JPS609757B2 - 経口用セフアロスポリン化合物 - Google Patents
経口用セフアロスポリン化合物Info
- Publication number
- JPS609757B2 JPS609757B2 JP56111440A JP11144081A JPS609757B2 JP S609757 B2 JPS609757 B2 JP S609757B2 JP 56111440 A JP56111440 A JP 56111440A JP 11144081 A JP11144081 A JP 11144081A JP S609757 B2 JPS609757 B2 JP S609757B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- general formula
- group
- tables
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は経口投与用セフアロスポリン化合物およびその
製法に関する。
製法に関する。
更に詳しくは、本発明は一般式（１）（式中、Ｒ，は低
級アルコキシ基を表わす。
級アルコキシ基を表わす。
）で示されるセファロスポリン化合物（シン異性体）お
よびその薬学的に許容し得る塩ならびにそれらの化合物
の製法に関する。前記一般式（１）においてＲ，は例え
ばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソフ。
よびその薬学的に許容し得る塩ならびにそれらの化合物
の製法に関する。前記一般式（１）においてＲ，は例え
ばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソフ。
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｎ−
ブトキシのような炭素数１乃至４個を有する直鎖状若し
くは分枝鎖状のアルコキシ基を示す。本発明に係る前記
一般式（１）を有する化合物は新規化合物であり、経口
投与によってグラム陽性菌およびグラム陰性菌等の感染
症の治療に対して極めて顕著な効果を有する広範囲抗生
物質である。
ブトキシのような炭素数１乃至４個を有する直鎖状若し
くは分枝鎖状のアルコキシ基を示す。本発明に係る前記
一般式（１）を有する化合物は新規化合物であり、経口
投与によってグラム陽性菌およびグラム陰性菌等の感染
症の治療に対して極めて顕著な効果を有する広範囲抗生
物質である。
ペニシリン系、セフアロスポリン系抗生物質には、多く
の優れた効果を有する化合物がみられるが、消化管から
の吸収のよいものは極めて少なく、そのために実用化さ
れないまま開発を断念された化合物も少なくない。
の優れた効果を有する化合物がみられるが、消化管から
の吸収のよいものは極めて少なく、そのために実用化さ
れないまま開発を断念された化合物も少なくない。
殊にセフアロスポリン系抗生物質においてはセファレキ
シンあるいはその類似体のように限られた構造を有する
化合物のみが実用に供されているにすぎない。例えば注
射用セフアロスポリン剤として汎用されているセフアロ
チン、セフアゾリン、セフメタゾール等を経口投与した
場合の尿中回収率はいずれも投与量の５％前後で、消化
管からの吸収は極めて思いことが知られている。その理
由はセフアロスポリンの４位のカルボキシル基の解離度
が大きく（ｐＫａ値が小さく）、酸性が強いためである
。そこでペニシリンの３位およびセフアロスポリンの４
位のカルボキシル基をェステル化することによって、消
化管からの吸収を改善しようとする試みがなされており
、ペニシリン系化合物については一、二実用化されてい
るものがあるが、セフ．アロスポリン系化合物について
はみられない。
シンあるいはその類似体のように限られた構造を有する
化合物のみが実用に供されているにすぎない。例えば注
射用セフアロスポリン剤として汎用されているセフアロ
チン、セフアゾリン、セフメタゾール等を経口投与した
場合の尿中回収率はいずれも投与量の５％前後で、消化
管からの吸収は極めて思いことが知られている。その理
由はセフアロスポリンの４位のカルボキシル基の解離度
が大きく（ｐＫａ値が小さく）、酸性が強いためである
。そこでペニシリンの３位およびセフアロスポリンの４
位のカルボキシル基をェステル化することによって、消
化管からの吸収を改善しようとする試みがなされており
、ペニシリン系化合物については一、二実用化されてい
るものがあるが、セフ．アロスポリン系化合物について
はみられない。
例えばセフアマンドールのアセトキシメチルェステルに
関してザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオチックス、
３２筈、１１号、１１５５頁（１９７ｇ王）に報告され
ているが、それによると、ェステル化によって水に難溶
性になるため吸収は改善されなし、。従ってプロピレン
グリコールのような有機溶媒の溶液として投与すること
によってのみ吸収がある程度改善されることが記述され
ている。また一方、水に溶けやすいェステルとしてジャ
ーナル・オブ・メディシナルケミストリー、２２巻、６
５刀頁（１９７ｇ王）に研究結果が報告されているが、
この場合は化学的に不安定なため、吸収はよくならなか
ったと記述されている。本発明者は、長年に亘つてセフ
アロスポリン化合物の化学的修飾による消化管からの吸
収の改善、経口投与による血中濃度の増大について研究
を重ねたが、それらの性質は、化合物の構造全体に関連
し、構造の一部分に変化があれば同じような化学的修飾
例えばェステル化を行なっても、その消化管からの吸収
は全く予測し得ないことを知った。
関してザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオチックス、
３２筈、１１号、１１５５頁（１９７ｇ王）に報告され
ているが、それによると、ェステル化によって水に難溶
性になるため吸収は改善されなし、。従ってプロピレン
グリコールのような有機溶媒の溶液として投与すること
によってのみ吸収がある程度改善されることが記述され
ている。また一方、水に溶けやすいェステルとしてジャ
ーナル・オブ・メディシナルケミストリー、２２巻、６
５刀頁（１９７ｇ王）に研究結果が報告されているが、
この場合は化学的に不安定なため、吸収はよくならなか
ったと記述されている。本発明者は、長年に亘つてセフ
アロスポリン化合物の化学的修飾による消化管からの吸
収の改善、経口投与による血中濃度の増大について研究
を重ねたが、それらの性質は、化合物の構造全体に関連
し、構造の一部分に変化があれば同じような化学的修飾
例えばェステル化を行なっても、その消化管からの吸収
は全く予測し得ないことを知った。
本発明は、そのような研究の結果なされたものである。
本発明に係る前記−般式（１）を有する化合物は、対応
するカルボン酸またはそのアミノ基が保護された化合物
（０）のェステル化反応及び保護基除去反応によって製
造することができる。
本発明に係る前記−般式（１）を有する化合物は、対応
するカルボン酸またはそのアミノ基が保護された化合物
（０）のェステル化反応及び保護基除去反応によって製
造することができる。
すなわち、一般式（式中、Ｒ２はァミノ基または保護さ
れたァミノ基を表わす。
れたァミノ基を表わす。
）を有するカルボン酸化合物（シン異性体）またはその
反応性誘導体を一般式（式中、Ｒ，は前述したような低
級アルコキシ基を表わし、×は塩素、臭素または沃素の
ようなハロゲン原子を表わす。
反応性誘導体を一般式（式中、Ｒ，は前述したような低
級アルコキシ基を表わし、×は塩素、臭素または沃素の
ようなハロゲン原子を表わす。
）を有する化合物と反応させて一般式
（式中、Ｒ，およびＲ２は前述したものと同意菱を有す
る。
る。
）を有する化合物を製造し、そしてＲ２が保護されたア
ミノ基である場合にはその保護基を除去することによっ
て目的化合物（１）を得ることができる。
ミノ基である場合にはその保護基を除去することによっ
て目的化合物（１）を得ることができる。
上記式中、Ｒ２が保護されたアミノ基である場合のアミ
／基の保護基としては、容易に除去されてアミノ基に復
元されるものが好ましく、それ自体公知の保護基例えば
酸処理で除去しうるトリチル基、ホルミル基、ｔ−ブト
キシカルボニル基、２ーェトキシカルポニル−１ーメチ
ルビニル基、還元的に除去しうる２・２・２−トリクロ
ルェトキシカルボニル基、アルカリ処理で除去しうる２
ーメチルスルホニルェチルオキシカルボニル基、チオ尿
素処理で除去しうるクロルアセチル基などが使用される
。
／基の保護基としては、容易に除去されてアミノ基に復
元されるものが好ましく、それ自体公知の保護基例えば
酸処理で除去しうるトリチル基、ホルミル基、ｔ−ブト
キシカルボニル基、２ーェトキシカルポニル−１ーメチ
ルビニル基、還元的に除去しうる２・２・２−トリクロ
ルェトキシカルボニル基、アルカリ処理で除去しうる２
ーメチルスルホニルェチルオキシカルボニル基、チオ尿
素処理で除去しうるクロルアセチル基などが使用される
。
前記一般式ｍ）を有する原料化合物は、新規化合物であ
るが、それ自体既知の方法例えば参考例に記載する方法
によって製造することができる。
るが、それ自体既知の方法例えば参考例に記載する方法
によって製造することができる。
本ェステル化反応において、一般式（０）を有する化合
物は縮合に有利な反応性誘導体として使用してもよい。
物は縮合に有利な反応性誘導体として使用してもよい。
一般式（Ｄ）を有する化合物のカルボン酸部分の反応性
誘導体としては、例えばナトリウム、カリウムのような
金属との塩、トリェチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ンのような有機アミンとの塩等があげられる。反応は適
当な溶媒中で行なうのが好ましく、そのような溶媒とし
ては本反応に悪影響をおよぼさないもの例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルトリアミドホスフェート、アセト
ニトリル等あるいは他の不活性有機溶媒との混合溶媒が
あげられる。反応は通常室温または冷却下に行なうのが
好ましい。反応に要する時間は通常数分乃至数時間であ
る。反応終了後、反応混合物を水不混和性溶媒で稀釈し
、重硫酸カリウム水溶液および塩基水溶液で洗い、乾燥
後溶媒を留去することによって本反応の目的化合物を得
ることができる。このものは更に常法例えば各種クロマ
トグラフィーにより精製することができる。アミノ基が
保護されている場合における脱保護工程は先に述べたよ
うに、各保護基の特性に基いて常法によってそれらの保
護基を除去し、粗生成物を精製して一般式（１）を有す
る目的化合物を得ることができる。．以上の製造法によ
って得られる前記一般式（１）を有する本発明の化合物
は、経口投与によって消化管より容易に吸収され、生体
内で４位のェステル部分が加水分解されて対応するカル
ボン酸型化合物（１′）になり、グラム場性菌および陰
性菌に対して抗菌活性を示す。
誘導体としては、例えばナトリウム、カリウムのような
金属との塩、トリェチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ンのような有機アミンとの塩等があげられる。反応は適
当な溶媒中で行なうのが好ましく、そのような溶媒とし
ては本反応に悪影響をおよぼさないもの例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルトリアミドホスフェート、アセト
ニトリル等あるいは他の不活性有機溶媒との混合溶媒が
あげられる。反応は通常室温または冷却下に行なうのが
好ましい。反応に要する時間は通常数分乃至数時間であ
る。反応終了後、反応混合物を水不混和性溶媒で稀釈し
、重硫酸カリウム水溶液および塩基水溶液で洗い、乾燥
後溶媒を留去することによって本反応の目的化合物を得
ることができる。このものは更に常法例えば各種クロマ
トグラフィーにより精製することができる。アミノ基が
保護されている場合における脱保護工程は先に述べたよ
うに、各保護基の特性に基いて常法によってそれらの保
護基を除去し、粗生成物を精製して一般式（１）を有す
る目的化合物を得ることができる。．以上の製造法によ
って得られる前記一般式（１）を有する本発明の化合物
は、経口投与によって消化管より容易に吸収され、生体
内で４位のェステル部分が加水分解されて対応するカル
ボン酸型化合物（１′）になり、グラム場性菌および陰
性菌に対して抗菌活性を示す。
従って、本発明の化合物（１）は経口用細菌感染症治療
剤として有用であり、本化合物を有効成分として製薬的
常法によって例えばデンプン、乳糖、白糠、炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム、ポリエチレングリコール等の
賦形剤、例えばアラビアゴム、力ルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、例え
ばステァリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナ
トリウム等の糟沢剤、例えばカルボキシメチルセルロー
スカルシウム等の崩壊剤などと混合してカプセル剤、敬
剤、額粒剤、錠剤等経口投与剤を製造することができる
。
剤として有用であり、本化合物を有効成分として製薬的
常法によって例えばデンプン、乳糖、白糠、炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウム、ポリエチレングリコール等の
賦形剤、例えばアラビアゴム、力ルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、例え
ばステァリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナ
トリウム等の糟沢剤、例えばカルボキシメチルセルロー
スカルシウム等の崩壊剤などと混合してカプセル剤、敬
剤、額粒剤、錠剤等経口投与剤を製造することができる
。
その投与量は、年令、体重、症状等によっても異なるが
、成人に対し１日約０．２乃至５９、好ましくは０．５
乃至３夕であり、３乃至４回に分けて与えることができ
る。また、前記一般式（１）を有する化合物を使用する
に当って、遊離の型のみでなく薬学的に許容しうる酸付
加塩例えば、塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マロン酸などのよう
な有機酸の酸付加塩としても使用される。
、成人に対し１日約０．２乃至５９、好ましくは０．５
乃至３夕であり、３乃至４回に分けて与えることができ
る。また、前記一般式（１）を有する化合物を使用する
に当って、遊離の型のみでなく薬学的に許容しうる酸付
加塩例えば、塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マロン酸などのよう
な有機酸の酸付加塩としても使用される。
次に参考例および実施例をあげて前記一般式（１）を有
する本発明の化合物の製造方法を具体的に説明するが、
本発明はこれによって限定されるものではない。
する本発明の化合物の製造方法を具体的に説明するが、
本発明はこれによって限定されるものではない。
なお、本発明の化合物のオキシム部分の異性体はすべて
シン型である。参考例 １ ７一〔２一（２ークロルアセトアミドチアゾールー４ー
イル）一２ーメトキシイミノアセトアミド〕一３ーメト
キシメチル−３ーセフエムー４ーカルボン酸ジフェニル
メチルェステルの製造法■ ジメチルホルムアミド０．
０５７の‘に、氷冷燈拝しながらオキシ塩化リン０．０
６１の‘を加え、４０ｏｏに加温して１時間縄梓後、乾
燥した塩化メチレンを用い２回共沸する。
シン型である。参考例 １ ７一〔２一（２ークロルアセトアミドチアゾールー４ー
イル）一２ーメトキシイミノアセトアミド〕一３ーメト
キシメチル−３ーセフエムー４ーカルボン酸ジフェニル
メチルェステルの製造法■ ジメチルホルムアミド０．
０５７の‘に、氷冷燈拝しながらオキシ塩化リン０．０
６１の‘を加え、４０ｏｏに加温して１時間縄梓後、乾
燥した塩化メチレンを用い２回共沸する。
これに酢酸エチル１叫を加え、室温ではげしく額拝しな
がら２一（２ークロルアセトアミドチアゾール−４ーイ
ル）−２−メトキシィミ／酢酸２００のｃを加え３０分
間反応する。【Ｂ｝ 一方、７ーアミノー３ーメトキシ
メチル−３ーセフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルェステル２００の９をジヱチルアニリン１４５の９と
共に、乾燥した塩化メチレン５の‘に溶解し、一５℃に
冷却して蝿拝する。
がら２一（２ークロルアセトアミドチアゾール−４ーイ
ル）−２−メトキシィミ／酢酸２００のｃを加え３０分
間反応する。【Ｂ｝ 一方、７ーアミノー３ーメトキシ
メチル−３ーセフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルェステル２００の９をジヱチルアニリン１４５の９と
共に、乾燥した塩化メチレン５の‘に溶解し、一５℃に
冷却して蝿拝する。
この混合液‘Ｂ｝‘こ前述の反応液凶を滴下して１５分
間櫨梓後、反応液を減圧濃縮する。
間櫨梓後、反応液を減圧濃縮する。
残澄を酢酸エチル２０叫および水５柵を用いて分液する
。
。
酢酸エチル層を分離し、さらに順次、飽和重炭酸ナトリ
ウム水５の【、５％塩酸水５の‘、飽和食塩水５仇【で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥する。
乾燥剤を炉去して炉液を減圧濃縮し、得られた残鷹をシ
リカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ−６０）３０夕、溶媒系
ｎ−へキサンー酢酸エチル（３：２）を用いてクロマト
グラフィー処理し、７一〔２−（２−クロルアセトアミ
ドチアゾールー４ーイル）一２ーメトキシイミノアセ
ートアミド〕一３ーメトキシメチルー３ーセフエムー４
ーカルボン酸ジフェニルメチルヱステル（シン異性体）
２１３の９を得た。
ウム水５の【、５％塩酸水５の‘、飽和食塩水５仇【で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥する。
乾燥剤を炉去して炉液を減圧濃縮し、得られた残鷹をシ
リカゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ−６０）３０夕、溶媒系
ｎ−へキサンー酢酸エチル（３：２）を用いてクロマト
グラフィー処理し、７一〔２−（２−クロルアセトアミ
ドチアゾールー４ーイル）一２ーメトキシイミノアセ
ートアミド〕一３ーメトキシメチルー３ーセフエムー４
ーカルボン酸ジフェニルメチルヱステル（シン異性体）
２１３の９を得た。
核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）６肌３．１９（汎
、ｓ、３位 ＯＣＨ３） ３．５１（が、ａ、２位 Ｃ比） ４，０９（粕、ｓ、ＯＣＨ３） ４．２０（が、ｓ、３位 Ｃ比） ４．２２（幻、ｓ、ＣＩＣＨ２・ＣＯ） ５．０２（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝５ＨＺ、６位）５．８６（Ｉ
Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝５、９ＨＺ、７位）６，７〜７．６（
１犯、ｍ）参考例 ２ ７−（２−（２ークロルアセトアミドチアゾール−４ー
イル）−２ーメトキシイミノアセトアミド〕一３ーメト
キシメチル−３ーセフエム−４ーカルボン酸の製造法参
考例１の方法で得た７一〔２一（２ークロルアセトアミ
ドチアゾール−４−イル）一２ーメトキシイミノアセト
アミド〕一３ーメトキシメチルー３ーセフヱム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルェステル７．６５夕を常法通
り塩化メチレン２５の‘、アニソール５叫、トリフルオ
ロ酢酸２０の【で室温３０分反応後、イソプロピルェー
テル３００の‘を加え．て析出物を炉取すると、７−〔
２一（２ークロルアセトアミドチアゾールー４ーイル）
一２ーメトキシイミノアセトアミド〕一３ーメトキシメ
チルー３−セフェムー４ーカルポン酸（シン異性体）５
．９５夕が得られた。
、ｓ、３位 ＯＣＨ３） ３．５１（が、ａ、２位 Ｃ比） ４，０９（粕、ｓ、ＯＣＨ３） ４．２０（が、ｓ、３位 Ｃ比） ４．２２（幻、ｓ、ＣＩＣＨ２・ＣＯ） ５．０２（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝５ＨＺ、６位）５．８６（Ｉ
Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝５、９ＨＺ、７位）６，７〜７．６（
１犯、ｍ）参考例 ２ ７−（２−（２ークロルアセトアミドチアゾール−４ー
イル）−２ーメトキシイミノアセトアミド〕一３ーメト
キシメチル−３ーセフエム−４ーカルボン酸の製造法参
考例１の方法で得た７一〔２一（２ークロルアセトアミ
ドチアゾール−４−イル）一２ーメトキシイミノアセト
アミド〕一３ーメトキシメチルー３ーセフヱム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルェステル７．６５夕を常法通
り塩化メチレン２５の‘、アニソール５叫、トリフルオ
ロ酢酸２０の【で室温３０分反応後、イソプロピルェー
テル３００の‘を加え．て析出物を炉取すると、７−〔
２一（２ークロルアセトアミドチアゾールー４ーイル）
一２ーメトキシイミノアセトアミド〕一３ーメトキシメ
チルー３−セフェムー４ーカルポン酸（シン異性体）５
．９５夕が得られた。
核磁気共鳴スペクトル（重アセトンと重ＤＭＳＯ濠液）
６脚３．３０（祖、ｓ、ＯＣＨ３ ３位） ３．６０（犯、ｓ、２位 ＣＨ２） ３．９７（祖、ｓ、ＯＣＨ３） ４．２５（犯、ｓ、３位 −ＣＨ２−） ４．３７（犯、ｓ、ＣＩＱＣＯ） ５．２０（ＩＨ、ｄ、６位 Ｈ） ５．９０（ＩＨ、ｄｄ、７位 Ｈ） ７．４０（ＩＨ「 ｓ、チアゾール ５位）９．５０（
ＩＨ、ｄ、７位 ＣＯＮＨ）実施例 １ ７一〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）一２ー
メトキシイミノアセトアミド〕一３−メトキシメチル−
３−セフエムー４−力ルボン酸１−ェトキシカルボニル
オキシェチルェステ′レ７−〔２−（２−クロルアセト
アミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕一３ーメトキシメチル−３ーセフエムー４
−カルボン酸（シン異性体）１夕、Ｑ−ェトキシカルボ
ニルオキシエチルブロマイド（Ｑ−エトキシカルボニル
オキシェチルクロリド６００の９、臭化ナトリウム８０
０の９をアセトニトリル３地中１畑時間加熱して調整）
、および弗化カリ２４０の９をジメチルスルホキシド１
０の‘に加え、室温で１時間擬梓する。
６脚３．３０（祖、ｓ、ＯＣＨ３ ３位） ３．６０（犯、ｓ、２位 ＣＨ２） ３．９７（祖、ｓ、ＯＣＨ３） ４．２５（犯、ｓ、３位 −ＣＨ２−） ４．３７（犯、ｓ、ＣＩＱＣＯ） ５．２０（ＩＨ、ｄ、６位 Ｈ） ５．９０（ＩＨ、ｄｄ、７位 Ｈ） ７．４０（ＩＨ「 ｓ、チアゾール ５位）９．５０（
ＩＨ、ｄ、７位 ＣＯＮＨ）実施例 １ ７一〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）一２ー
メトキシイミノアセトアミド〕一３−メトキシメチル−
３−セフエムー４−力ルボン酸１−ェトキシカルボニル
オキシェチルェステ′レ７−〔２−（２−クロルアセト
アミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕一３ーメトキシメチル−３ーセフエムー４
−カルボン酸（シン異性体）１夕、Ｑ−ェトキシカルボ
ニルオキシエチルブロマイド（Ｑ−エトキシカルボニル
オキシェチルクロリド６００の９、臭化ナトリウム８０
０の９をアセトニトリル３地中１畑時間加熱して調整）
、および弗化カリ２４０の９をジメチルスルホキシド１
０の‘に加え、室温で１時間擬梓する。
反応液に酢酸エチル１００の上を加え、水、５％重曹水
、１０％重硫酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する
。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー〔溶
媒、クロロホルム−酢酸エチル（１：１）〕で精製する
と、７−〔２−（２−クロルアセトアミドチアゾールー
４ーイル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕一３ー
メトキシメチルー３−セフェムー４ーカルボン酸１ーェ
トキシカルボニルオキシェチルェステル（シン異性体）
１００の９が淡黄色粉末状で得られた。上記化合物およ
びチオ尿素２０の夕をジメチルアセトアミド１舷に溶か
し、室温で４時間蝿拝する。反応液を飽和重曹水１０地
中に注ぎ、酢酸エチル２０の‘で柚出する。抽出液を１
０％重硫酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗った後
、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮する。残留物
をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー〔溶媒
、酢酸エチル−ｎ−へキサン（３：１）〕で精製すると
、７−〔２−（２−アミノチアゾールー４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３ーメトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸１−ェトキシカルボニ
ルオキシェチルェステル（シン異性体）６０の９が淡黄
色粉末として得られた。核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ
１３）６肌：１．３０（知日、ｔ、Ｊ＝７）１．６１（
洲、ｄ、Ｊ＝５） ３．２２（３日、ｓ） ３．４２（２日、ＡＢｑ） ４．０３（洲、ｓ） ４．１５（２日、ｓ） ４．２１（が、ｑ、Ｊ＝７） ５．１０（ＩＨ、ｄ「 Ｊ＝５） ５．６〜６．２（汎、ｍ） ６．７０（ＩＨ、ｓ） ６．９２（ＩＨ、ｑ） ８．２０（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝９）
、１０％重硫酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去する
。残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー〔溶
媒、クロロホルム−酢酸エチル（１：１）〕で精製する
と、７−〔２−（２−クロルアセトアミドチアゾールー
４ーイル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕一３ー
メトキシメチルー３−セフェムー４ーカルボン酸１ーェ
トキシカルボニルオキシェチルェステル（シン異性体）
１００の９が淡黄色粉末状で得られた。上記化合物およ
びチオ尿素２０の夕をジメチルアセトアミド１舷に溶か
し、室温で４時間蝿拝する。反応液を飽和重曹水１０地
中に注ぎ、酢酸エチル２０の‘で柚出する。抽出液を１
０％重硫酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗った後
、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮する。残留物
をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー〔溶媒
、酢酸エチル−ｎ−へキサン（３：１）〕で精製すると
、７−〔２−（２−アミノチアゾールー４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３ーメトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸１−ェトキシカルボニ
ルオキシェチルェステル（シン異性体）６０の９が淡黄
色粉末として得られた。核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ
１３）６肌：１．３０（知日、ｔ、Ｊ＝７）１．６１（
洲、ｄ、Ｊ＝５） ３．２２（３日、ｓ） ３．４２（２日、ＡＢｑ） ４．０３（洲、ｓ） ４．１５（２日、ｓ） ４．２１（が、ｑ、Ｊ＝７） ５．１０（ＩＨ、ｄ「 Ｊ＝５） ５．６〜６．２（汎、ｍ） ６．７０（ＩＨ、ｓ） ６．９２（ＩＨ、ｑ） ８．２０（ＩＨ、ｄ、Ｊ＝９）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は低級アルコキシ基を表わす。 ）で示されるセフアロスポリン化合物（シン異性体）お
よびその薬学的に許容し得る酸付加塩。２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２はアミノ基または保護されたアミノ基を
表わす。 ）で示されるカルボン酸化合物（シン異性体）またはそ
の反応性誘導体を一般式▲数式、化学式、表等がありま
す▼ （式中、Ｒ＿１は低級アルコキシ基を表わし、Ｘはハロ
ゲン原子を表わす。 ）で示される化合物と反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前述したものと同意義を
有する。 ）を有する化合物を製造し、そしてＲ＿２が保護された
アミノ基である場合にはその保護基を除去することを特
徴とする一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は前述したものと同意義を有する。 ）で示されるセフアロスポリン化合物（シン異性体）お
よびその薬学的に許容し得る酸付加塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56111440A JPS609757B2 (ja) | 1981-07-16 | 1981-07-16 | 経口用セフアロスポリン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56111440A JPS609757B2 (ja) | 1981-07-16 | 1981-07-16 | 経口用セフアロスポリン化合物 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55136449A Division JPS5759894A (en) | 1980-09-30 | 1980-09-30 | Cephalosporin for oral administration |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59028219A Division JPH0631259B2 (ja) | 1984-02-17 | 1984-02-17 | 経口用セフアロスポリン化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5762287A JPS5762287A (en) | 1982-04-15 |
| JPS609757B2 true JPS609757B2 (ja) | 1985-03-12 |
Family
ID=14561248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56111440A Expired JPS609757B2 (ja) | 1981-07-16 | 1981-07-16 | 経口用セフアロスポリン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS609757B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0631259B2 (ja) * | 1984-02-17 | 1994-04-27 | 三共株式会社 | 経口用セフアロスポリン化合物 |
| DE3804841A1 (de) * | 1988-02-17 | 1989-08-31 | Hoechst Ag | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4935508A (en) * | 1988-08-23 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Process for cephem prodrug esters |
| JP2789223B2 (ja) * | 1989-06-05 | 1998-08-20 | 株式会社ニフコ | 蓋体の開閉装置 |
-
1981
- 1981-07-16 JP JP56111440A patent/JPS609757B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5762287A (en) | 1982-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0313237B2 (ja) | ||
| EP0360298A2 (en) | Intermediate compounds for use in the synthesis of cephalosporin derivatives | |
| JPH01249778A (ja) | セファロスポリン誘導体およびそれらの製法 | |
| JPS63132893A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 | |
| US4189479A (en) | Cephalosporin esters | |
| US4880798A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS609757B2 (ja) | 経口用セフアロスポリン化合物 | |
| US4103008A (en) | 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives | |
| JPH03204883A (ja) | セファロスポリン化合物およびその用途 | |
| JPS5910593A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| JPH0516437B2 (ja) | ||
| FI83877C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 7-(3-klorisoxazol-5-yl)-acetamido-3- (1-metyl-1h-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-tiometyl-cef-3-em-4-karboxylsyra | |
| JPH01283290A (ja) | セファロスポリン誘導体およびそれらの製法 | |
| JPH05178861A (ja) | ジアステレオマー的に純粋な１−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−エチル３−セフェム−４−カルボキシレートの結晶性の酸付加塩 | |
| JPS609698B2 (ja) | 経口投与用セフアロスポリン剤 | |
| JPS6011714B2 (ja) | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 | |
| GB2051066A (en) | Cephalosporin derivatives suitable for oral administration | |
| GB2165245A (en) | Chemical compounds | |
| JPS6034976A (ja) | 経口用セフアロスポリン化合物 | |
| JPS6052757B2 (ja) | 新規抗菌化合物 | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| KR0164433B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체 및 이의 제조방법 | |
| US4761409A (en) | Cephem derivatives | |
| JPS59225191A (ja) | 経口用セフアロスポリン誘導体 | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |