JPS60260585A - 抗菌剤の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗菌剤として有用なある種の新規なα−ホル
ミル−α−Ｃｐ−アシロキシフェニル）アセトアミドセ
ファロスポラン酸の製造に関スル。

本発明の目的化合物である新規なセファロスポリン誘導
体は、実質的にＬ−（ト）異性体を含まない時の、Ｄ−
（→の式（） 〔ただし式中ＹはＳ−１１ｓｔ（ただしＨｅ　ｔは１，
２，３−トリアゾール−５−イル、１−Ｎ−メチル−子
トラゾールー５−イルまたは２−メチル−１，３，４−
チアジアゾール−５−イルである）である；Ｒは水素、
（任意にはカルボン酸により置換されている）Ｃ１〜Ｃ
８゜アルキル、あるいは（任意にはＣ，−Ｃ４アルキル
、ノーロゲン、ニトロ、アミノまたはトリフロロメチル
により置換されている）フェニルである：Ｒ′は水素、
ヒドロキシ、ＣＩ〜Ｃ，アルキル、ＣＩ〜Ｃ４アルキル
、Ｃｌ−Ｃ４アルコキシまたはノ１０ゲ／である〕の化
合物、ならびに医薬として使用可能なその塩類よりなる
。

上の化合物において、置換分ハロゲンは、好適にはフッ
素、塩素または臭素から選択される。

上にいう医薬として使用ＢＪ能な塩は、毒性のないカル
ボン酸塩類、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム
およびアルミニウムのような毒性のない金属の塩類、ア
ンモニウム塩および毒性のないアミン類、例えばトリア
ルキルアミン、フロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベ
ンジル−゛β−フユネチルアミン、ｌ−エピネアミン、
Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−アルキル
ピペリジンならびににニジリン類およびセファロスボリ
ア類の塩を生成させるのに使用される他のアミン類との
塩類を包含する。医薬として使用可能な塩類の定義の中
には毒性のない酸付加塩（アミン塩類）、例えば、塩酸
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸のような鉱
酸との塩類ならびにマレイン酸、酢酸、クエン酸、シュ
ウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデ
ル酸、アスコルビン酸、およびリンゴ酸のような有機酸
の塩類も包含される。

好適なり−（→の式Ｉ　Ｃ（Ｌ）の化合物は、Ｙは５−
Ｎｅｔ（ただしＨｅ　ｔは、１，２．３−）リアゾール
、１−Ｎ−メチル−テトラゾール−５−イルまたは２−
メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イルである
）であり；Ｒが水素筐たはメチルであり：Ｒ′が水素で
ある場合のものである。

本発明は、実質的にＬ−（ト）異性体を含まない時の、
上記式１　（Ｇ）　［ただし式中Ｙは５−Ｈａｔ（ただ
しＨｅ　ｔは、１，２゜３−トリアゾール−５−イル、
１−Ｎ−メチル−テトラゾール−５−イルまたは２−メ
チル−１，３，４−チアジアゾール−５−イルである）
であり；Ｒは水素、（任意にはカルボン酸により置換さ
れている）　ＣＩ−ＣＩ。アルキル、あるいは（任意に
はＣ，Ｃ，アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノまたは
トリフロロメチルにより置換されている）フェニルであ
り；Ｒ′は水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ番アルキル、Ｃ
Ｉ−（１”４アルコキシまたはハロゲンである〕の化合
物、ならびに医薬として使用可能なその塩類の製法を提
供するものであり、この製法は、式… ＯＯＨ （ただし式中Ｙはすぐ上に定義したとおりである）の化
合物あるいはそのシリルエステルまたは塩を対応する式
Ｒ′ 酸のＤ−Ｃ−）アシル化剤（ただし式中ＲおよびＲ′は
すぐ上に定義したとおりである）と反応させて式ｌ（α
）の化合物または医薬として使用可能なその基金製造し
、所望の場合には、それ自体既知の方法によって遊離酸
あるいはそのシリルエステルまたは塩の形の生成物を対
応する遊離酸または医薬として使用可能なその塩に変換
することを特徴とするＯ セファロスポリンの７−アミノ基のアシル化は周知の反
応であり、−級アミノ基に対するアシル化剤として普通
に使用される式■（α）の官能均等物のいずれでも用い
ることができる。この遊離酸の適当なアシル化誘導体の
例は、対応する酸無水物、混合無水物、例えばアルコキ
シギ酸無水物、酸ハロゲン化物、酸アジ化物、活性エス
テルおよび活性チオエステルを包含する。この遊離酸は
、塩化Ｎ、Ｎ’−ジメチルクロロホルミニウムにより、
あるいは酵素またはＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾー
ルまたはＮ、＃’−カルボニルジトリアゾールまたはカ
ルボジイミド試薬、例えばＮ、Ｎ’−ジインプロピルカ
ルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジシク胃へキシルカルボジイ
ミドまたはＮ−シクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ
−シクロヘキシル−ｎ／　（２−モルホリノエチル）カ
ルボジイミドあるいはアルキルアミン試薬あるいはイン
キサゾリウム塩試薬の使用により該遊離酸を最初に反応
させて後に化合物■とカップリングさせてよい。この遊
離酸の他の均等物は、アゾール化物、すなわちアミド窒
素が少なくとも２個の窒素原子を有する準芳香族５員環
、すなわちイミダゾール、ピラゾール、トリアゾール類
、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾールおよびそれ
らの置換誘導体の一メンバーであるところの対応する散
のアミドである。

このカップリング反応に対して選択される特定の処理条
件、例えば温度、溶媒、反応時間等は、アシル化方法の
種類により決定さね、当該技術熟練者にとって既知であ
る。

一般にプロトン受容体または塩形成剤として役立つため
に有機三級アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリン、エチルピペリジン、２，６−ルチジ
ンまたはキノリンを添加することが有用である。

本発明の化合物は、類似のセファロスポリン類を単離ス
るために通常用いられている方式のいずれかで単離する
ことができる。かくして、生成物は、中性分子として得
ることができ、あるいは塩として単離することができる
。所望の医薬として使用可能なカルボン酸または酸付加
塩の生成は、既知の方法、例えば酸の適当な塩基または
酸との反応によって実施される。

アシル化反応終了時得られた生成物をそれ自体既知の方
法によって所望の式１　（ａ）の生成物に変換すること
ができる。例えば、シリルエステルまたは塩の形の式Ｉ
（α）の生成物は、シリルエステルの除去、例えに加水
分解によって遊離酸生成物または医薬として使用可能な
その塩に変換することができる。

本発明の医薬として活性な目的化合物は、家禽および動
物（ヒトを含む）の多くのダラム陽性およびグラム陰性
菌によりおこされる感染症の処置に有用な強力抗菌剤で
ある。

これら活性化合物はまた、動物飼料の栄養補給剤および
ウシの乳房炎処置剤として価値がある。これら好適な化
合物はまた、予期に反して経口投与の際能率よく吸収さ
れるごとが見出されている。

本発明により提供される薬剤は、活性成分の外に、医薬
として使用可能な担体または希釈剤よりなる医薬用組成
物として処方することができる。これら化合物は経口的
にも非経口的にも投与することができる。医薬用製剤は
、カプセル、錠剤またはエマルジョンのような固型であ
ってよい。

ヒトの細菌感染の処置に際しては、本発明の化合物を約
５〜２００〜７に９７日の量分風、例えｄ１日８または
４回非経口的に投与することができる。それらは、適当
な生理的に使用可能な担体または賦形剤と共に、例えｄ
１２５．２５０または５００Ｉ１９の活性成分を含有す
る投与単位の形で投与することができる。

出発物質 カリウム１，２．８−）リアゾール−５−チオレートの
合成 １６８．１９　４２．０４　２０＆２４１０１．１８　
１８９．２８ このチオールの合成は、文献（Ｊ、ゲルドレルおよびＧ
。

グナード、Ｃｈｔｔ倶、Ｂ−デ、旦！、　１６１８（１
９６Ｇ））に記載されているのと本質的に同一の操作に
よって行なわれた。

市販の無水エーテル（４００ｍ）中ベンゾイルイソシア
ネー）（５０，６ＩＩ、８１０ミリモル）の溶液を０℃
に保ち、窒素気流中撹拌下これに０．６８５Ｎのエーテ
ル性ジアゾメタン（４６８ｍ、２３１０ミリモル）を滴
加し九（はげしい撹拌下〕。添加が完了し几時、この混
合物ｔ−ｇｏにおいて１時間撹拌し、炉遇により固体を
集め、真空乾燥した。かくして得られた粗製品（２８，
８ｇ）の融点は２８２〜２５７゜の範囲あたりに観察さ
れた。純品に対してゲルトレルはｍｐ２６’ｌ°を報告
した。母液の真空蒸発によって少量の第二の得分（２，
１ｇ）が得られた。従って全収量は４ＯＮであった。

１．２．８−トリアゾール−６−チオール２Ｎカセイソ
ーダ（８（ｈｄ、１６０ミリモル）中上のペンズアきド
化合物（８，２！Ｉ、４０ミ１７モル）の溶液を窒素気
流中２４時間還流加熱した。この溶液を氷中θ°に冷却
し、製塩＠Ｃ２６ｄ）を添加し、その間窒素の連続流を
溶１１［ＩＣ通じた。沈殿した安息香酸を濾過により集
めた：Ｐ液に塩化ナトリウムを飽和し、更（分離し九安
息香酸ｔ−濾過により除去し九。Ｖ液を友だちに酢酸エ
チルで抽出し、抽出液を飽和塩溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上乾燥し、次に真空蒸発させた。残留する粘稠
な油を真空下蒸発的に蒸留（７０〜７５’１０．００１
．）　ｌ、て油（２，８４ｇ、７０兄）ｔ−得、このも
のはすぐに固化したＣｍｐ５２〜５９°；ゲルドレごは
ｍｐ６０°と報告した）。

カリウム１，２．８−トリアゾール−５−チオレート無
水エタノールＣ２８ｄ）中上のチオール（２，８４ｇ。

２８．１ミリモル）の溶液に１．９８Ｎのアルコール性
カセイカリ溶液（１４，５ｄ）ｔ−添加した。この溶液
を次に、塩の晶出が完了するまで無水エーテルで希釈し
た。固体を濾過により集め、エーテルで洗浄し、真空乾
燥した。このようにして得られた塩（８，６ｆＪＩ、９
８％）は愼ｐ　２２５’（分解）を有していた。

ベンズアミドチアジアゾールのトリアゾールチオールへ
の変換ｊＬ　５−アミノ−１，２，８−チアジアゾール
を経て進行することが知られていることに留意すること
が重要である〔Ｇ、ゲルドレルおよびＧ、グナード、Ｃ
ｈ＃ｍ。

Ｂａｒ、　９９．１６１８（１９６６））。

９８Ｘ　８７Ｘ ５−アミノ−１，２，８−チアジアゾールは、ジアゾメ
タンを含まない、別の径路によって製造することができ
る（Ｄ、Ｌ、ペインおよびＲ，スラッジ、Ｊ、Ｃｈｕｍ
、Ｓｏｔ。

５１６６（１９６５））。

８９９６７７Ｘ た。水およびリン酸緩衝液は、使用前はげしく窒素ガス
を通して酸素を置換した。

水１０〇−中カセイソーダ８１６ｇの溶液に５−アミノ
−１，２，８−チアジアゾール（１０Ｊ　ｇ　、　ｏ、
１０２モル）を添加した。この混合物ｔす早く加熱還流
させ、次に１０分間還流して５−アミノ−１，２，８−
チアジアゾールを６−メルカブトー１．２．８−）リア
ゾールに転位させた。

氷中冷却した５−メルカプ）−１，２，８−トリアゾー
ルを含有する反応混合物に水冷０．１　Ｍ　ｐＨ６，４
１７ン酸緩衝液１１００ｄｆ：添加した。この溶液は、
ｐＨ１０，５にあり、４２Ｘリン酸でｐＨ８，５に調節
した。７−アミノセファロスポラン酸（２１，８ｇ、０
．０８モル）ｔ−添加し、この混合物ｔ５０’に４時間
加熱した。透明な溶液を水浴中冷却し、濃ＢＣＥでｐＨ
４，５に調節しへ沈殿した生成物′ｔ−濾過により集め
、水洗し、風乾した；１６．２９゜この粗生成物（１５
，２ｇ）をメタノール６００−および濃ＢＣ１４０４で
溶液とした。次処理後この溶液を氷水１．５　リットル
で希釈し、酢酸エチルで１回抽出した。水相を減圧下に
濃縮してメタノールを除去した。この冷水性濃縮Ｑｔ−
２ＯＮカセイソーダでゆっくりｐＨ４，０に調節して生
成物を晶出させた。この生成物をｐ過により集め、水お
よびメタノールで洗浄し、丘陵化リン上真空乾燥した；
１１．４ｇ。−ＩＥおよびＮＭＲスペクトルは所望の生
成物と全く合致していた。

分析　Ｃ１゜Ｈｏ１ｓｔｓ心として計算値：Ｃ，８Ｂ、
４２；Ｈ，８Ｊｏ５；Ｎ、２２．４０実験値：　Ｃ、８
ｇ、２７．８８．２６　；　Ｈ、Ｊ３．７６．８ＡＯ；
Ｎ、　２１．０２．２１．００；Ｈ，０、１，７０不純
物として約２０モル％の７−アミノセファロスポラン酸
を含有する粗７−アミノ−８−（１，２，８−）リアゾ
ール−５−イルチオメチル）−８−セフェム−４−カル
Ｍｙｆｌｌ　（１６，１、！ｉ’　）　ｆｙｌ　タンー
ル６００１１！ｔオｊヒ濃ＨＣｌ４０ｗ１ｔで溶液とし
た。次処理の後、この溶液を氷水１．５＋７ツトルで希
釈し、酢酸エチルで１回抽出した。水相を減圧下に濃縮
してメタノールを除去した。この冷水相濃縮液を次に２
０．％カセイソーダでゆっくりｐＨ４，０に調節して生
成物を晶出させた。この生成物ｉ濾過により集め、水お
よびメタノールで洗浄し、五酸化リン上真空蒸発した；
ＩＬ４１７、ＮＭＲスペクトルは、この生成物が不純物
として約７モル％の７−アミノセファロスポラン酸を含
有することを示した。

メタノール４２５ｗｔｔ、濃ＨＣｌ１２Ｂ−および氷水
１リツトルを使用してこの生成物１１．４ｇＫついて上
の精製操作をくり返して生成物８．０ｇを得た。ＮＭＥ
スペクトルは所望の生成物と全く合致し、不純物として
７−アミノセファロスポラン酸の根跡もないことを示し
た。

分析　Ｃ２゜Ｈ，ＩＮＮ　Ｏ１２心として計算値：Ｃ，
８Ｂ、４２；Ｈ，８，５５；Ｎ、２２．４０実駿値：Ｃ
，８９，０６，８Ｂ、５８；Ｈ，Ｂ、５６，８．５１；
Ｎ、　２２．０５　、２１．６０；Ｈ，０、１，７８０
，１Ｍリン酸緩衝液ＣｐＨ６，４）　８５０ｄ中精製７
−アミノセファロスポラン１１１９，９（０，０７モル
）およびＮαＨＣＯｓ６．９　ｇ（０，０７モル）のス
ラリに撹拌下５−メルカプト−１，２，８−トリアゾー
ルカリウム塩１０ｇ（０，０７５モル）を添加した。こ
の混合物を鼠素気流中５５℃において３．５時間加熱撹
拌した。得られた溶液を２２℃に冷却し、４０ＸＨ，Ｐ
Ｏ，でｐＨ６，５に調節した。得られた沈殿を戸別し、
冷水（５０ｍ）で洗浄し、風乾した。

７−アミノ−８−（１，２，８−１リアゾール−５−イ
ルチオメチル）−８−セフェム−４−カルボン酸の収量
は８ｙ、分解点２８０℃であった。ＩＲ分析はいくらか
のβ−ラクタム環の分解を示したが、次の工程にそのま
ま使用した。

分析　Ｃ，ｏＨ，、Ｎ、０３Ｓ、として計算値：Ｃ，８
８，８９；Ｈ，Ｌ５４ 実験値：Ｃ，８８２６；Ｈ，Ｂ、７Ｂ ７−アミノセファロスポラン酸２７２ｇ（１，０モル）
ヲ０・１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ６，４）８０００ｄｋよ
びメチルイソブチルケトン１５０−に懸濁し、次いで重
炭酸す）ＩＪウム８４ｇ（１，０モル）會加えた（注二
重炭酸ナトリウムは少量づつ添加した）。次に５−メル
カプト−１（ｆｆ）　−１，２，８−）リアゾールカリ
ウム塩１４８ｇ（１，０モル）を添加し、混合物を窒素
気流中５５℃±１℃において４時間撹拌した。１時間後
少量の４０ＸＨｓＰＯ，の添加によってｐＨを６，４に
再調節した。４時間の加熱期の終りに、「ダルコＫＢ」
脱色炭５０ｇ１添加し、６５℃において１５分間撹拌後
、スラリ全珪藻土（セライト）パッドを通して熱時濾過
した。このパッド′ｊｋ１００ｍの水で８回洗浄した。

Ｐｆｆｉ、”を合し、６ＮＨＣ１をゆっくり添加するこ
とによって熱時ｐＨを４．５に調節した。０℃において
８０分間冷却して後、粗生成物ｔ−濾過によって集め、
冷水２０〇−づつで２回、次いでメタノール１０００−
づつで２回洗浄し、風乾した。

粗生成物ｔ−５０Ｘメタノール−水８０００ｇＩｔに懸
濁し、１−トルエンスルホン酸８００ｇ（１５モル）　
ｔ−添加り、り。

この混合物を１５分間撹拌し、［ダルコＫＢＪ脱色炭５
０ＩＩを添加した。２２℃において１５分間撹拌して後
、［でライト」のパッドを通してスラリ全濾過し、パッ
ド＝ｉ５０％メタノールー水１００−づつで２回洗浄し
た。ｐ液を合し、トリエチルアミン約２１０−を添加す
ることによってｐＨを４．０に調節した。０℃において
１時間冷却後生成物ｆｔ濾過により集め、５０％メタノ
ール−水４００−づつで２回、次にメタノール１０００
−づつで２回洗浄し、風乾した。

このものを水２０００−に懸濁し、重炭酸ナトリウム８
４ｐ（１モル）全添加した。２２℃において１０分間撹
拌して後、「ダルコＫＥ」炭５０．！９′ｔ−添加し、
２２℃において１５分間撹拌して後、「セライト」パッ
ドを通してスラリ全濾過した。この生成物を水１００ｄ
づつで２回洗浄し、ｐ液を合し、６ＮＨＣ１ｌ　をゆっ
くり添加することによってｐＨを８．５に調節した。２
２℃において１０分間撹拌して後、混合物を０℃に１時
間冷却した。この生成物全濾過により集め、冷水２００
−づつで２回、アセトン１００〇−づつで２回洗浄した
。真空デシケータ−中Ｐ！Ｏｓ上室温において１４時間
乾燥後収量は１００９；分解点２８０℃であった。ＩＲ
お上びＮＭＲは所望の構造に合致していた。

９７％水性ギ酸５０ｍ中Ｄ−＜−）−２−ヒドロキシ−
２−（４−ヒドロキシフェニル）酢酸８．６．９　（０
，０２モル）の溶液を２２℃において約６８時間反応さ
せた。過剰のギ酸を減圧下２２℃において蒸留により除
去した。残留物をジメチルエーテルで抽出する；エーテ
ル層を硫酸ナトリウム上乾燥し、濾過し、蒸発させて所
望の生成物を得る。

Ｄ−←）２−ホルミロキシ−２−（４−アセトキシフェ
ニル）酢酸の製造 上に得られたＤ−（→２−ホルミロキシー２−（４−ホ
ルミロキシフェニル）酢酸を塩化アセチル１０−に溶解
し、得られた混合物を２２℃において２０時間放置した
。過剰の塩化アセチルを減圧下に留去した：残留物をベ
ンゼンで処理し、次にベンゼン全真空除去して所望の生
成物を得、このものはＮＭＲによって６０Ｘの純度と分
析された。

次の実施例は、本発明の限定としてではなく、例示とし
て示される。すべての温度は摂氏の度である。７−アミ
ノセファロスポラン酸ｉ？−ＡＣＡと、７−アミツデス
アセトキシセフアロスボラン酸１７−ＡＤＣＡと略する
。

例　Ｌ ｆｆｆｉＤ−＜→−２−ホルミロキシー２−（４−アセ
トキシフェ−’−＃　）　酢酸４．８９　（０，０２モ
ル）およびジエチルエーテル２５Ｗｔの溶液にジメチル
ホルムアミド１滴および塩化オキサリル５ｄ’ｔ−添加
した。２２℃において１時間撹拌後、溶媒を除去し、残
留物をアセトン２５ｆｆ７！に溶解し、得られた溶液全
７−アミノ−３−（１−メチル−１，２，８，４−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−８−セフェム−４−
カルボン酸６．８１！（０，０２モル）、重炭酸ナトリ
ウム５．６，９．水８００−およびアセトン８０ｍ（８
℃）の溶液に滴加した。反応混合物ｔ−８℃〜５℃にお
いて１時間撹拌し、次いでアセトンを除去した。酢酸エ
チルの層下に４０方水性リン酸の添加により残留物のｐ
Ｈを２０に調節しｔム水相を酢酸エチル１００１１ｔづ
つで２回抽出し、有機層を合して硫酸ナトリウム上乾燥
した。この有機層を濾過し、Ｆ液を真空下に蒸発させて
油を得た。油を酢酸エチルでつぶして固体生成物８ｇを
得、このものはＮＭＲによって８５〜９〇九のアセチル
および５０〜６０％のホルミルを有すると分析された。

例　え 例２と同じ操作に従ってＤ−Ｃ−）−２−ホルミロキシ
−２−（４−ホルミロキシフェニル）酢酸２．５．９　
（０，０１モル）ｔ−７−アミノ−８−（１−メチル−
１，２，８，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−８−セフェム−４−カルボン１ｌｌｊ８．２８９　（
０，０１モル）と反応させ、ジエチルエーテルでつぶし
て後所望の生成物４２Ｊｉｌ’ｉｉ得、このものは１６
０〜５℃の分解点を有し、その構造に合致するが副生物
を含有する赤外およびＮＭＲスペクトルを有してぃた。

所望の生成物のミクロ分析によって次の値を得た：Ｃ１
゜Ｈｌ・茜ＯａＳ、として計算 Ｃ−４４，８６４６，４７ Ｈ８，８８４，１４ Ｎ　１６．７０　１８．５０ ＫＦｔＨ，０）　１．７８ 上述したことの外に、本発明の目的化合物はまた他の医
薬として活性のある化合物製造中間体として価値がある
。

例えと、本発明の目的化合物でらるα−ホルミロキシー
α−（、−アシロキシフェニル）アセトアミドセファロ
スポラン酸は、対応するｐ−ヒドロキシ化合物に変換す
ることができ、このものは多くのグラム陽性およびグラ
ム陰性函によりおこされる家禽および動物（ヒトヲ含む
）の感染板の処置において有用な強力な抗菌剤として知
られてｔ・る。

この変換は、大部分の環境における水性媒質中の簡単な
酸ま九＆；塩基加水分解によって化学的に実施すること
ができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 〔ただし式中Ｙはｓ−ｇｅｔ（ただしＨｅ　ｔは１，２
   ．３−）リアゾール−５−イル、１−Ｎ−メチル−テト
   ラゾール−５−イルまたは２−メチル−１，３，４−チ
   アジアゾール−５−イルである）である；Ｒは水素（任
   意にはカルボン酸により置換された）Ｃ重〜Ｃ１・アル
   キル、あるいは（任意にはＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲ
   ン、ニトロ、アミノまたはトリフロロメチルにより置換
   された）フェニルである：Ｒ１は水素、ヒドロキシｓ　
   Ｃｔ−Ｃ４アルコキシまたはノ１０グンである〕の７−
   Ｄ−（→α−ホルミロキシーαＣＰ−ＴＶロキシフェニ
   ルアセトアミド）セファロスポラ７酸、ならびに医薬と
   して使用可能なその塩類の製法において、式の化合物あ
   るいはそのシリルエステルまたは塩（ただし式中Ｙは上
   に定義したとおりである）を対応するＤ−（→の式（た
   だし式中ＲおよびＲ′は上に定義したとおりである）の
   酸のアシル化剤と反応させて上記式１　（Ｇ）の化合物
   ま九は医薬として使用可能なその塩を製造し、所望の場
   合には、それ自体既知の方法によって遊離酸あるいはそ
   のシリルエステルまたは塩の形の生成物を対応する遊離
   酸または医薬として使用可能なその塩に変換することを
   特徴とする方法。