JPS609698B2 - 経口投与用セフアロスポリン剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は経口投与用セフアロスポリン剤に関する。 更に詳しくは、本発明は式〔１〕〔式中、Ｚは２ーメチ
ルー１・３・４ーチアジアゾール−５ーイル基又は１ー
メチル−ＩＨ−テトラゾールー５ーィル基を、ＲＩは水
素原子またはメチル基を、Ｒ２は低級アルキル基又は低
級アルコキシ基を示す〕で表わされる、セフアロスポリ
ン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特
徴とする経口投与用細菌感染治療剤（以下単にセフアロ
スポリン剤とも略称する）ならびにその製造法に関する
。 本発明者らは、種々検討の結果、本発明者らは上記セフ
アロスポリン誘導体〔１〕ならびにその塩が消化管（特
に小腸）から吸収されやすく、かつ吸収後速やかに生体
内酵素により、４位カルボキシル基のェステル部分が加
水分解されて化合物〔１〕に対応する式〔１′〕〔式中
、Ｚは前記規定と同一〕で示される非ェステル化合物を
生成すること、従って治療に必要な充分高い非ェステル
体の血中濃度が得られること、非ェステル化合物がグラ
ム陽・性菌、グラム陰性菌さらにそれらの耐性菌のいず
れにも抗菌力を有するところから、化合物〔１〕ならび
にその塩が経口投与可能な広範囲抗菌スペクトルを有す
る抗生物質として有用であること、ならびに本化合物〔
１〕の酸付加塩が、ェステルの水綾性を増大させ、吸収
効率を良くすると同時に、化合物〔１〕の安定化、単離
操作および製剤化を容易にすることを見し、出した。 式中、Ｒ２で示される低級アルキル基としては、たとえ
ばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ィソプチ
ル、第２級プチル、第３級ブチルおよびペンチル基など
の炭素数２〜５の直鎖または分岐の低級アルキル基が好
ましい。 Ｒ２で示される低級アルコキシ基としては、たとえばエ
トキシ、プロポキシおよびイソプロポキシ基などの炭素
数２又は３の低級アルコキシ基が好ましい。 化合物〔１〕は、遊離形より酸付加塩の方が安定な場合
があるので、必要に応じ酸との付加塩とすることができ
る。 通常、その酸付加塩の酸として用いられる好ましい酸と
しては、塩酸、硫酸、リン酸などの鉱酸、マレィン酸、
酢酸、クエン酸、コハク酸安息香酸、フマール酸、マロ
ン酸、マンデル酸、アスコルピン酸などの有機酸等ペニ
シリンあるいはセフアロスポＩＪンの分野で薬理学的に
許容しうる塩を形成する酸として知られている酸があげ
られる。このようなセフアロスポリン誘導体〔１〕なら
びにその塩は、自体公知の方法で製造できる。 たとえば式

〔０〕〔式中、Ｚは前記と同意義〕で表わさ
れる化合物を式〔ｍ〕〔式中、ＲＩおよびＲ２は前記と
同意義〕で表わされる化合物でェステル化することによ
り製造される。 カルボン酸とヒドロキシ化合物からェステルを生成する
手段は従来、充分に確立されているので、本発明の化合
物はこれら自体公知の反応手段に従って製造されてよい
。 そのような手段として、たとえば、化合物〔ロ〕又はそ
の塩と式〔皿′〕〔式中、Ｘはハロゲン原子、ＲＩおよ
びＲ２は前記規定と同一〕とを反応させる手段が好まし
い。 化合物〔ロ〕の塩としては具体的には、たとえば塩酸、
硫酸、硝酸等の鉱酸、たとえば、修酸、ｐ−トルェンス
ルホン酸等の有機酸などとの酸付加塩あるいは、たとえ
ばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、たとえばカ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、たとえ
ばトｌｊエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、
コリジン、ルチジン等の有機アミン等の塩基との塩が挙
げられる。式

〔０〕で示される化合物ならびにその塩は
後記の製造剤またはそれに準じる方法により製造され、
式〔皿〕ならびに〔ｍ′〕で示される化合物は公知方法
またはそれに準じる方法により容易に製造することがで
きる。ハロゲンとしては塩素、臭素およびヨウ素のいず
れでもよいが「 この順で反応性が上昇し、反応性が上
昇すれば反応に要する時間が短縮されるなど各種の利点
があるのでヨウ素化物、臭素化物つし・で塩素化物の優
先順位で選択され用いられる。 ある種のヨウ素化アルキル、例えばピバリン酸ョウ化メ
チルなどは保存に耐えない程活性が高いので市販に供さ
れていないので、入手される塩素化アルキルまたは臭素
化アルキルからハロゲン交換反応によって、用時調製す
ることができる。ェステル化反応は、通常、反応に不活
性な溶媒中で行われる。そのような溶媒として、アミド
溶媒、ハロゲン化炭化水素溶媒、スルホキシド溶媒、ケ
トン溶媒、ニトリル溶媒および液化無水亜硫酸が挙げら
れる。具体的にはアセトニトリル、Ｎ・Ｎ一ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ．Ｎ−ジメチルアセトアミド
（ＤＭＡ）、ジクロルメタン、クロロホルム、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒド。 フラン（ＴＨＦ）、アセトン、メチルエチルケトンなど
が例示される。このうち特に好ましい溶媒はＤＭＦ、ア
セトン、アセトニトリルおよび液化無水亜硫酸である。
反応に化合物

〔０〕又はその酸付加塩が使用される場合
は、反応を塩基の存在下に行なうのが好ましい。 そのための塩基は脱酸作用を有する塩基ならどのような
ものでもよく、具体的には、たとえばジシクロヘキシル
アミン、Ｎ−エチルアニリン、モルホリン、Ｎ・Ｎ−ジ
エチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ト
リエチルアミンなどの有機アミン、炭酸水素ナトリウム
、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基等が挙
げられる。塩基の使用量は化合物〔ｍ またはその付加
塩に対して等モル量又はそれ以上でよい。ェステル化反
応は、一般に２０〜一２０℃の温度で実施される。液化
無水亜硫酸が溶媒として選択された場合は、この溶媒の
沸点（一１ｏｏｏ）近くすなわち一１０ｑｏ〜一２０こ
０で実施される。この反応に要する時間は、用いられる
ハロゲン化アルキルの活性度「化合物〔ロ〕またはその
塩におけるＺの物理化学的性質とりわけそのかさだかご
および溶媒の極性‘こよっていちじるしく変動するが、
一般に１０分から１２餌時間である。生成物はそれ自体
公知の手段たとえば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出
、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製さ
れる。 化合物〔１〕が得られた場合には、それを自体公知の手
段に従ってその薬理学的に許容しうる塩に、又、化合物
〔１〕が塩として得られた場合には遊離の化合物〔１〕
に自体公知の手段に従ってそれぞれ変換することができ
る。 かくして製造される化合物〔１〕またはその塩を自体公
知の手段に従って医薬用賦形剤で希釈することにより本
発明の経口投与用セフアロスポリン剤を製造することが
できる。 希釈は混合等自体公知の手段に従って行われうる。賦形
剤としては具体的には「たえばデンプン、乳糖、砂糖、
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等が挙げられる。 所望により、さらに他の添加剤を配合してよく、例えば
結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、力ルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セ
ルロースなど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクなど）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルカ
ルシゥム、タルク等）などが好ましい添加剤として挙げ
られる。諸成分を混合したのち、混合物を自体公知の手
段に従い、たとえばカプセル剤、散剤、紬粒剤、額粒剤
、錠剤、ドライシロップなど経口投与に通した剤型に製
型することにより、本発明の経口投与用セファロスポリ
ン剤が製造される。 本発明の経口投与用セフアロスポリン剤は、経口投与用
広範囲スペクトルの抗菌剤として、各種グラム陽・性お
よび陰性菌による感染性疫病の治療剤として使用される
。 本発明のセフアロスポリン剤を経口投与すると化合物〔
１〕またはその塩が腸管より容易に吸収され、血液中に
おいて加水分解されて相当する化合物〔１′〕またはそ
の塩に転換される。 化合物〔１′〕ならびにその塩は抗菌活性において特に
顕著に優れた化合物である。すなわち化合物〔１′〕お
よびその塩はグラム腸性菌たとえばスタフイロコツカス
・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌ比ｏｃｃｕｓａｍｅ瓜）
、グラム陰性菌たとえばェシェリヒア・コリー（Ｅｓｃ
ｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、クレープジーラ・ニュー
モニアエ（Ｋ１ｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｍｍｏｎｉａｅ
）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅ順ｖ山ｇａｒ
ｉｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅ雌ｍｉｒ
ａｂｉｌｌｉｓ）、プｏテウス・モルガニイ（ｐｒｏｔ
ｅｕｓｍｏｒ鱗ｎｉｉ）、プロテウス・レツトゲリ（Ｐ
ｒｏｔｅｕｓｒｅｔｔ史ｒｉ）、シトロバクター’フロ
インデイ（Ｃｉｔｒｏ舷ｃｔｅｒｆｒｅｕｎｄｉｉ）、
エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎにｒｏ蛇ｃｔｅｒ
ｃｌｏａｃａｅ）およびセラチア・マルシセンス（Ｓｅ
ｍａｔｉａｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）などのバクテリアに
優れた抗菌活性を示すことを特徴とする。 さらに化合物〔１〕およびその塩は低毒性である。従っ
て本発明の組成物は、有効な経口用抗生物質として、こ
れらの細菌に起因する各種疾病の治療に用いられる。よ
り具体的には、たとえば人又は溢血動物（ラット、マウ
ス、ウサギ、馬、犬、猿等）の、バクテリアに起因する
たとえば化膿性疾患、呼吸器感染症、胆道感染症、尿路
感染症に対して、本発明のセファロスポリン剤を化合物
〔１〕に換算して、１０の９乃至２０の９′ｋｇ／船ｙ
を１日３〜４回に分けて経口投与する。 実施例 Ａ 下記の組成に従い、主薬、乳糖をあらかじめ混合倍散し
たものに、ハドロキシプロピルセルロース水溶液を加え
て糠合後、乾燥および粉砕することにより整粒する。 この整粒末にあらかじめデンプンで情敷したステアリン
酸マグネシウムを添加混合し、打錠を行い錠剤を製造す
る。ピバロイルオキシメチル ７一〔２−（２ーイミノ
−４−チアゾリンー４−イル）−２−ヒドロキイミノー
アセタミド〕一３一（１ーメチル−ＩＨ−テトラゾール
−５−イル）チオメチルー３−セフェム−４−カルボキ
シレート塩酸塩 ６５のタ乳 糖
２７の９デンプン
５雌ハイドロキシプロピルセルロース−Ｌ
２．７の９精製水
０．０３の【ステアリン酸マグネシウム
０．３の９１００の９／錠上記の塩酸塩の代りに対応
する遊離化合物を使用して、同様の錠剤を得た。 実施例 Ｂ 下記の組成に従い、デンプンの一部とステアリン酸マグ
ネシウムを混合倍散したものに、デンプンと主薬を添加
、混合し、通常のカプセル充填方法に従い、カプセル剤
を製造する。 ピバロイルオキシメチル ７−〔２−（２ーイミノ−４
ーチアゾリンー４ーイル）−２−ヒドロキシイミノーア
セタミド〕−３−（２ーメチルー１・３１４ーチアジア
ゾールー５ーイル）チオメチルー３ーセフェムー４−カ
ルボキシレート塩酸塩
６８の９デンプン
３０燐ステアリン酸マグネシウム
２雌１００雌／カプセル上記塩酸塩の代りに対応
する遊離化合物を使用して同様のカプセル剤を得た。 実施例 Ｃ 下記の組成に従い、主薬デンプンおよび乳糖をあらかじ
め混合したものに、ハイドロキシプロピルセルロース水
溶液を加え、練合後、乾燥および粉砕することにより整
粒を行い「３２〜１５０メッシュまでの範囲で節別し、
紬粒剤を製造する。 １−（エトオキシカルボニルオキシ）エチル７−〔２一
（２ーイミノー４−チアゾリン−４−イル）一２−ヒド
ロキシイミノーアセタミド〕一３一（１ーメチルーＩＨ
−テトラゾール−５ーイル）チオメチル−３−セフエム
−４ーカルボキシレート塩酸塩
６５雌乳 糖
２２の９精製水 ０．０
３奴デンプン
１０の９ハイドロキシプロピルセルロース−Ｌ ３の
９１００雌上記塩酸塩の代りに対応する遊離化合物を使
用して同様の紬粒剤を得た。 実施例 Ｄ 下記の組成に従い、実施例Ｃの方法に従って、整粒を行
い、１２〜４８メッシュの範囲で節則することにより、
顎粒剤を製造する。 ピバロイルオキシメチル ７−〔２−（２−イミノー４
ーチアゾリンー４−イル）一２−ヒドロキシイミノーア
セタミド〕一３一（１ーメチルーＩＨーテトラゾールー
５ーイル）チオメチル−３ーセフェムカルポキシレート
塩酸塩 ６５収乳 糖
２５奴デンプン ５
雌精製水 ０．０３の‘
ハイドロキシプロピルセルロースーＬ ５の９１０
０の９上記塩酸塩の代りに対応する遊離化合物を使用し
て同様の顎粒剤を得た。 実施例 Ｅ 下記の組成に従い、主薬、砂糖、無水クエン酸ナトリウ
ムおよび水を加えて練合し、乾燥後、粉砕することによ
り、ドライシロップ剤を製造する。 １一（エトオキシカルボニルオキシ）エチル７一〔２一
（２ーイミノー４−チアゾリン−４ーイル）−２ーヒド
ロキシイミノーアセタミド〕一３一（２−メチル−１・
３・４ーチアジアゾール−５ーイル）チオメチル−３−
セフエム−４ーカルボキシレート塩酸塩
６４雌砂 糖
９０の９無水クエン酸ナトリウム
１０の９精製水 ０
．５の【上記塩酸塩の代りに、対応する遊離化合物を使
用して、同様のドライシロップ剤を得た。 使用例 本発明によって含まれるセフアロスポリン誘導体の感染
マウスに対する予備的治療効果測定およびラットに経口
投与したごいの非ェステル体の血中濃度測定結果は次の
とおりである。 ｔＵ 感染マウスに対する予備的治療効果測定試験動物
：雄性マウス、ＩＣＲ／ＳＬＣ、１群５匹感染方法：腹
腔内ヱシヱリヒア・コリー（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃ
ｏｌｉ）０−１１１施薬：感染直後１回投与 観察期間：７日 投与量：０．０２、０．０００．１８０．５ふ１．６６
の９′ｋｇ投与方法；薬物を少量のジェチレングリコー
ルで溶解し、次いで蒸留水で希釈し、上記の投与量で経
口投与を行った。 なお液量は１０泌′ｋ９とした。試験化合物
ＥＤ５。 （雌／ｋ９）製造例１の化合物（塩酸塩） ０
．２８製造例２の化合物（塩酸塩） ０．３２
製造例３の化合物（塩酸塩） ０．１７製造例
４の化合物（塩酸塩） ０．２２セフアレキシ
ン（参考） ４．２０【２） ラットにおけ
る皿中濃度の測定試験動物：雄性ラットＳＤ系 １群３
匹 投与量：非ェステル体〔１′）として１００の９ノｋ９
相当量のェステル投与方法：薬物をアラビアゴムととも
に水に懸濁し、経口投与を行った。 水の量は５．０地／ｋ９とし、アラビアゴムは、液量の
１％（重量）に相当する量を加えた。定量方法：プロテ
ウス・ミラピリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｍｉｓ）
を検定菌として、カップ法で定量を行った。皿中濃度（
ｍｏｇ／ｍｌ）（３例平均） ェステル体は「いずれも吸収後血中にはＬ ４位カルボ
キシル基のェステル部分が、加水分解され、対応するセ
フアロスポリン化合物の４位カルボン酸の非ェステル体
〔１′〕のナトリウム塩又はカリウム塩で存在する。 参考例 化合物〔１′〕の杭菌力デ−夕 化合物Ａ：式〔１′〕中 Ｚ＝１−メチル−ＩＨ−テト
ラゾール−５ーィル基である化合物のナトリウム塩化合
物Ｂ：式〔１′〕中 Ｚ＝２−メチル−１１３・４ーチ
アジアゾールー５−ィル基である化合物のナトリウム塩
製造例 １ ピバロイルオキシメチル ７一〔２−（２−イミノー４
ーチアゾリン−４−イル）−２−ヒドロキシイミノーア
セタミド〕一３−（１−メチル一ＩＨ−テトラゾールー
５ーイル）チオメチル−３ーセフエムー４ーカルボキシ
レート（ｓ飢異性体）の製造： ７一〔２一（２ーイミノー４ーチアゾリン−４ーイル）
一２ーヒドロキシイミノーアセタミド〕一３一（１ーメ
チル−ＩＨーテトラゾールー５−イル）チオメチルー３
−セフヱム−４−力ルボン酸ナトリウム（ｓｙ損異性体
）１０．９夕をジメチルホルムアミドに６０の‘に熔解
し、氷冷かきまぜておき、これにピバロイルオキシメチ
ルアイオダイド４９夕のジメチルホルムアミド５の‘溶
液を１０分間にわたって滴下した。 更に１０分間かきまぜた後、反応液を酢酸エチル７００
の‘と混合し水（１５０の【×３）で洗浄し硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。この溶液を減圧下に濃縮し残留分
にエチルエーテル４００の‘を加えてかきまぜた。生成
した粉末を吸引炉取後、減圧下に乾燥すると標記の化合
物が得られた。収量７．８０２タＩＲ（ＫＢｒ、伽‐１
値）；１７８６ ＮＭ旧（１００ＭＨｚ、ｄ６一ＤＭＳＯ中６値）；１．
１９（ｓ、（ＣＨ３）３Ｃ）、３．６２および３．８２
（Ａ欧、Ｊ＝１８ＨＺ、２一Ｃ比）、３．９４（ｓ、テ
トラゾール−Ｃ比）、４．１８および４．４５（Ａ均、
Ｊ凸１祖２、３‐ＣＱ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝５ＨＺ、
６一Ｈ）、５．７８および５．９３（Ａ＆、Ｊ：６日２
、ＯＣＨ２０ーピバロイル）、５．郎付近（ｍ、７一Ｈ
）、６．６７（ｓ、チアゾリン５−Ｈ）、７．１０（ブ
ロードｓ、ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−）、９．４２（ｄ、Ｊ
＝８ＨＺ、ＣＯＮＨ）、１１．３２（ブロードｓ、＝Ｎ
ＯＨ）元素分析値：Ｃ２，日２５Ｎ９ＱＳ３・０．粥２
０に対する理論値：Ｃ４０．６４：日４．２２；Ｎ２０
．３１実測値：Ｃ４０．７２；日４．２０：ＮＩ９．４
６本品３．１夕を酢酸エチル１００の‘に溶解し、ＩＮ
−塩酸エーテル溶液５．０私を加えると結晶が析出する
。 吸引炉取後、減圧下に乾燥すると標記化合物の塩酸塩が
得られた。収量２．５７夕 元素分析値Ｃ２，Ｈ幻Ｎ９０７Ｓ３・ＨＣ１・０．班２
０に対する理論値：Ｃ３８．３９；日４．ｉ４：ＮＩ９
．１８。 実測値：Ｃ３８．５２；日４．２１；ＮＩ９．０６製造
例 ２１一（エトオキシカルボニルオキシ）エチル７一
〔２一（２ーイミノー４ーチアゾリンー４−イル）一２
−ヒドロキシイミノーアセタミド）−３一（１−メチル
−ＩＨーテトラゾールー５ーイル）チオメチルー３ーセ
フエムー４ーカルボキシレート（ｓ伽異性体）の製造：
７一〔２−（２ーイミノー４ーチアゾリンー４−イル）
−２−ヒドロキシイミノーアセタミド〕−３−（１ーメ
チルーＩＨーテトラゾールー５ーイル）−３−セフヱム
−４ーカルポン酸ナトリウム（ｓ叩異性体）３．１夕を
ジメチルホルムアミド６の‘に溶解し、氷冷かきまぜて
おき、これに１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル
アイオダイド１．４２夕を加え、ついで室温で１時間か
きまぜた。 この反応液に水１５０のとおよび酢酸エチル２００の‘
を加えはげしくふりまぜた後、有機層を分取した。有機
層を水洗（１００私×２）、乾燥（Ｍ＄０４上）後溶媒
を減圧下蟹去し、残留分にエチルエーテル１００の‘を
加えてかきまぜた。生成した粉末を吸引炉取、減圧下に
乾燥すると標記の化合物が得られた。収量１．６３夕 Ｒ（ＫＢｒ伽‐１値）；１７９０ ＮＭ収（１０■ＭＨｚ、ｄ６一ＤＭＳＯ中６値）；１．
１４（ｔ、Ｊ＝７ＨＺ−ＣＨ２ＣＨ３）、１．５１（ｄ
、Ｊ：５ＨＺ、ＯＣＨ（Ｃ！じ ）○）、３．４６およ
び３．６８（ＡＢｏ、Ｊ＝１８ＨＺ、２一ＣＨ２）、３
．９４（ｓ、テトラゾールーＣ瓜）、４．１８（ｑ、Ｊ
＝７ＨＺ、一ＣＨ２Ｃ＆）〜 ４．６０および４．８５
（ＡＢｑ、Ｊ＝１３ＨＺ、３一ＣＱ）、５．１０（ｄ、
Ｊ＝５ＨＺ、６‐Ｈ）、５．８６（ｄ、ｄ、Ｊ＝５およ
び８ＨＺ、７一Ｈ）、６．６６（ｓ、チアゾリン５一日
入 ６．７４（ｑ、Ｊ＝７日２ｔ一ＣＨ（ＣＨ３）−）
、７．０４（ブロードｓ、ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ））、９．３
８（ｄ、Ｊ：８Ｈｚ「 ００ＮＨ）、１Ｌ２８（ブロー
ドｓ、＝ＮＯＨ）本品１．０夕を酢酸エチル３０の‘に
溶解し、ｉＮ−塩酸エーテル溶液１．８の‘を加えると
結晶が析出する。 吸引口取後、減圧下に乾燥すると標記の化合物の塩酸塩
が得られた。収量０．９２９ 元素分析値Ｃ２ｏＨ斑Ｎ９０８Ｓ３１ＨＣ１・０．印２
０に対する理論値：Ｃ３６．４５；日３．８２：ＮＩ９
．１２実測値：Ｃ３６．１８；日３．８４：ＮＩ９．２
１製造例 ３ピバロイルオキシメチル７一〔２−（２ー
イミノー４ーチアゾ１′ンー４−イル）一２ーヒドロキ
シイミノーアセタミド〕一３−（２−メチル−１・３１
４ーチアジアゾールー５ーイル）チオメチル−３ーセフ
エムー４ーカルボキシレート（ｓ叩異性体）の製造：７
一〔２一（２ーイミノー４−チアゾリンー４ーイル）一
２−ヒドロキシイミノーアセタミド〕一３一（２−メチ
ル−１・３’４ーチアジアゾールー５ーイル）チオメチ
ル−３ーセフエムー４−カルボン酸ナトリウム（ｓｙｎ
異性体）１．４３夕をジメチルホルムアミド１０Ｍに溶
解し、氷冷かきまぜておき、これにピバロイルオキシメ
チルアイオダィド０．７１夕のジメチルホルムアミド１
０の【溶液を滴下した。 この反応液を１０分間かきまぜた後、水５０の‘および
酢酸エチル１５０の‘とはげしくふりまぜた。有機層を
分取し水洗（４０の【×３）、乾燥（ＭｇＳ０４上）後
、溶媒を留去し「残留分にエチルエーテル１００の‘を
加えてかきまぜた。生成した粉末を吸引炉取、減圧下に
乾燥すると標記の化合物が得られた。収量０．７夕 ｍ（ＫＢｒ、仇‐１値）；１７８２ ＮＭ股（１００ＭＨｚ「 ｄ６一ＤＭＳＯ中８値）：１
．１９（ｓ、（Ｃ瓜）３Ｃ）、２．７０（ｓ、チアジア
ゾール２−ＣＨ３）、３．６１および３．８３（Ａ＆、
Ｊ＝１８ＨＺ、２−Ｃは）、４．１７および４．５７（
Ａ＆、Ｊ＝１４ＨＺ、３一Ｃ比）、５．１９（ｄ、Ｊ＝
５ＨＺ、６−日）、５．８０および５．９５（Ａ＆、Ｊ
＝６ＨＺ、ＯＣＨ２０−ピバロイル）「 ５．那付近（
ｍ、７一Ｈ）、６．６９（ｓ、チアゾリン５一Ｈ）、９
．９４（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＣＯＮＨ）「１１．４１（ブ
ロードｓ「＝Ｎ−ＯＨ）。 元素分析値：Ｃ留日２５Ｎ７０７Ｓ４１日２０に対する
理論値：Ｃ４０．９２：日４．２１；Ｎ１５．１８実測
値：Ｃ４１．２０；日４．２５；Ｎ１５．２０本品０．
５４夕を酢酸エチル５地に溶解し、ＩＮ塩酸エーテル溶
液１．０私を加えると結晶が析出する。 吸引炉取後、減圧下に乾燥すると標記化合物の塩酸塩が
得られた。収量０．４２夕 元素分析値Ｃ２２日２ぶ７０７Ｓ４・ＨＣＩ１比０に対
する理論値：Ｃ３８．７５；日４．１４；Ｎ１４．３７
。 実測値：Ｃ３８．８１；日４．２２：Ｎ１４．３９製造
例 ４１−（エトオキシカルボニルオキシ）エチル７一
〔２−（２−イミノ−４−チアゾリンー４ーイル）−２
ーヒドロキシイミノーアセタミドー３一（２ーメチルー
１・３・４−チアジアゾールー５ーイル）チオメチル−
３−セフエム−４ーカルボキシレート（ｓ肌異性体）の
製造：７一〔２−（２ーイミノー４ーチアゾリン）一４
−イル）−２−ヒドロキシイミノーアセタミド〕−３−
（２ーメチルー１１３・４ーチアジアゾールー５−イル
）チオメチルー３ーセフヱムー４ーカルボン酸ナトリウ
ム（ｓｙｎ異性体）１．４５夕をジメチルホルムアミド
１０のに溶解し、氷冷かきまぜておき、これに１一（ェ
トオキシカルボニルオキシ）エチルアイオダイド０．７
２夕を加え、ついで室温で１時間かきまぜた。 この反応液に水１００の上および酢酸エチル２００の【
を加えはげしくふりまぜた後、有機層を分取した。有機
層を水洗（５０の【ｘ２）、乾燥（Ｍが０４上）後溶媒
を減圧下蟹去し、残留分にエチルエーテル１００の‘を
加えてかきまぜた。生成した粉末を吸引炉取、減圧下に
乾燥すると標記の化合物が得られた。収量０．９８夕 ＩＲ（ＫＢｒ肌‐１値）：１７８７ ＮＭ旧（１００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ中６値）；１．
１５（ｔ、Ｊ＝７ＨＺ、一ＣＨ２ＣＨ３）「１．５４（
ｄ、Ｊ＝５ＨＺ、ＯＣＨ（Ｃ９３）○）、２．６８（ｓ
「 チアジアゾ−ル、２一ＣＨ３）、３．５８および３
．８７（ＡＢｑ、Ｊ＝１８ＨＺ、２−ＣＨ２）、４．１
８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、一ＣＨ２Ｃ比）、４．２０および
４．６１（ＡＢｑ、Ｊ＝１３．２ＨＺ、３一Ｃ比）、５
．１３（ｄ、Ｊ＝５ＨＺ、６一Ｈ）、５．郎付近（ｍ、
７一Ｈ）、６．６８（ｓ、チアゾリン、５一Ｈ）、６．
７５（ｑ、Ｊ＝７ＨＺ、ＣＨＣＨ３）、９．９４（ｄ、
Ｊ＝８ＨＺ、ＣＯＮＨ）、１１．４（ブロードｓ、＝Ｎ
ＯＨ）元素分析値Ｃ２，日２３Ｎ７０８Ｓ４・０．胡２
０に対する理論値：Ｃ３９．５０；日３．７９：Ｎ１５
．３５実測値：Ｃ３９．５２；日３．８１；Ｎ１５．３
９本品０．８２夕を酢酸エチル１０のＺに溶解し、ＩＮ
−塩酸エーテル１．６舷‘を加えると沈殿を生ずる。 吸引炉取後、減圧下に乾燥すると標記化合物の塩酸塩が
得られた。収量０．７６夕 元素分析値：Ｃ２，比３Ｎ７０８Ｓ４１ＨＣ１・０．９
ＬＯに対する理論値：Ｃ３７．３７；日３．７３；Ｎ１
４．５２実測値：Ｃ３７．６１；日３．９２；Ｎ１４．
６０製造参考例 １７一〔２一（２ーイミノー４ーチア
ゾリンー４ーイル）一２ーヒドロキシイミノーアセタミ
ド〕一３一（１−メチル−ＩＨーテトラゾールー５ーイ
ル）チオメチル−３−セフエム−４ーカルボン酸ナトリ
ウム（ｓ叩異性体）の製造：７−〔２一（２ーイミノー
４−チアゾリン−４ーイル）一２ーヒドロキシイミノー
アセタミド〕一３−アセトキシメチルー３ーセフエムー
４−力ルボン酸・塩酸塩〔特豚昭５１一１０８１０１の
方法で製造〕０．８８３夕、１ーメチル−ＩＨーテトラ
ゾール−５ーチオール０．２３２夕および炭酸水素ナト
リウム０．３３６夕を０．２モルｐＨ６．４のリン酸緩
衝溶液２０机【に溶解し、７０３０に加温３時間かきま
ぜた。 この反応液をポリスチレン樹脂（アンバーライトＸＡＤ
−２、ロームアンドハース社商品名）のカラムクロマト
グラフィーに附し水で展開した。目的の生成物を含む分
画液を集めて凍乾すると標記の化合物が得られた。収量
０．２１７夕。Ｒ（ＫＢｒ、弧‐１値）：１７６３ ＮＭＲ（１０ｍＭＨｚ、ムーＤＭＳＯ中６値）；３．４
１および３．６６（Ａ敗、Ｊｉ１８ＨＺ、２‐ＣＨ２）
、３．９３（ｓ、テトラゾールＣは）、４．２８および
４．４６（ＡＢｑ、Ｊ＝１３ＨＺ、３‐ＣＱ）、５．０
４（ｄ、Ｊコ５ＨＺ、６−Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ：
５および８ＨＺ、７一Ｈ）、６．６４（ｓ、チアゾリン
５−日）、７．１２（ブロードｓ、ＨＮ＝およびチアゾ
リンＮＨ）、９．３８（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、ＣＯＮＨ）、
１１．８４（ブロードｓ、＝ＮＯＨ）。 ＮＭ旧〔１０ｍＭＨｚ、Ｄ２０中６値）；３．４７およ
び３，８２（ＡＢｑ、Ｊ＝１８ＨＺ、２一ＣＨ２）、４
，０５（ｓ、テトラゾール−ＣＨ３）、４．０８および
４．３４（Ａ均、Ｊ＝１３ＨＺ、３−ＣＨ２）、５．２
２（ｄ、Ｊ＝５ＨＺ、６−Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝５
ＨＺ、７−Ｈ）、６．９８（ｓ、チアゾリン５一Ｈ）。 元素分析値：Ｃ，５日，４Ｎ９０５Ｓ３Ｎａ・日２０に
対する理論値；Ｃ３３．５２；日３．００；Ｎ２３．４
ふ実測値；Ｃ３３．４０：日３．４７：Ｎ２１．６６製
造参考例 ２７一〔２−（２ーイミノー４ーチアゾリン
ー４ーイル）−２ーヒドロキシイミノーアセタミド〕−
３一（２−メチル一１・３・４ーチアジアゾール−５ー
イル）チオメチルー３−セフエムー４−カルボン酸ナト
リウム（ｓｙｎ異性体）の製造：７一〔２−（２−イミ
ノー４−チアゾリンー４−イル）一２−ヒドロキシイミ
ノーアセタミド〕−３一（マンデルオキシメチル）一３
−セフエム−４−カルボン酸・塩酸塩（ｓｙｎ異性体）
〔特顔昭５１一１０８１０１の方法で製造〕０．５３夕
（０．９３ミリモル）、２ーメチルー１・３・４ーチア
ジアゾール−５−チオール０．２夕（１．５ミリモル）
および炭酸水素ナトリウム０．２８夕（３．４ミリモル
）を水１０叫に溶解し、６０ｑＣで５０分かきまぜた。 反応液をポリスチレン樹脂（アンバーライトＸＡＤ−２
、ロームアンドハース社商品名）のカラムクロマトグラ
フィーに附し水ついで１０％エタノールで展開した。目
的の分画液を集めて濃縮後凍乾した。得られた粉末を水
２の‘に溶解し、デキストランゲル（セフアデツクスＬ
Ｈ−２０、ファルマシア社商品名）のカラムクロマトグ
ラフイーに附し水で展開した。目的の分画液を集めて凍
乾すると標記の化合物が得られた。収量０．１９タＩＲ
（ＫＢｒ、弧‐１値）；１７６７、１６６６、１６００
、１５４２。 ＮＭ旧（１００ＭＨｚ、ｄ６一ＤＭＳＯ中６値）；２．
６８（ｓ、チアジアゾールーＣＨ３）、３．３６および
３．６３（ＡＢｑ、Ｊ＝１８ＨＺ、２一ＣＨ２）、４．
３５および４．５６（ＡＢｑ、Ｊ＝１３ＨＺ、３−Ｃ比
）、５．０４（ｄ、Ｊ：５ＨＺ、６一Ｈ）、５．６６（
ｄｄ、Ｊ＝５および８ＨＺ、７一日）、６．６４（ｓ、
チアゾリン５一Ｈ）、７．１０（ブロードｓ、ＮＨ＝お
よびチアゾリンＮＨ）、９．３５（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、Ｃ
ＯＮＨ）、１１．９２（ブロードｓし＝ＮＯＨ）。 ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ２０中６値）；２．７３（ｓ
、チァジァゾール−ＣＨ３）、３．４３および３．８１
（Ａ＆、Ｊ＝１８ＨＺ、２−ＣＨ２）、４．０３および
４．４９（Ａ均、Ｊ＝１３ＨＺ、３−ＣＨ２）、５．２
２（ｄ、Ｊ＝５ＨＺ、６−Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝５
ＨＺ、７−Ｈ）、６．９９（ｓ、チアゾリン５−Ｈ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚは２−メチル−１・３・４−チアジアゾール
   −５−イル基又は１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５
   −イル基を、Ｒ＾１は水素原子又はメチル基を、Ｒ＾２
   は低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表わす〕で示
   されるセフアロスポリン誘導体又はその塩を有効成分と
   して含有することを特徴とする経口投与用細菌感染治療
   剤。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚは２−メチル−１・３・４−チアジアゾール
   −５−イル基又は１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５
   −イル基を、Ｒ＾１は水素原子又はメチル基を、Ｒ＾２
   は低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表わす〕で示
   されるセフアロスポリン誘導体又はその塩を医薬用賦形
   剤で稀釈することを特徴とする経口投与用細菌感染治療
   剤の製造法。