．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．０） １０．５３（ＩＨ，ｂｓ） ７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−エト
キシイミノアセトアミド〕−３−メチル−３−セフェム
−４−カルゲン酸ターシャリープチルオキシカルゲニル
オキシメチルエステル（シン異性体） 上記工程図で得られた化合物３１５岬とチオ尿素７６■
とを５１のジメチルアセトアミｒ中室温で２時間攪拌し
、更に８０■の重ソウを加え６時間攪拌する。反応液を
酢酸エチルに溶解し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥、減圧下に溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト〔展開溶媒シクロヘキサン−酢酸エチル（１
：３））に付して、目的化合物が淡黄色無晶形物として
１９０９得られた。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ　：１．
３０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０） １．４９（９Ｈ，り ３．３２　（２Ｈ、ＡＢ、Ｑ　、　Ｊ＝１８．０　）４
．２０　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝７．０　）５．０１（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．０） ５．６３〜６．４０（２Ｈ＋２Ｈ＋ＩＨ，ｍ）６６８（
ＩＨ，ｓ） ７．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．０） ７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２＝エト
キシイミノアセトアミｒ）−３−メチル−３−セフェム
−４−カルデン酸塩酸塩（シン異性体）３５０■とター
シャリ−ブチルオキシカルがニルオキシ−ヨードメタン
７００■とから実施例３と同様にして　７−（２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−エトキシイミノアセ
トアミド〕−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ターシャリーブチルオキシカルがニルオキシメチルエ
ステル（シン異性体）が淡黄色無晶形物として１８２■
得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ＾
   ２は低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。） を有するセフアロスポリン化合物（シン異性体）および
   その薬学的に許容し得る酸付加塩。