DE2524320C2 - Cephalosporansäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Cephalosporansäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
COOH H
worin
15 und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. 7-D-(-säure.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daS
man in an sich nekannter Weise eine Verindung der allgemeinen Formel II
CH- C—NH-, / \
oder einen Siiylester oder ein Salz davon, worin Y der l,2,3-Triazol-5-ylthiorest ist oder für Acetoxy steht,
mit einem entsprechenden D-(-)-acylierenden Mittel einer Säure der allgemeinen Formel III
JO
(DI)
worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und B eine übliche Amino-Schutzgruppe
darstellt, umsetzt und die Amino-Schutzgruppe entfernt, und, wenn Y für Acetoxy steht, die genannte
Verbindung in die entsprechende Verbindung überführt, in der Y die Bedeutung l,2,3-Triazol-5-ylthio besitzt und gewünschtenfalls, entweder vor oder nach dem Entfernen von B das Produkt in Form der freien
Säure oder eines Silylesters oder eines Salzes davon nach an sich bekannten Methoden in die entsprechende
freie Säure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt.
4. Pharmazeutisches Mittel, das als aktiven Bestandteil eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1
bis 2, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmitteln, enthält.
Die Erfindung betrifft 7-D-(-)-ff-Amino-er-(p-acyloxyphenylacetamido)-cephalosporansäur'i.verbindungen,
diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es sind bereits verschiedene Cephalosporine bekannt, die in 7-SteHung einen p-hydroxysubstituierten
Phenylglycinrest aufweisen, siehe die DE-OSen 17 95 292, 20 18 600, 2? 16 866 und 23 16 867.
Jedoch sind keine Cephalosporine bekannt, bei denen die p-Hydroxygruppe verestert ist und die oral verabreicht werden können.
Gegenstand der Erfindung sind 7-D-(-)-e-(p-acyloxyphenylacetamido)-cephalosporansäureverbindungen
der allgemeinen Formel I
60 R —C —<
N=/ ' ' -N J-CH2-S^f N
NH
O I χν,/
COOH H
65 worin
R für ein WasserstofTatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
7-D-(-)-ir-Amino-a-(p-acetoxyphenylacetamido)-3-[l^,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
ist bevorzugt
Zu den oben erwähnten pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören die nicht-toxischen Carbonsäuresalze, beispielsweise nicht-toxischs Metallsalze, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminium-, das
Ammoniumsalz und Salze mit nicht-toxischen Aminen, beispielsweise Trialkylaminen, Procain, Dibenzyl- s
aminen, N-Benzyi^phenäthylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, N-Alkylpiperidin und
andere Amine, die zur Bildung von Salzen von Penicillinen und Cenhalosporinen verwendet werden. Von der
Definition pharmazeutisch verträglicher Salze sind auch die nicht-toxischen Säureadditionssalze (Aminsalze)
eingeschlossen, beispielsweise Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und Salze mit organischen Säuren, wie Maleinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Fumarsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure und Äpfelsäure.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel Π
H3N
-N J-CH2-Y GD
θ" J
COOH
oder einen Silylester oder ein Salz davon, worin Y der l,2,3-Triazol-5-ylthiorest ist oder für Acetoxy steht,
mit einem entsprechenden D-(-)-acylierenden Mittel einer Säure der allgemeinen Formel III
Il j^
R—C —O—^ y— CH-COOH (ΠΙ)
I
NHB
worin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und B eine übliche Amino-Schutzgruppe
darstellt, umsetzt und die Ämiß -Schutzgruppe entfernt, und, wenn Y für Acetoxy steht, die genannte Verbindung in die entsprechende Verbindung überführt, in der Y die Bedeutung U,3-Triazol-5-ylthio besitzt und
gewünschtenfalls, entweder vor oder nach dem Entfernen von B das Produkt in Form der freien Säure oder einss
Silylesters oder eines Salzes davon nach an sich bekannten Methoden in die entsprechende freie Saure oder ein
pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen wird eine entsprechende 7-Aminocephalosporansäureverbindung der Formel II oder ein Salz davon nach bekannten Methoden mit dem ent-
sprechenden D-(->Acylierungsmittel der Formel IK acyliert.
Im Falle des Ui 3-Stellung thiolierten 7-Aminocephalosporansäure-Zwischenprodukts der Formel II kann
wenn Y für U,3-TriazoI-5-y!-thio steht, das genannte Zwischenprodukt hergestellt werden, indem man die
3-Acetoxygruppe der 7-Aminocephalosporansäure oder eines Salzes davon mit dem entsprechenden heterocyclischen Thiol oder einem Salz davon verdrängt. Die Verdrängung einer Estergruppe durch eine Thiolgruppe
ist eine bekannte Reaktion und wird zweckmäßigerweise in wäßriger Lösung unter Erhitzen durchgeführt.
Das Zwischenprodukt der Formel II kann gewünschtenfalls vor der Acylierungsreaktion in einen Silylester
oder ein Säureadditionssalz davon überfuhrt werden. Die Silylester können nach den in der Literatur beschriebenen Methoden, beispielsweise gemäß der US-Patenächrift 32 49 622, hergestellt werden. Die Silylestergruppe kann im Anschluß an die Acylierungsreaktion durch Hydrolyse entfernt werden.
Vor der Acylierungsreaktion kann die Aminogruppe des Acylierungsmittels der Formel III durch eine
gebräuchliche Amino-Schutzgruppe B geschützt sein, die am Ende der Reaktion durch an sich bekannte
Methoden leicht entfernt werden kann. Zu Beispielen geeigneter Amino-Schutzgruppen gehören tert.-Butoxycarbonyl, Carbobenzyloxy, 2-Hydroxy-l-naphthcarbonyI, Trichloräthoxycarbonyl, 2-Äthoxycarbonyl-lnwthylvinyl und 2-Meihoxycarbonyl-l-methylvinv!. Eine besonders wertvolle Blockierungsgruppe ist ein
Proton, wie in der Verbindung der Formel:
R—C —0—f ^CH-COCl
NHj HCl
Es kann beispielsweise nach der acylierenden Kupplungsreaktion durch Neutralisation leicht entfernt werden. Auch andere funktionell äquivalente Amino-Schutzgruppen können verwendet werden
Die Acylierung einer 7-Aminogruppe einss Cephalosporins ist eine bekannte Reaktion. Es kann irgendeines der funktioneilen Äquivalente der Formel III, die üblicherweise als Acylierungsmittel für primäre Aminogruppen verwendet werden, eingesetzt werden. Zu Beispielen geeigneter acylierender Derivate der freien
Säure gehören die entsprechenden Saureanhydride, gemischten Anhydride, beispielsweise Alkoxyameisensäureanhydride,
Säurehalogenide, Siureazide, aktive Ester und aktive Thioester. Die freie Säure kann mit
Verbindung Π gekuppelt werden, nachdem man zuerst die genannte freie Säure mit Ν,Ν'-Dimethylchlorformiminiumchlorid
oder unter Verwendung von Enzymen oder eines Ν,Ν'-Carbonyldiimidazols oder eines N9N'-s
Carbonylditriazols oder eines Carbodiimidreagenzes, beispielsweise N^-Diisopropylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
oder N-Cyclohexylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-il-morpholinoäthylJcarbodiimid
oder eines Alkylylamiiireagenzes oder eines Isoxazoliumsalzreagenzes, gekuppelt hat. Ein weiteres Äquivalent
der freien Säure ist pin entsprechendes Azolid, d. h. ein Amid der entsprechenden Säure, deren Amidstickstoffglied
eines quasi-aromatischen 5-gliedrigen Rings ist, der mindestens 2 Stickstoffatome enthält, d. h. Imidazol,
Pyrazol, die Triazole, Benzimidazol, Benzotriazol und deren substituierte Derivate. Ein reaktives Derivat der
Phenylglycinsäure der Formel ΙΠ ist das N-Carboxyanhydrid (Leuchs'sches Anhydrid). In dieser Struktur dient
die Gruppe, die die Carboxylgruppe aktiviert, auch dazu, die Aminogruppe zu schützen. Ein besonders bevorzugtes
Acylierungsmittel ist das Säurechlorid-Hydrochlorid der Formel
f \—CH-COCl
NH2 · HCl
bei der die Carboxylfunktion aktiviert und die Aminogruppe geschützt ist. üben wurde t-jschrieben, daß
Enzyme eingesetzt werden können, um die freie Säure, deren Aminogruppe geschützt ist, mit der Verbindung II
zu kuppeln. Dabei können auch Ester, beispielsweise der Methylester, dieser freien Säure mit den Enzymen
eingesetzt werden, welche von verschiedenen Mikroorganismen produziert werden, beispielsweise den von
T. Takahasi et al., J. Amer. Chem. Soc., 94 (11), 4035 bis ^037 (1972) und von T. Nara et al., J. Antibiotic
(Japan), 24(5), 321 bis 323 (1971) und in der deutschen Patentanmeldung P 22 16 113, beschriebenen.
Die besonderen Verfahrensbedingungen, beispielsweise Temperatur, Lösungsmittel und Reaktionszeit, die
für die Kupplungsreaktion gewählt werden, werden durch die Art der angewendeten Acylierungsmethode
bestimmt und sind dem Fachmann bekannt. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, ein organisches tertiäres Amin,
tielspleTsweise Triäthylamin, N^I-Dimethylanilin, Äthylpiperidin, 2,6-Luiidin oder Chinolin, zuzusetzen, um
als Protonenakzeptor oder salzbildendes Mittel .'U dienen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem der üblicherweise zur Isolierung ähnlicher
Cephalosporine eingesetzten Verfahren isoliert werden. So kann das Produkt als neutrales Molekül erhalten
werden. Im Falle von Verbindungen der Formel I, werden diese besser als Zwitterion dargestellt; sie können
aber auch als Salz isoliert werden. Die Bildung des gewünschten pharmazeutisch verträglichen Carbonsäureoder
Säureadditionssalzes wird nach bekannten Methoden, beispielsweise Reaktion der Säure mit einer entsprechenden
Base oder Säure, durchgeführt.
Am Ende der Acylierungsreaktion kann das erhaltene Produkt (entweder vor oder nach dem Entfernen der Amino-Schutzgruppe) durch an sich bekannte Methoden in ein anderes gewünschtes Produkt der Formel I überführt werden. So kann beispielsweise das Produkt der Formel I in Form eines Silylesters oder eines Salzes davon in das freie Säureprodukt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon durch Entfernen der SiIyI-estergruppe, beispielsweise durch Hydrolyse, überfuhrt werden.
Am Ende der Acylierungsreaktion kann das erhaltene Produkt (entweder vor oder nach dem Entfernen der Amino-Schutzgruppe) durch an sich bekannte Methoden in ein anderes gewünschtes Produkt der Formel I überführt werden. So kann beispielsweise das Produkt der Formel I in Form eines Silylesters oder eines Salzes davon in das freie Säureprodukt oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon durch Entfernen der SiIyI-estergruppe, beispielsweise durch Hydrolyse, überfuhrt werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch aktiven Verbindungen sind wirksame antibakterielle Mittel, die bei
der Behandlung infektiöser Erkrankungen bei Geflügel und Tieren, einschließlich des Menrchen, die durch
viele gram-positive und gram-negative Bakterien verursacht werden, brauchbar sind. Die aktiven Verbindungen
sind auch als Beifuttermittel bei Tierfutter und als Mittel zur Behandlung von Mastitis bei Rindern
brauchbar. Es wurde überraschend gefunden, daß die bevorzugten Verbindungen bei oraler Verabreichung
wirksam absorbiert werden.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Mittel, die zusätzlich zum Wirkstoff einen
pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten können. Die Verbindungen können
sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form,
wie Kapseln, Tabletten oder Emulsionen, vorliegen. Bei der Behandlung bakterieller Infektionen beim
Menschen können die erfindungsgemäßen Verbindungen parenteral in einer Menge von ungefähr 5 bis
200 mg/fcg/Tag in aufgeteilten Dosen, beispielsweise drei- bis viermal täglich, verabreicht werden. Sie werden
in Dosiseinheiten verabreicht, die beispielsweise 125, 250 oder 500 mg Wirkstoff zusammen mit geeigneten
physiologisch verträglichen Trägern oder Bindemitteln enthalten.
Nachstehend wird die Herstellung der Ausgangsmaterialien, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen eingesetzt werden, näher erläutert.
Ausgangsmaterialien
l,2,3-Triazol-5-thioI
l,2,3-Triazol-5-thioI
kann nach dem von G. Goerdler und G. Gnad in Chem. Ber. 99, 1618 Π966) beschriebenen Verfahren hergestellt
werden. Die Herstellung dieser Verbindung verläuft über das 5-Amino-l,2,3-thiadiazol. Letztere Verbindung
kann aur.h nach dem von D. L. Pain und R. Slack in J. Chem. Soc. 5166 (1965) beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
Zu einer Lösung von 2,84 g (28,1 mMol) des obigen Thiols in 28 ml absolutem Äthanol gibt man 14,5 ml
einer l,93n alkoholischen Kaliumhydroxydlösung. Damn wird die Lösung mit wasserfreiem Äther verdünnt,
bis die Kristallisation des Salzes beendet ist. Den Feststoff sammelt man durch Filtrieren, wäscht mit Äther i
und trocknet im Vakuum. Die 3,65 g (93%) des auf diese Weise erhaltenen Salzes besitzen einen Schmelzpunkt von 225°C und Zersetzung.
Die Reaktionen werden unter einer Stickstoffatmosphäre in einem ReaktionsgefäB durchgeführt, das vor
Licht geschützt ist. Das Wasser und der Phosphatpuffer werden vor der Verwendung heftig mit Stickstoff begast, um den Sauerstoff zu verdrängen.
10,3 g (0,102 Mol) 5-Amino-l,2,3-thiadiazol werden zu einer Lösung von 8,16 g Natriumhydroxyd in 100 ml
Wasser zugegeben. Die Mischung wird schnell zum Rückfluß erhitzt und anschließend 10 Minuten am Rück- IS
fluß gehalten, um das 5-Amino-l,2,3-thiadiazol in das 5-Mercapto-l,2,3-triazol umzulagern. Zur Reaktionsmischung, die das 5-Mercapto-l,2,3-triazol enthält und in einem Eisbad gekühlt ist, gibt man 1100 ml eiskalten 0,1 m pH 6,4 Phosphatpuffer. Die Lösung, die einen pH von 10,5 aufweist, wird mit 42%iger Phosphorsäure auf pH 8,5 eingestellt. Man gibt 21,8 g (0,08 Mol) 7-Aminocephalosporansäure zu und erhitzt die
Mischung 4 Stunden auf 500C. Die klare Lösung wird in einem Eisbad gekühlt und mit konz. HCl auf pH 4,5
eingestellt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute 16,2 g.
15,2 g des rohen Produkts werden mit 600 ml Methanol und 40 ml konz. HCI in Lösung gebracht. Nach
Behandlung mit Kohle wird die Lösung mit 1,5 Liter Eiswasser verdünnt und einmal mit Äthylacetat extrahiert.
Die wäßrige Phase wird bei vermindertem Druck konzentriert, um Methanol zu entfernen. Das kalte wäßrige
Konzentrat wird mit 20%igem Natriumhydroxyd langsam auf pH 4,0 eingestellt, wodurch Kristallisation des
Produkts bewirkt wird. Das Produkt wird abnitriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und im Vakuum
über Phosphorpentoxyd getrocknet. Ausbeute 11,4 g. Die IR- und NMR-Spektren stehen in vollem Einklang mit
dem gewünschten Produkt.
berechnet: C 38,42; H 345; N 22,40
gefunden: C 38,27, 38,26; H 3,76, 3,40; N 21,02, 21,00; H2O 1,70.
ϊό,ΐ g rohe 7-Anninö-3-{i,2,3-ifiäZüi-5-yiiniömcihyi)-3-Ccpncfn-4-carbonsäurc, die angenähert 20 Moi-yi
7-Aminocephalosporansäure als Verunreinigung enthält, wird mit 600 ml Methanol und 40 ml konz. HCl in
Lösung gebracht. Nach Behandlung mit Aktivkohle wird die Lösung mit 1,5 Liter Eiswasser verdünnt und
einmal mit Äthylaoetat extrahiert. Die wäßrige Phase wird bei vermindertem Druck konzentriert, um Methanol
zu entfernen. Das kalte wäßrige Konzentrat stellt man dann langsam mit 20%igem Natriumhydroxyd auf
pH 4,0 ein, wodurch die Kristallisation des Produkts bewirkt wird. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser
und Methanol gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Ausbeute 11,4 g. Das
NMR-Spektrum zeigt an, daß dieses Produkt ungefähr 7 Mol-% 7-Aminocephalosporansäure als Verunreinigung
enthält. .
Das obige Reinigungsverfahren wird bei 11,4 g des Produkts unter Verwendung von 425 ml Methanol, 28 ml
konz. HCl und 1 Liter Eiswasser wiederholt, wobei man 8,0 g Produkt erhält. Das NMR-Spektrum steht mit
dem gewünschten Produkt in völligem Einklang und zeigt keine Spur von 7-Aminocephalosporansäure als
Verunreinigung an.
50 Analyse Ci0H15N5O3S2:
berechnet: C 38,42; H 3,55; N 22,40
gefunden: C 39,(16, 38,53; H 3,56, 3,51; N 22,05, 21,60; H2O 1,78.
7-Amino-3-(l,2,3-triazol-5-yIthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (H)
10 g (0,075 Mol) 5-Marcapto-l^,3-triazol-Kaliumsalz werden zu einer gerührten Aufschlämmung von 19 g
(0,07 Mol) gereinigter 7-Aminocephalosporansäure und 5,9 g (0,07 Mol) NaHCO3 in 350 ml 0,1m Phosphat- f
puffer (pH 6,4) zugegeben, und die Mischung wird 3V2 Stunden erhitzt und bei 55°C unter einer Stickstoff- i
atmosphäre gerührt. Die erhaltene Lösung wird auf 22°C gekühlt und mit 40%iger H3PO4 auf pH 54 einge- 60 I
stellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit 50 ml kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrok- §
knet. Die Ausbeute an 7-Amino-3-(lr2,3-triazol-5-yIthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure beträgt 8 g; Zer- |
setzungspunkt 2300C. Die IR-Analyse zeigt etwas Zersetzung des^-Lactamrings, jedoch wird das Produkt so wie |
es ist für die nächste Stufe verwendet. |
berechnet: C 38,39; H 3,54 I
gefunden: C 38,36; H 3.78. i
7-Amino-3-(l,2,3-triazol-5-yithiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (II)
272 g (1,0MoI) 7-Aminocephalosporansäure werden in 3000 ml 0,1m Phosphatpuffer von pH 6,4 und
150 ml Methylisobutylketon suspendiert, gefolgt von 84 g (1,0MoI) Natriumbicarbonat (beachte: das
Natriumbicarbonat wird in Portionen zugegeben). Dann gibt man 143 g (1,0MoI) 5-Mercapto-l(H)-1.2.3-triazol-Kaiiumsalz zu und rührt die Mischung unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden bei 55°C± 1°C.
Nach einer Stunde wird der pH durch Zugabe einer kleinen Menge 40%iger H3PO4 wieder auf 6,4 eingestellt.
Am Ende der 4-stündigen Erhitzungszeit gibt man 50 g entfärbende Aktivkohle zu und filtriert nach 15-minütigem Rühren bei 550C die Aufschlämmung heiß durch ein Bett aus Diatomeenerde. Das Bett wird mit drei-
mal 100 ml Wasser gewaschen. Der pH der vereinigten Filtrate wird noch in der Hitze durch langsame Zugabe von 6n HCl auf 4,5 eingestellt. Nach 30-minütigem Kühlen bei 00C wird das rohe Produkt abfiltriert,
mit zweimal 200 ml kaltem Wasser, gefolgt von zweimal 1000 ml Methanol, gewaschen und an der Luft getrocknet.
Das rohe Produkt wird in 3000 ml 50% Methanol/Wasser suspendiert, und 300 g (1,5 Mol) p-Toluolsulfon
säure werden zugesetzt. Man rührt die Mischung 15 Minuten und gibt dann 50 g entfärbende Aktivkohle zu.
Nach 15-minütigem Rühren bei 220C wird die Aufschlämmung durch ein Diatcmeenerde-Bett filtriert, und
das Bett wird mit zweimal 100 ml 50% Methanol/Wasser gewaschen. Der pH der vereinigten Filtrate wird
durch Zugabe von angenähert 210 ml Triäthylamin auf 4,0 eingestellt. Nach 1-stündigem Kühlen auf O0C
wird das Produkt durch Filtrieren gesammelt, mit zweimal 400 ml 50% Methanol/Wasser und anschließend
zweimal iOOO mi Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet.
Dieses Material wird in 2000 ml Wasser suspendiert, und 84 g (1 Mol) Natriumbicarbonat werden zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren bei 220C gibt man 50 g Aktivkohle zu und filtriert nach 15-minütigem Rühren bei 22°C die Aufschlämmung durch ein Diatomeenerde-Bett. Das Produkt wird mit zweimal 100 ml Wasser
gewaschen, und der pH der vereinigten Filtrate wird durch langsame Zugabe von 6n HCl auf 3,5 eingestellt.
Nach 10-minütigem Rühren bei 220C wird die Mischung 1 Stunde auf 00C gekühlt. Das Produkt wird durch
Filtrieren gesammelt, mit zweimal 200 ml kaltem Wasser und zweimal 1000 ml Aceton gewaschen.
Nach der Trocknung über P2O5 in einem Vakuumexsiccator während 14 Stunden bei Raumtemperatur beträgt die Ausbeute 100 g. Zersetzungspunkt 23O0C. Das IR und NMR stehen in Einklang mit der gewünschten
Struktur.
Herstellung von D-(-)-2-Amino-2-(4-acetoxyphenyl)essigsäure
Methode A (in Essigsäure als Lösungsmittel)
203,5 g (1 Mol) D-(-)-p-Hydroxyphenylglycinchlorid, 800 ml Essigsäure und 314 g (4 Mol) Acetylchlorid
werden bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt. Der Feststoff wird gesammelt, dreimal mit Aceton (dreimal 250 ml) und zweimal mit Äthanol (zweimal 250 ml) gewaschen und bei 4O0C getrocknet. Die Ausbeute
beträgt 210 g (85,4%). Dieses Hydföchiorid wird in 3,0 Liter Wasser geiöst, die Lösung wird auf+5 bis itrC
gekühlt und der pH wird mit 20% NH4OH auf 4,5 eingestellt. Man rührt die Suspension 1 Stunde bei 5°C
und sammelt den Feststoff, wäscht zweimal mit Wasser und zweimal mit Aceton und trocknet bei 400C. Die
Ausbeute beträgt 133 g (64% aus D-(-)-p-Hydroxyphenylglycin).
aD (1% HCl n/10) = -104,5.
4.07 g (0,02 Mol) D-(-)-p-Hydroxyphenylglycin-hydrochlorid, 30 ml Methylenchlorid und 6,28 g (0,08 Mol)
Acetylchlorid werden 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man sammelt den Feststoff, wäscht zweimal
mit Aceton und zweimal mit Äthanol. Die Ausbeute beträgt 4,17 g (84,5%).
Analyse: Cl = 14,8% (berechnet 14,4%).
50
i,67 g (0,01 Mol) D-(-)-p.Hydroxyphenylglycin werden unter Rühren zu 10 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur zugegeben. Nach dem Auflösen werden 1,57 g (0,02 Mol) Acetylchlorid zugesetzt. Nach einer
leicht exothermen Reaktion tritt ein Feststoff auf. Die Suspension wird IV2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, und die Trifluoressigsäure wird im Vakuum entfernt. Der verbleibende Feststoff wird gesammelt,
mit Methylenchlorid und mit Äthanol gewaschen. Die D-(-)-2-Amino-2-(4-acetoxyphenyl)essigsäure ist mit
der nach den Methoden A oder B hergestellten identisch. Ausbeute: 1,9 g (75%).
« Herstellung von D-(-)-2-Amino-2-2(4-pivalyloxyphenyl)essigsäure-hydrochlorid
1,67 g (0,01 Mol D-(->p-Hydroxyphenylglycin werden zu 10 ml Trifluoressigsäure zugegeben, gefolgt von
2,4 g (0,02 Mol) Pivalylchlorid. Die erhaltene Lösung wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im
Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Feststoff wird gesammelt und mit Äther gewaschen. Ausbeute: 2,56 g
(89%).
Herstellung von D-(-)-2-Amino-2-(4-acetoxyphenyl)acety' -hlorid-hydrochlorid
83,6 g (0,40 Mol) D-(-)-2-Amino-2-(4-acetoxyphenyl)essigsäure und 1,25 Liter wasserfreies Methyienchlorid
werden unter Rühren auf -50C gekühlt. Dann gibt man 152 g Phosphorpentachlorid langsam zu, gefolgt
von 4 ml Dimethylformamid. Die Mischung wird 4 Stunden bei 00C gerührt. Man sammelt den Feststoff,
wäscht mit wasserfreiem Mcthylenchlorid und trocknet im Vakuum bei Raumlemperatur. Ausbeute: 61 g
(57,5%).
Analyse: gtsamtes Chlor = 27,2% (Theorie 26,9%).
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Alle Temperaturen sind
in 0C angegeben. 7-AminoesphaIosporansäure ist als 7-ACA abgekürzt.
7-[D-(-)-2-Amino-2-(4-acetoxyphenylacetamido)]-3-[(l,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
RN 1396 "
62,6 g (0,2 Mol) 7-Amino-3-[(l,2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure (7-TACA), 1,5 Liter
Methylenchlorid und 60,2 g (0,374 Mol) Hexamethyldisilazan werden gerührt und 20 Stunden unter einem
leichten Stickstoffdruck am Rückfluß gehalten (nach ungefähr 2 Stunden ist die gesamte 7-TACA in Lösung
gegangen). Die Lösung wird auf O0C gekühlt, und 30,4 ml Dimethylanilin werden zugegeben, gefolgt von
20,4 ml einer Lösung von Dimethylanilin-hydrochlorid in Methylenchlorid (30%), und 1,35 g Imidazol werden
zugesetzt.
Dann werden 60,5 g (0,229 Mol) 2-Amino-2-(4-acetoxyphenyl)-acetylchIorid-hydrochlorid in kleinen Anteilen
(ungefähr 1V2 Stunden) bei 00C zugesetzt. Die Mischung wird dann 3 Stunden bei 2O0C gerührt und
über Nacht bei +50C stehengelassen. Man gibt 25 ml Methanol, gefolgt von 750 ml Wasser zu. Der pH wird
mit Triäthylamin auf 2,3 bis 2,5 eingestellt, und die Mischung wird durch ein Diatomeenerde-Bett filtriert.
Die wäßrige Phase wird abgetrennt, zweimal mit Methy'enchlorid gewaschen und mit Aktivkohle behandelt.
Die Lösung wird auf pH 4,3 eingestellt und 2 Stunden bei +50C gerührt. Der Feststoff wird gesammelt, zweimal
mit Wasser gewaschen und bei 400C getrocknet. Ausbeute: 53 g (ungefähr 50%).
Dieses rohe Material wird zweimal wie folgt gereinigt:
Der Feststoff wird mit 8 Volumina 0,5n Chlorwasserstoffsäure behandelt, und die Suspension wird mit
Aktivkohle entfernt. Ein gleiches Volumen an Methanol wird zur Lösung zugegeben, und der pH wird auf 2
bis 2,1 eingestellt; nach 15 Minuten wird eine kleine Menge suspendierter Feststoff gesammelt und verworfen.
Das Filtrat wird auf pH 4 eingestellt. Der ausgefällte Feststoff wird gesammelt, mit MeOH/H2O (50/50) und
reinem Methaol gewaschen. Ausbeute: 25 g (nach zwei Reinigungen).
IR: in Übereinstimmung mit der zugeordneten Struktur.
Feuchtigkeit (KF): 5,i%.
Chemische Untersuchung:
Jodometrische Untersuchung: 885 y/mg.
Potentiometrische Aminuntersuchung: 97%.
Biologische Daten
Tabelle I zeigt vergleichende MIC-Daten für die oben hergestellte 7-[D-(-)-2-Amino-2-(4-acetoxyphenylacetamido^a-KU^-triazol^-yO-thiomethylj-S-cephem^-carbonsaure,
RN-1396, und ihr p-Hydroxyanaloges, BL-S640. Die minimalen Hemmkonzentrationen wurden nach der zweifachen Brühenverdünnungsmethode
unter Verwendung äquimolarer Konzentrationen jeder Verbindung bestimmt.
Tabelle I | A 9585 | BL-S 640 | p-Acetoxy- |
MIC (,ug/ml) | A 9604 | BL-S 640 | |
Nährbrühe | A 9537 | Hydrat | |
A 9537 | RN 1396 | ||
A 9606 | 0,04 | 0,04 | |
Organismen | A 9606 | 0,04 | 0,04 |
D. pneumonäae*) (10-3)**) | A 15097 | 0,3 | 0,16 |
Str. pyogenes*) (10-3)·*) | A 9531 | 1 | 1 |
S. aursus Smith (10-4) | 0,6 | 0,6 | |
S. aureus + 50% Serum (10-4) | 1 | 4 | |
S. aureus BX1633 (10-3) | 4 | 8 | |
S. aureus BX1633 (10-2) | 0.6 | 0.3 | |
S. aureus Meth-Res (10-3) | |||
SaI. enteritidis (10-4) | |||
Fortsetzung
Nährbrühe Organismen
E. coli Juhl (10-4) E. coli (10-4) K. pneumoniae (10-4)
JC pneumoniae (10-4) Pr. mirabilis (10-4) Pr. morganii (10-4)
Ps. aeruginosa (10-4) Ser. marcescens (10-4) Ent. cloacae (10-4) Ent. cloacae (10-4)
Ent. cloacae (10-4)
·) 45% AAB + 5% Serum + 50% NB.
'*) Verdünnung der Über-Nacht-Brühenkultur.
'*) Verdünnung der Über-Nacht-Brühenkultur.
Vergleichsversuche
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen der Formeln (1) und (2)
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen der Formeln (1) und (2)
BL-S 640 |
p-Acetoxy
BL-S 640 Hydrat RN 1396 |
|
A15119 | 0,5 | 2 |
A 9675 | 4 | 8 |
A 9977 | 0,5 | 1 |
A 15130 | 1 | 2 |
A 9900 | 0,5 | 0,5 |
A 15153 | 63 | 63 |
A 9843 A | 125 | 125 |
A20019 | 125 | 125 |
A 9656 | 125 | 125 |
A 0ÄS7 | 0,5 | 1 |
A 9659 | 32 | 32 |
COOH
HjC- C — O—<f V-CH-C —NH
wurden mit Verbindungen des Standes der Technik, nämlich Cefetrizin und Cefalexin verglichen.
1. Minimale Hemmkonzentrationen
Die minimalen Hemmkonzentrationen für die oben erwähnten Verbindungen gegenüber mehreren Mikroorganismen
sind in der nachfolgenden Tabelle II zusammengestellt.
Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen Cefalexin überlegen und mit Cefatrizin vergleichbar
sind.
Organismen | A 9585 | Verbin | MHK-Werte | (mcg/ml) | Verbin | MHK-Werte | (mcg/ml) |
A 9604 | dung (1) | dung (2) | |||||
A 9537 | Cefatrizin | Cefalexin | Cefatrizin | Cefalexin | |||
Diplococcus pneumoniae | A 9606 | 0,25 | 0,13 | 0,25 | 0,03 | 0,03 | 0,13 |
Streptococcus pyogenes | A 9606 | 0,03 | 0,03 | 0,13 | 0,03 | 0,03 | 0,13 |
Staphylococcus aureus | A15097 | 1 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 0,5 | 0,13 |
Staph aureus AT lOE-3 DIL | 2 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | |
Staph aureus AT 10E-2DIL | 16 | 8 | 8 | 4 | 2 | 4 | |
St aur meth-resioe-3 DIL | 16 | 16 | 32 | 4 | 4 | 32 | |
Organismen | A 9531 | Verbin | MHK-Werte | (mcg/uil) | Verbin | MHK-Werte (mcg/ml) | Cefalexin |
A15119 | dung (1) | dung (2) | 2 | ||||
A 9675 | Cefatrizin | Cefalexin | Cefatrizin | 8 | |||
Salmonella enteritidis | A 9977 | 1 | 04 | 2 | 04 | 04 | 16 |
Escherichia coli | A15130 | 4 | 2 | 8 | 1 | 2 | 4 |
Escherichia coli | A9900 | 4 | 4 | 16 | 8 | 8 | 16 |
Klebsieila pneumoniae | A15153 | 2 | 1 | 8 | 1 | 1 | 4 |
Klebsiella pneumoniae | A9884A | 4 | 4 | 16 | 4 | 2 | >125 |
Proteus mirabilis | A20019 | 1 | 0,5 | 4 | 0,5 | 04 | >125 |
Proteus raorganii | A 9656 | 32 | 63 | >125 | 63 | 32 | >125 |
Pseudomoflas aeruginosa | A 9657 | >125 | >125 | >125 | >125 | >125 | >125 |
Serratia marcescens | >125 | 125 | >125 | >125 | >125 | 4 | |
Enterobacter cloacae | 125 | >125 | >125 | 125 | >125 | ||
Enierobacter cloacae | 2 | 1 | 4 | 1 | 1 | ||
2. Blutspiegelwerte | |||||||
Zur Bestimmung der Blutspiegelwerte wurden Mäusen jeweils 100 mg/kg der zu testenden Verbindungen
peroral verabreicht Die zu testenden Verbindungen wurden in einem Gemisch aus Tween'/Carboxymethylzellulose als Träger gelöst Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle ΙΠ zusammengeheilt
Tabelle IU | Blutspiegelwerte (mcg/ml) -nach | 1 | 2 | 3 Stunden |
Verbindung | 0,5 | 50,8 | 26,6 | 11,1 |
50,4 | 48,3 | 25,1 | 104 | |
(1) | 49,7 | 32,2 | 27,5 | 12,0 |
Cefatrizin | 24,3 | 49,2 | 24,1 | 10,7 |
(2) | 53,4 | 21,6 | 7,0 | 3,3 |
Cefatrizin | 4U | |||
Cefalexin | ||||
Es ist ersichtlich, daß die Verbindung (1) gegenüber Cefatrizin eine gewisse Überlegenheit besitzt, zumindest aber vergleichbar ist. Die Verbindung (2) ergibt zwar geringere Spitzenwerte als Cefatrizin. Dies wird
dadurch ausgeglichen, daß die Verbindung (2) länger und mit höheren Werten im Blut zur Verfugung steht.
Weiter ist ersichtlich, daß sowohl (1) als auch (2) Cefalexin überlegen sind.
CD50-WeIIe
Die CD50-WdIe wurden nach peroraler Verabreichung der zu testenden Verbindungen an Mäuse bestimmt.
Der Challenge erfolgte durch intraperitioneale Verabreichung von Proteus mirabilis A 9900 im Falle der Verbindung (1) und durch intraperitoneale Verabreichung von Escherichia coli A 15119 im Falle der Verbindung^). Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle IV zusammengestellt.
CD» (mg/kg)
(D
Cefatrizin Cefalexin
(2)
Cefalexin
7,1
9,6
50
4
18
Es ist ersichtlich, daß die Verbindung (1) Cefatrizin geringfügig überlegen und daß sowohl (1) ala auch (2)
Cefalexin überlegen sind.
55
60
65
Claims (1)
1. T-D-i-j-flr-ip-acyloxyphenylacetamidoHephalosporansäureverbindunf en der allgemeinen Formel I
O O
R—C—O—<f
'1I2
10 O I
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