JPH01283290A - セファロスポリン誘導体およびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は特に経口投与に適した新規なセファロスポリン
誘導体、それらの製法、およびそれらの化合物を含有す
る薬剤配合物に関する。

（従来の技術および課題） 臨床用として適した広い抗菌スペクトルを示す多数のセ
ファロスポリン類が開発されたが、それらの大部分は経
口投与後にたとえ吸収されたとしてもきわめて不適切に
吸収されるにすぎないため、非経口用として適している
にすぎない。しかし多くの場合、経口用剤形で有効性の
高い抗生物質を患者に投与することが望まれる。

今日知られているセファロスポリン系抗生物質はこの種
の薬剤に課されるべき要件、４！にダラム陰性病原菌（
％にブドウ球菌（５ｔａｐｈｙＬｏａｏｃｅｉ））およ
びダラム陰性病原菌に対する高い抗菌活性と同時に胃腸
管における良好な吸収といつ要件を必ずしもすべて満た
しているわけではない。

場合により胃腸管におけるセファロスポリン類の吸収は
４−カルボニル基のエステル化によって効果的に高めら
れる。セファロスポリンエステルは原則としてそれ自体
抗生活性をもたないので、エステル成分は吸収後にエス
テルが内性酵素、たとえばエステラーゼによって再び開
裂して速やかにかつ完全に、遊離カルボキシル基をもつ
セファロスポリンに戻るべく選ばれなげればならない。

セファロスポリン類の腸管吸収の程度は、セファロスポ
リンおよび個々のエステル成分の化学構造によって決定
的に左右される。セファロスポリンの基本骨格およびエ
ステル成分における構造上のわずかな変化ですら吸収に
影響を与える可能性がある。適切な成分を見出すことは
純粋に経験による。

たとえばアミノチアゾリル−セファロスポリン類の７β
側鎖に酸性置換基を導入すると、たとえばセフイキシム
の場合のように腸管において吸収できる化合物が得られ
る。これに対し中性側鎖を有する化合物、たとえばセフ
ロキシムはプロドラッグエステルの形で腸管において吸
収されるにすぎない。従って用量／効果の比例関係がし
ばしば非直線的であり、治療上達成される血清中水準が
満足すべきものでない。アミノチアゾリル−セファロス
ポリン系列の他のエステルは、たとえば欧州特許第２９
，５５７．３４，５３６．４９，１１９および１３４，
４２０号明細書に示されている。

（昧題を解決するための手段） 本発明者らは各穐動物について系統的に行われたインビ
ボ研究により、経口投与できる特定の群のセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸エステルが適度の化学的安定性を備
えており、バランスのとれた脂溶性および水溶性の結果
として胃腸管内で速やかにかつ治療上着しい程度に吸収
されることを見出した。

従って本発明は一般式 （式中、Ｒ１およびＲ２はＣ，−Ｃ，−アルキル基を表
わし、ＯＨ基はａｙｓ−位にある）のセフェムカルボン
酸エステル、およびそれらの生理学的に許容される酸付
加塩に関する。

Ｒ１およびＲ２に関して好ましい意味は下記のものであ
る。

Ｒ１＝Ｃ，−Ｃ，−アルキル、たとえばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチルまたは８＃ｃ−ブチ
ル、好ましくはメチルまたはエチル、特にエチル、 Ｒ２＝Ｃ，−Ｃ４−アルキル、たとえばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチルまたは口Ｃ−ブチル
、好寸しくはメチルまたはエチル、’！！ｊＫエチル。

使用できる生理学的に許容される酸付加塩は、セファロ
スポリン系抗生物質に関して既知の塩類、たとえば塩酸
塩、硫酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩または
蟻酸塩である。これらはそれ自体既知の方法で、水性も
しくは有機溶剤または適切な溶剤混合物中で各成分を一
緒にすることにより製造される。

一般式Ｉの成分はエステル成分中にキラル中心（ｅｈｔ
ｒａＬ　　ｃａｎｔａｒ　）をもつ。−殺伐■のラセミ
化合物を用いる場合、−殺伐Ｉのセフェムカルボン酸エ
ステルは２種のジアステレオマーの混合物の形であり、
これは既知の方法により２１１ｔの各成分に分離するこ
とができる。

本発明はさらに一服代■ （式中、Ｒ１およびＲ２はＣ，−Ｃ６−アルキル基を表
わし、ＯＨ基はｍ１％−位にある）のセフェムカルボン
酸エステル、およびそれらの生理学的に許容できる酸付
加塩の製法であって、 （ｚｌ　　−殺伐■ （式中、Ｒ３はアミノ保鰻基を表わし、Ｒ′は容易に脱
離しうる基を表わし、Ａはカチオンを宍わす）の化合物
を一服代■ （式中、Ｒ１およびＲ２は上記の嫌味を有し、Ｘは脱離
基を表わす）の化合物と反応させて一般代■のエステル
となし、そして基Ｒ８およびＲ４をそれ自体既知の方法
で除去するか、または （ｂ）　　−殺伐■ Ｊ（ａ （式中、Ｒ３およびＲ５は上記の意味を有し、Ｙは活性
化する基を表わす）の化合物を一般代■（式中、Ｒ１お
よびＲ２は上記の意味を有する）の化合物と、またはこ
の化合物の塩と反応させて一般代■の化合物となし、そ
して基Ｒ３およびＲ４をそれ自体既知の方法で脱離する
か、または（ｃ）　　−殺伐■ （式中、Ｚはハロゲン原子であり、Ｒ１およびＲ２は上
記の意味を有する）の化合物をチオ尿素と反応させて一
般式Ｉの化合物となし、そして必中ならば゛、得られた
化合物を生理学的に許容される酸付加塩に変換すること
よりなる方法に関する。

一般代■、■および■において、Ｒ３はペプチドおよび
セファロスポリンの化学により既知のアミン保護基、好
ましくはホルミル、クロルアセチル、ブロムアセチル、
トリクロルアセチル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−
フ゛トキシカルボニル、トリチルまたはメトキシトリチ
ルを表わし、Ｒ４は容易に脱離しうる基を表わし、同様
にペプチドおよびセファロスポリンの化学により既知で
あり、好１しくはベンゾヒドリル、トリチル、テトラヒ
ドロピラニルまたは１−メトキシ−１−メチルエチルを
表わす。Ｒ３は特に好ましくはトリチルまたは１−メト
キシ−１−メチルエチルである。

式■においてＸはエステル化反応に関して一般に既知の
脱離基、たとえば塩素原子、臭素原子、ヨウｉｔｓ子、
フェニルスルホニルオキシ、ｐ−）ルエンースルホニル
オキシ、マたはメチルスルホニルオキシ、好ましくは塩
素原子、臭素原子またはヨウ素原子、特にヨウ素原子を
表わす。

−殺伐■のカチオンの基礎となる塩基について挙げられ
る例は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、および置換されていてもよ
いアルキル化アミン塩基、たとえばトリメチルアミン、
トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルジイ
ンプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルベンジルアミン、１，５−ジアザビシクロ［
４，３，０１ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジア
ザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ
）、ピリジン、ピコリン、または２゜６−シメチルビリ
ジンである。好ましい塩基は炭酸水素ナトリウムもしく
は炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリ
ウム、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、
ＤＥＮまたはＩ）ＢＵである。

前記遊離カルボン酸とこれらの塩基の反応によって、Ａ
がカチオン、たとえばナトリウムもしくはカリウム、お
よびマグネシウムもしくはカルシウム、または置換され
ていてもよいアルキル化アンモニウムイオン、たとえば
アンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルア
ンモニウム、テトラブチルアンモニウム、ジイソプロピ
ルアンモニウム、エチルジイソプロピルアンモニウム、
ジアザビシクロ［０，３，４）ノネニウム、またはジア
ザビシクロ［ＩＯ，４，５］ウンデセニウムを表わす一
般代■の塩類が得られる。Ａの好ましい意味はナトリウ
ム、カリウム、トリエチルアンモニウム、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアニリニウムならびＶＣＤＢＮおよび１）ＢＵイオ
ンである。

式■の化合物においてＺはハロゲン原子、好ましくは臭
素原子または塩素原子を表わす。

式■の化合物と式■の化合物の反応は有機溶剤中で約−
２０〜約＋５０℃、好ましくは約０℃から室温までの温
度で行うことができる。使用できる浴剤の例はケトン、
たとえばアセトンまたはメチルエチルケトン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、＃　、Ｎ−ジメチル
アセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン、また
はジメチルスルホキシド（Ｅ）Ｍ’ＳＯ）である。ＤＭ
Ｆ、ＤＭＡ。

Ｎ−メチルピロリドン、およびＤＭＳＯが好ましい。Ｄ
ＭＦは特に好ましい。

基Ｒ４およびＲｓは得られた式■の化合物から、ペプチ
ドおよびセファロスポリンの化学によりそれ自体既知の
方法で、たとえばトリフルオル酢酸、希塩酸により、ま
たは好ましくは蟻酸により、少量の水の添加のもとで脱
離することができる。

式■の化合物を式■の化合物と反応させる場合、Ｙはカ
ルボキシル基を活性化する基、たとえばペプチドおよび
セファロスポリンの化学から対応する反応について既知
のもの、たとえばハライド、好ましくはクロリド、また
は活性化するエステル基、たとえば１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミドとの
もの、混合酸無水物、たとえばベンゼンスルホン酸モＬ
＜＆’１トルエンスルホン酸とのものを表わす。カルボ
キシル基は文献から既知の方法で、縮合剤、たとえばカ
ルボジイミドの添加によって活性化することもできる。

一般式ＶＩの化合物はそのままで、または塩の形で、た
とえばｐ−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩もしくはヨウ
化水素酸塩の形で使用でき、結晶質塩の使用が生成物の
純度の点で有利であろう。

式■の化合物と式■の化合物の反応は有機溶剤、たとえ
ば塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、メチルエチ
ルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、もしくは水、またはこれらの溶剤の混合物中で行う
ことができる。

アシル化反応は有利には約−５０〜約＋５０℃、好まし
くは一４０〜＋３０℃の温度で、所望により塩基、たと
えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で行うこ
とができる。塩基の添加は縮合反応中に放出される酸成
分を結合する働きをする。

チオ尿素による一般代■の化合物の環化はそれ自体既知
の方法で、たとえば欧州特許第１３４゜４２０号明細書
に記載された方法で行うことができる。これはたとえば
約０〜３０℃、好着しくは約５℃で、有機溶剤、好まし
くは非プロトン極性溶剤、たとえばジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはアセ
トン中において円滑に行われる。

一般代■の原料化合物の製造は文献から既知の方法また
はそれに類似の方法により行われ、Ｃ’ｈａｍｉａｅｈ
ａ　Ｂａｒ、　４４、ｐ、３２１１に記載されており、
−殺伐■の原料化合物の製造は欧州特許第３４，５３６
号明細書に記載されている。

活性化カルボキシル基を含む一般代■の原料化合物の製
造は文献から既知の方法により行われ、式■の化合物へ
導（エステル化は一般代■のエステルの製造に関して記
述されたものと同じ方法で行われる。

一般代■の化合物はそれ自体既知の方法により製造でき
る。たとえば（欧州特許第１３４．４２０号明細書参照
）、ジケテンを臭素と反応させ、得られた中間体を次い
で一般代■の化合物と反応させて、次式の前駆物質を得
る。

ＣＯ，ＣＥＣ０，Ｒ２ ０Ｒ・ 次いでこれをニトロソ化により一般式■の化合物に変換
する（同様に欧州特許第１３４．４２０号明細書参照）
。

一般代■のセフ−３−エム−４−カルボン酸エステルは
それらを経口投与用として有用なセファロスポリン系抗
生物質となす多数の物理化学的および生物学的特性を備
えている。それらは慣用される有機溶剤に易溶性の安定
な無色化合物であり、腸管内で吸収され、腸管吸収後に
容易に開裂して次式の抗生活性セファロスポリン誘導体
となり、従って細菌感染症、たとえば気道または尿生殖
道の感染の治療にきわめて適している。

本発明による化合物は慣用される薬剤配合物、たとえば
カプセル剤、錠剤、散剤、シロップ剤または懸濁剤の形
で投与される。用量は患者の年令、症状および体重、な
らびに治療期間に依存する。

しかしこれは一般に１日約０．２〜約５９．好ましくは
１日約０．５〜約３１である。これらの化合物は好まし
くは分割用量で、たとえば１日２〜４回投与され、その
場合各用量はたとえば有効化合物５０〜１，０００〜を
含有しうる。

経口配合物は慣用される賦形剤および／ｉたは希釈剤を
含有しうる。たとえばカプセル剤または錠剤については
結合剤、たとえばゼラチン、ソルビトール、ポリビニル
ピロリドンまたはカルボキシメチルセルロース、希釈剤
、たとえば乳糖、ショ糖、デンプン、リン酸カルシウム
またはポリエチレングリコール、滑沢剤、たとえばメル
クまたはステアリン酸マグネシウムが、液状配合物につ
いてはたとえば水性および油性懸濁剤、シロップ剤また
はこれに類する既知の剤形が適している。

以下の例は本発明を説明するためのものであって、これ
を限定するものではない。各側において、文献に合わせ
て記号”Ｚ″は８ｙ％”位と同義である。

Ａ、原料物質の製造 製造例１゜ クロル−メトキシ酢酸メチル ジメトキシ酢酸メチル１３．４？（１００ミリモル）を
五塩化リン２１ｆ（１００ミリモル）上に注ぎ、混合物
を攪拌した。緩和な加温下で４時間後に五塩化リンは完
全に溶解した。次いで溶液を徐々に１４０℃に加熱し、
この温度にさらに１時間保持した。次いで残渣を真空中
で分留した。

沸点（２２）　：　７５−７７℃；収量９．５ｖ０製造
例２゜ クロル−エトキシ酢酸エチル ジェトキシ酢酸再チル１８ｆ（１００ミリモル）を五塩
化リン２１ｒ（１００ミリモル）上に注ぎ、混合物を攪
拌した。緩和な加温下で４時間後に五塩化リンは完全に
溶解した。次いで溶液を徐々に１４０℃に加熱し、ガス
（塩化エチル）の発生が終止するまでこの温度に保持し
た。次いで残渣を真空中で分留した。

沸点（１２）　：　８０−８１℃；収量１１．５ｆ０製
造例３゜ クロル−九−フロポキシ酢酸・舊−プロピル工ｓ１゜ ジ−ｎ−プロポキシ酢酸・答−プロビルクリオキシル酸
水化物５２．４Ｍ’（０，５７モル）およびオルト蟻酸
トリー外−プロピル３３８ｔ（１，７８モル）の溶液−
これにはｐ−）ルエンスルホン酸１．７ｔが添加されて
いる−を３０分間加熱還流し、次いで５−プロパツール
および蟻酸・ｎ−プロピルの混合物１９７１を留去した
。

残留物は塔上から留出した。

収量ニア６ｆ（６１％）（沸点、１＝１２６−１２８℃
）。

工程２゜ クロル−？Ｌ　−７”ロボキシ酢酸・ｎ−プロピルジ−
ｎ−プロポキシ酢酸・ｎ−プロピル７６２（０３５モル
）を五塩化リンフ２．５１０．３５モル）に滴加し、混
合物を徐々に６０℃に加熱した。

溶液が得られた。３０分間加熱還流したのち、溶液を真
空中で分留した。

収量：５９．４ｒ（８８％）（沸点、３＝１１５−１１
７℃）。

Ｃ，Ｈ，、ＣＩＯ，（１９４，７） 計算値　Ｃ４９，３５Ｅ’　　７．８　　Ｃ１１８，２
５実測値　Ｃ４９，６Ｈ７，９Ｃ１１７，８製造例４゜ クロル−算−ブトキシ酢酸・％−フチル■程１゜ ジー外−ブトキシ酢酸・ｎ−ブチル グリオキシル酸無水物６１ｔ（０，６６モル）ヲオルト
蟻酸トリー外−ブチル４８（１（１，０７モル）に溶解
し、ｆＰ−トルエンスルホン酸２１を添加し、混合物を
３０分間加熱還流した。後続の分留によって目的の表題
化合物が得られた。

収量ニア０．３ｒ（４１％）（沸点。、、、＝　９０〜
９２℃）。

工程２゜ クロル−九−ブトキシ酢酸・％−７”チルジー外−ブト
キシ酢酸・ｎ−ブチル７０．３ｆ（０，２７モル）を五
塩化リン５６．１ｆ（０，２７モル）に滴加し、混合物
を攪拌下に徐々に加熱した。

３０分間加熱還流したのち混合物を真空中で分留した。

こうして目的化合一が得られた。

収量：４６．２ｔ＜７７％）（沸点ｔａ＝１４５−１４
７℃） Ｃ１゜Ｅ、、Ｃｌ０３（２２２，７） 計算値　Ｃ５３，９Ｍ　　８．６　　Ｃ１１５，９５実
測値　Ｃ５４，２Ｈ８，７Ｃｌ１５．３製造例５゜ ７−（２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル
）　−２、（Ｚ）　−トリチル−オキシイミノアセトア
ミド）−３−（メトキシメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸 工程１゜ ２−（２−）！Ｊチルアミノチアゾールー４−イル）−
２−ＣＺ）　−トリチルオキシイミノアセチルクロリ　
ド ２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル）　−
２−（Ｚ）　−）リチルオキシイミノ酢酸トリエチルア
ンモニウム４６．５ｆＣ６０ミ’）モル）ヲ無水塩化メ
チレン４００ｍ７！Ｉｌ’ｎ溶解し、溶液を一７０℃に
冷却した。無水塩化メチレン２０〇−中の五塩化リン１
２．：Ｍ（６０ミリモル）の溶液を、温度が一６０℃を
越えないように滴加した。次いで混合物なこの温度でさ
らに１時間攪拌したのち溶液を真空中で直ちに濃縮した
。塩化メチレン１００−ずつを添加してさらに２回、混
合物を回転蒸発器で蒸発させた。表題の化合物をさらに
精製することな（第２工程に用いた。

工程２゜ ７−［２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イル
）　−２−（Ｚ）　−）リチルーオキシイミノアセトア
ミド〕−３−（メトキシメチル）−３−セフエムー４−
カルボン酸 塩化メチレン５０ｍおよびアセトン４００ｔｎｌ中の工
程１の生成物の溶液を、アセトン／水（１：１）４００
−中の７−アミノ−３−メトキシメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸１８ｔの溶液（０℃に冷却）−これ
には炭酸水素ナトリウム５．６ｆ（６６ミリモル）およ
びトリエチルアミン１８ｍ（１３２ミリモル）が添加さ
れているｍ−に滴加した。混合物を０℃で２時間攪拌し
たのち、これをＩＮ塩酸で、Ｈ４となし、２倍量の酢酸
エチルで抽出した。次いで各相を分離し、有機溶液を５
％濃度の硫酸水素カリウムで抽出した。

硫酸マグネシウムで乾燥したのち、抽出液を濃縮し、残
渣を塩化メチレン１５０−に溶解し、激しく攪拌しなが
らジイソプロピルエーテル１．８１を滴加した。吸引濾
過したのち表題の化合物４５．７１（８５％）を得た。

Ｂ、実施例 実施例１゜ メトキシ−メトキシカルボニル−メチル　７−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−〔Ｚ）−ヒド
ロキシイミノアセトアミド〕−３−（メトキシメチル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート 炭酸カリウム４６０１ｎ？（３，３ミリモル）を無水ジ
メチルホルムアミド１５０７！中の７−［２−（２−ト
リチルアミンチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）　−
）リチルーオキシイミノアセトアミド〕−３−（メトキ
シメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸６１７’（
６，７ミリモル）の溶液に添加し、混合物を室温で１時
間攪拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、クロル−メ
トキシ酢酸メチルＩＬｉ′（７，５ミ’！Ｊモル）を添
加したのち混合物を３時間攪拌した。次いで溶剤を真空
中でストリッピングし、残渣を酢酸エチルと水の間で分
配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生
成物７１が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィ
ー（，５＜Ｏ，；　　）ルエン／酢酸エチル：　４＋１
　）により精製した。２種のジアステレオマーの混合物
３．１ｖが得られた。

ジアステレオマー混合物３ｖを蟻酸５０−に溶解し、水
１０１１１１！を添加した。１時間後に、沈殿したトリ
フェニルカルビノールを吸引濾過し、ｐ液を濃縮し、残
渣をトルエンに加入し、溶剤を再びストリッピングした
。次いで生成物をジイソプロピルエーテルと共に攪拌す
ることにより抽出した。

収量：２１１のジアステレオマーの混合物としての表題
化合物１．１５ｔ０ ’Ｅ　−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　、　ＤＭＳ　Ｏｄａ　
）　：δ＝３．２３　（３Ｅ　、　ｓ　、　ＯＣＨ，）
、３．５７Ｃ２Ｈ，情。

ＳＣＥ、）、３．５２および３．５５（３Ｈ，２Ｘａ。

Ｃ１１０ＣＨ３）、４，１８および４．２２（２Ｂ、２
Ｘｇ。

ＣＭ、ＯＣＲ，）、５．２３（１＃、ｄｄ、６−Ｂ）、
５．８５（Ｉｎ２気、７−Ｈ）、６０５および６．１３
（ＩＨ。

２　Ｘ　ａ　、　ＣＥ’−０ＣＲ，）、６．６５（１＃
、ａ、チアゾール−Ｈ）、７．ＩＣ２Ｈ，幅広いａ　、
　ＭＥ、　）、９．４５（ＩＨ，ｄ、ＮＨ）、１１．３
（１＃、ａ、　　オキシム−Ｈ）。

実施例２゜ エトキシ−エトキシカルボニル−メチル　７−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒド
ロキシイミノアセトアミド〕−３−（メトキシメチル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート 炭酸カリウム５３６＋１１１１？（３，９ミリモル）を
無水ジメチルホルムアミド１５０ｍ１中の７−［２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ
）　−）リチルーオキシイミノアセトアミド〕−３−（
メトキシメチル）−３−セフエム−４−カルボン９６ｆ
（６，７ミｌＪモル）の裕液に添加し、混合物を室温で
１時間攪拌した。次いでこれを０℃に冷却し、クロル−
エトキシ酢酸エチル１．３２（８ミリモル）を添加した
のち混合物を４時間攪拌した。溶剤を真空中でストリッ
ピングしたのち、残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。粗生成物８
，２ｖが得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー
（Ｓｉｎ、　；　）ルエン／酢酸エチル：４＋１）によ
り精製した。こうして得たジアステレオマー混合物３．
７５ｆを蟻酸５６−に溶解し、水１４−を添加した。短
時間後に沈殿したトリフェニルカルビノールを４５分後
に吸引濾過し、Ｐ液を濃縮し、残渣をトルエンに加入し
、溶剤を再びストリッピングした。

収量：２種のジアステレオマーの混合物としての表題化
合物１．４ｔ０ ’Ｅ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝
１．１２−１．２８　（６Ｅ　、情、２＊ＣＨ，）、３
．２３（３Ｈ。

ａ　、　０ＣＲ８）、３．４７　（２Ｈ、ｖｎ　、　Ｓ
ＣＢ、　）、３．６５−３．９２　（２Ｂ　、洛、　Ｃ
ｏ、ＣＭ、ＣＥ、）、４．２℃４Ｍ。

倶、　ＣＭ、ＯＣＨ，および０ＣＩＩ、ＣＨ，）、５．
２３（１＃。

ｄｄ、６−Ｈ）、５．８５（Ｉｆｆ、飢、７−Ｅ）、６
．０３および６．１７　（ＩＨ，ａ　、　ＣＥ−ＯＥｔ
　）、６．６５　（ＩＥ。

８、チアゾール−Ｂ）、７．１（２＃、幅広い１゜ＮＨ
，）、９．４７（ＩＨ，ｄ、ＮＥ）、１１．３　（ＬＭ
、帖オキシム−Ｈ）。

実施例３゜ プロポキシープロポキシカルポニルーメチル　７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（メトキシメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボキシレート 炭酸カリウム９２０ｍｇ（６，６ミリモル）を無水ジメ
チルホルムアミド３００−中の７４２−（２−トリチル
アミノ−チアゾール−４−イル）−２−ＣＺ）　−）リ
チル〜オキシイミノアセトアミド〕−３−（メトキシメ
チル）−３−セフエム−４−カルボン酸１２ｆＣ１３，
４ミ＋）モル）の溶液に添加し、混合物を室温で１時間
攪拌した。次いでこれをＯ″Ｃ，ＩＬ全冷却、３．１１
（１６ミリモルンのクロル−１−プロポキシ酢酸・外−
プロピルを添加したのち、混合物を３時間攪拌した。溶
剤を真空中でストリッピングしたのち、残渣を酢酸エチ
ルと水の間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
させた。粗生成物１４．８ｒが得られ、これをフラッシ
ュクロマトグラフィーＣ３ｉＯ，：　　）ルエン／酢酸
エテル：４＋１）したのちジアステレオマー混合物とし
てのエステル５６ｖを得た。

新たなりロマトグラフイー（トルエン／酢酸エチル：３
＋１）により２種のジアステレオマー混合物３．８１を
得た。生成物を蟻酸５０ｍに溶解し、水１２，５−を添
加し、混合物を室温で１時間攪拌した。次いで生じたト
リフェニルカルビノールを吸引濾過し、残液ｔトルエン
に加入し、溶剤を再び留去し、残渣をジイソプロピルエ
ーテルと共に攪拌した。目的とする表題化合物１．５ｆ
を２種のジアステレオマーの混合物として得た。

”Ｂ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　、　Ｄｉｓ　Ｏｄａ　）
　：δ＝０．８７　（６Ｈ，ｔ　、　２ｘＣＨ，）、１
．６（４Ｂ、惧。

ＯＣＡ、ＣＨｓ）、３．２２　（３Ｈ，ａ　、　ＯＣＥ
、　）、３．４８−３．８２　（４Ｈ、ｔｎ　、　Ｃｏ
、ＣＥ、−および５ＣＩｉ、）、４．１５Ｃ４Ｂ、愼、
　ＣＭｔＯＣＨ，およびＣＥＯＣＥ！−）、５．２５（
ＩＨ，ｄ、６−Ｂ）、５．８５ＣＩＡ、ｄｄ、７−Ｅ）
、６．０５ＣＬＨ，ａ、Ｃ１１−０プロピル）、６．６
５（ＩＪ、幅広い黍、チアゾール−Ｂ）、７．１（２Ｒ
２幅広い碓、ＮＨ，）、９．４５　ＣＩＡ　、　ｄ　、
ＮＨ）、１１．２５（１＃、幅広い８．オキシム−Ｈ）
。

実施例４゜ フトキシーブトキシ力ルボニルーメチル　７−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒド
ロキシイミノアセトアミド〕−３＝（メトキシメチル）
−３−セフエム−４−カルボキシレート 炭酸カリウム４６０即（３，３ミリモル）を無水ジメチ
ルホルムアミド１５０ｄ中の７−［２−（２−トリチル
アミンチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−トリチル
−オキシイミノアセトアミド−３−（メトキシメチル）
−３−セフエム−４−カルボン酸６ｆ（６，７ミリモル
）の溶液に添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。次
いで混合物を水浴中で冷却し、クロル−ｎ−ブトキシ酢
酸・ｎ−ブチル１．５ｒ（８ミリモル）を添加した。９
０℃で３．５時間後に溶剤を真空中でストリッピングし
、残渣を酢酸エチルに加入し、混合物を水洗した。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮したのち、油状
残渣１０．１ｔを得た。これをフラッシュクロマトグラ
フィー（Ｓｉｆｔ　；　）ルエン／酢酸エチル：８＋１
）により分離した。非晶質化放物３．２ｔが得られ、こ
れを蟻酸５０−に溶解し、次いで水１２．５１Ｒｔを添
加した。２時間後に混合物を吸引濾過し、ｐ液を濃縮し
、残渣な２回トルエンに加入し、再び蒸留した。残渣な
ジイソプロピルエーテルで摩砕処理し、吸引濾過した。

表題の化合物１．３２が非晶質粉末状で、２ｇのジアス
テレオマーの混合物として得られた。

’Ｅ−ＮＭＲ（２７０Ｍｌｌ５　、　ＤＭｓ　□　−ｄ
ａ　）　：δ＝０．９（６＃、情、２ＸＣＨ１）、１．
３２（４ｊ？、ｍ。

Ｃｌｉ、ＣＭ、）、１．５５　（４Ｈ、ｓ　、　ＣＨ，
−ＣＢ、−ＣＢ５）、３．２　（３Ｈ、ｓ　、　０ＣＲ
３）、３．４５−３．８５　（４Ｈ。

う、　ＳＣＨ，およびＣｏ、ＣＨ，−）、４．１７（４
Ｈ，情。

ＣＭ、０ＣＲ８およびＣＥ−０−ＣＨ，−）、５．２５
（ｉ。

ｄｄ、６−Ｅ）、５．７５（ＩＢ、常、７−Ｂ）、６゜
０３および６．１５　（ｌＢ、　２Ｘ　ｓ　、　ＣＥ−
ＯＣＲ，）、６．１５（ＩＢ＋Ｊ＋チアゾール−Ｂ）、
７．１（２Ｂ、幅広いｓ　、　ＮＨ，）、９．５５（１
７（、ｄ、７Ｖｌ、１１．２５（１８２幅広い１．オキ
シム−Ｂ）。

実施例５゜ メトキシ−メトキシカルボニル−メチル　７−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒド
ロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メトキシメチル
）−３−セフエム−４−カルボキシレート 前駆物質 ２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）　−（１−メチル−１−メトキシ）−エトキシ
イミノ酢酸−ｐ−トルエンスルホン酸無水物 ｐ−トルエンスルホニルクロ！Ｊ）’２．１？（１１ミ
リモル）をアセトン３０ｍ中の２−（２−）ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）　−２−（Ｚ）　−（１−メ
チル−１−メトキシ）−エトキシイミノ酢酸トリエチル
アンモニウム６ｒ（１０ミリモル）の懸濁液に添加し、
混合物を室温で１．５時間攪拌した。次いでジエチルエ
ーテ／Ｉ／４０−を添加し、混合物を一１０℃に冷却し
たのち吸引濾過した。

生成物をさらに３回、各２０ｔｒ１１のエーテルでリン
スし、乾燥させた。表題化合物および塩酸トリエチルア
ミンの混合物からなる生成物１０ｔを得た。

工程１゜ メトキシ−メトキシカルボニル−メチル　７−［２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ
）−（１−メチル−１−メトキシ）−エトキシイミノア
セトアミド）−３−（メトキシメチル）−３−セフエム
−４−カルボキシレート ７−アミノ−３−メトキシメチル−セフ−３−エム−４
−カルボンｆ１１．０．７３ｔｃ３ミリモル）ヲ塩化メ
チレン３０ｍに懸濁し、１，８−ジアザビシクロ（５，
４，０）−ウンデカ−７−エン（１）ＢＵ）　０．３７
　ｍ　（２，４ミリモル）を０℃で添加した。次いで、
得られた溶液をさらに３０分間攪拌したのちクロルメト
キシ酢酸メチル（製造例１）０．４ｆ（３１モル）を滴
加し、次いで混合物を　　　□この温度で３０分間攪拌
した。次いで、前駆物質の工程で得た混合酸無水物２．
８Ｆ（３１モル）を添加し、溶液をＯ″Ｃに３０分間保
持した。

反応が終了した時点で、溶剤を真空中においてストリッ
ピングし、残渣をクロマトグラフィー処理した（Ｓｔ、
、　　；　）ルエン／酢酸エチル：１＋１）。

目的化合物１．６ｆ（６４％）を２種のジアステレオマ
ーの混合物として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　３０６０および３０２０（ｗ、芳香
族）、１７９０（ａ、β−ラクタム）、１７４５（ｓ。

エステル−カルボニルＬ　１５９０（ａ＋芳香族）、７
００（ａ、芳香族）　ｃｍ−’。

工程２゜ メトキシ−メトキシカルボニル−メチル　７−Ｃ２−Ｃ
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−ヒド
ロキシイミノ−アセトアミド〕−３＝（メトキシメチル
）−３−セフエム−４−カルボキシレート 工程１で得た化合物１．５ｆ　（１，８ミ’）モル）を
蟻酸２５−に溶解し、次いで水５−を添加した。

０℃で１時間後に、生じたトリフェニルカルビノールを
吸引濾過し、ｐ液を真空中で濃縮した。残渣をトルエン
１００−に加入し、溶剤を真空中で再びストリッピング
した。残渣をジイソプロピル（３’７） エーテルで摩砕処理し、こうして目的とする表題化合物
７００〜（７７％）を２種のジアステレオマーの混合物
として得た。この化合物はすべての特性において実施例
１により製造された生成物と一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１およびＲ＾２はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基
   を表わし、ＯＨ基はｓｙｎ−位にある）のセフエムカル
   ボン酸エステル、またはそれらの生理学的に許容される
   酸付加塩。２、Ｒ＾１およびＲ＾２がＣ＿１−Ｃ＿４−
   アルキル基を表わす、請求項１に記載の式 I のセフエ
   ムカルボン酸エステル。 ３、メトキシ−メトキシカルボニル−メチル　７−〔２
   −（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
   ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メトキシメ
   チル）−３−セフエム−４−カルボキシレート。 ４、エトキシ−エトキシカルボニル−メチル　７−〔２
   −（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
   ヒドロキシイミノ−アセトアミド〕−３−（メトキシメ
   チル）−３−セフエム−４−カルボキシレート。 ５、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はＣ＿１−Ｃ＿６−アルキ
   ル基を表わし、ＯＨ基はｓｙｎ−位にある）のセフエム
   カルボン酸エステルまたはその生理学的に許容される酸
   付加塩の製法であつて、式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾３はアミノ保護基を表わし、Ｒ＾４は容易
   に脱離しうる基を表わし、Ａはカチオンを表わす）の化
   合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は上記の意味を有し、Ｘは
   脱離基を表わす）の化合物と反応させて、式IV▲数式、
   化学式、表等があります▼（IV） のエステルとなし、そして基Ｒ＾３およびＲ＾４をそれ
   自体既知の方法で除去するか、または 式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾３およびＲ＾４は上記の意味を有し、Ｙは
   活性化する基である）の化合物を式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は上記の意味を有する）の
   化合物と、もしくはこの化合物の塩と反応させて、式V
   Iの化合物となし、そして基Ｒ＾３およびＲ＾４をそれ
   自体既知の方法で脱離させるか、または式VII▲数式、
   化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｚはハロゲン原子を表わし、Ｒ＾１およびＲ＾
   ２は上記の意味を有する）の化合物をチオ尿素と反応さ
   せて式 I の化合物となし、そして必要ならば、上記の
   いずれかの反応によつて得られた式 I の化合物を生理
   学的に許容される酸付加塩に変換することを特徴とする
   方法。 ６、請求項１に記載の式 I で示されるセフエムカルボ
   ン酸エステルを含有する、細菌感染に対して有効な薬剤
   配合物。 ７、請求項１に記載の式 I で示されるセフエムカルボ
   ン酸エステルを製剤上慣用される賦形剤または希釈剤と
   共に薬剤学的に適切な投与形態となすことよりなる、細
   菌感染に対して有効な薬剤配合物の製法。 ８、細菌感染に対処するために用いられる、請求項１に
   記載の式 I で示されるセフエムカルボン酸エステル。