DE2700552C2 - Derivate der 7-Aminocephalosporansäure, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel - Google Patents

Derivate der 7-Aminocephalosporansäure, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel

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DE2700552C2
DE2700552C2 DE2700552A DE2700552A DE2700552C2 DE 2700552 C2 DE2700552 C2 DE 2700552C2 DE 2700552 A DE2700552 A DE 2700552A DE 2700552 A DE2700552 A DE 2700552A DE 2700552 C2 DE2700552 C2 DE 2700552C2
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Description

S N
(Ib)
mit R2 wie oben
und ggf. Umsetzung mit anorganischen oder organischen Basen zu den entsprechenden Salzen.
25 5. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch mindestens eine Verbindung der Formel I nach
Anspruch 1, in der
Ri die Gruppierung 30 NH2
S N
CH2-C-
Il ο
bedeutet,
und/oder mindestens eines ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze als Wirkstoff.
Die Erfindung betrifft Derivate der 7-Aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel I
(D
O I CH2-S-C-R2
CO2A υ
55
in der bedeuten:
Rl H oder die Gruppierung 60 NH-R
S N
CH2-C-
Ii ο
27 OO 552
in der
R H oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare, übliche Schutzgruppe darstellt,
R2 CH3 oder 2-Oxo-(3H)thiazolin-4-yl und
A H oder ein Alkylimetallatom, ein Äquivalent eines Erdalkalimetallatoms oder eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgruppe.
Als durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare übliche Schutzgruppe kann für R beispiels- 10 weise t-Butoxycarbonyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Trichlorethyl, Carbobenzyloxy, Formyl oder Phthaloyl stehen.
A kann beispielsweise insbesondere ein Äquivalent Natrium^ Kalium, Lithium, Calcium oder Magnesium bedeuten; als für A mögliche organische Basen sind beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin, Methylamin, Propylamin, Ν,Ν-Dimethylethanolamin oder Tris(hydroxyrnethyl)-methylarnin zu nennen.
Bevorzugte Schutzgruppen R sind i-Buioxyearbonyl, Triiyl, Dibenzyl, Trichloretny! und Carbobcnzyloxy. is
Die Erfindung betrifft im besonderen die Verbindungen der Formel I, bei denen R Wasserstoff oder Trityl, R2 Methyl oder 2-Oxo-(3H)thiazolin-4-yl und A ein Wasserstoffatom bedeuten.
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I gehören insbesondere die in den folgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen, besonders T-^^-AminothiazoM-yO-acetamidolO-acetylthJomethyW-cephem^ carbonsäure und das entsprechende Zwischenprodukt T-AminoO-acetylthiomethyl-S-cephem^-carbonsäure. 20 Die Gruppierung
NH-R
^CH2-C-
4 - I
kann auch in der durch die nachstehende Formel beschriebenen Struktur vorliegen R
S NH
CH2-C-
wobei R die obengenannte Bedeutung besitzt. 45
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I, in der R1 die Gruppierung
NH-R
CH2-C—
O 55
mit R wie oben bedeutet, ist gekennzeichnet durch
(a) an sich bekannte Umsetzung einer Verbindung der Formel H
H2N ' -C 60
T CH2-S-C-R2
C°2H I
mit R2 wie oben
27 OO
mit einer Säure der Formel III
5 NH-R'
λ
S N
\=/
10 \
CH2-
in der		 CO2H
CH2—C-NH
ψ Il \_s
P*
■te - : GO2H Il
.ζ- : ο
mit P>'und R2 wie oben (ΠΙ)
R' eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, 15 oder einem funktionellen Derivat dieser Säure
oder b) an sich bekannte Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
NH-R
S 25 (IV)
Ii V-/^
ο I I
O I CH2O-C-CH3
CO2A'
35 in der
R dasselbe wie oben und A' H oder ein Alkalimetallatom bedeuten,
40 mit einer Verbindung der Formel V
R2-C-S-B (V) %
Il ο
in der
R2 dasselbe wie oben und B H oder ein Alkalimetallatom bedeuten, 50 zu einer Verbindung der Formel Ia
NH-R'
S N
O I CH2- S--. C ** %
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und erforderlichenfalls
(α) Umsetzung mit anorganischen oder organischen Basen zu den entsprechenden Salzen oder
(ß) saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse zu einer Verbindung der Formel Ib
NH2
S N
CH2-C-NH (Ib)
mit R2 wie oben
und ggf. Umsetzung mit anorganischen oder organischen Basen zu den entsprechenden Salzen.
| Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der For-
mel II mit einem funktionellen Derivat der Säure der Formel III behandelt.
Dieses funktioneile Derivat kann das Säurechlorid oder Säureanhydrid sein, wobei das letztere in situ durch Einwirkung von Isbutylchlorformiat auf die Säure erzeugt werden kann. In gleicher Weise können jedoch auch andere Halogenide oder auch andere in situ durch Einwirkung anderer Alkylchlorformiate, Dialkylcarbodiimide oder Dicycloalkylcarbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimide hergestellte Anhydride eingesetzt werden. Es können ferner auch andere Säurederivate wie das Säureazid, Säureamid oder beispielsweise mit Hydroxysuccinimid, p-Nitrophenol oder 2,4-Dinitrophenol hergestellte Ester der Säure eingesetzt werden. Wenn die Verbindung der Formel II mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel III oder einem mit einem Isobutylchlorfomiat hergestellten Anhydrid behandelt wird, wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Agens verfahren.
Als basische Agentien können beispielsweise Alkalimetallcarbonate oder organische tertiäre Basen wie beispielsweise Methylmorpholin, Pyridin oder Trialkylamine wie Triethylamin verwendet werden.
Als Mittel zur sauren Hydrolyse, der die Verbindungen der Formel Ia erforderlichenfalls unterworfen werden, sind Trifluoressigsäure, Ameisensäure und Essigsäure zu nennen. Diese Säuren können sowohl in wasserfreier Form als auch in wäßriger Lösung verwendet werden. Als Mittel zur Hydrogenolyse ist insbesondere das System Zink-Essigsäure zu nennen.
Zur Abspaltung von t-Butoxycarbonyl- oder Tritylgruppen werden als Mittel zur sauren Hydrolyse vorzugsweise wasserfreie Trifluoressigsäure oder wäßrige Ameisensäure oder Essigsäure eingesetzt.
Zur Abspaltung von Trichlorethylgruppen und zur katalytischen Hydrierung zur Abspaltung von Benzylgruppen, Dibenzylgruppen und Carbobenzyloxygruppen wird vorzugsweise das System Zink-Essigsäure verwendet.
Die Verbindung der Formel V wird mit der Verbindung der Formel IV vorzugsweise in Wasser oder einem Wasser-Aceton-Gemisch umgesetzt, jedoch können in gleicher Weise auch andere wäßrige Lösungsmittel wie Wasser-Dioxan-Gemische, Wasser-Tetrahydrofuran-Gemische oder Wasser-Ethanol-Gemische eingesetzt werden.
Im FaIi der Verwendung einer Verbindung der Formel IV, in der A' ein Wasserstoffatom bedeutet, oder einer so Verbindung der Formel V, in der B ein Wasserstoffatom darstellt, sowie in dem Fall, in dem A' und B beide Wasserstoff bedeuten, wird vorzugsweise so verfahren, daB ein diesen Verbindungen entsprechendes Alkalisalz in situ hergestellt wird, wobei eine Verbindung der Formel IV erhalten wird, in der A' ein Alkalimetallatom bedeutet, und/oder eine Verbindung der Formel V, in der B ein Alkalimetall darstellt.
Die mit A' und B bezeichneten Alkalimetallatome sind vorzugsweise Natrium oder Kalium.
Wenn die Salzbildung der Verbindungen der Formel IV, in der A' ein Wasserstoffatom bedeutet, und/oder der Verbindungen der Formel V, in der B ein Wasserstoffatom darstellt, in situ vorgenommen wird, wird vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat verwendet. Es können allerdings in gleicher Weise auch andere alkalische Substanzen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natrium- oder Kaliumcarbonat eingesetzt werden.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel V mit der Verbindung der Formel IV kann in einem gepufferten Milieu durchgeführt werden, dessen pH-Wert in der Nähe des Neutralpunkts liegt, beispielsweise in einem Mononatriumphosphat-Natriumhydrogencarbonat-Puffer.
Bei der obengenannten bevorzugten Durchführungsweise des erfindungsgemäßenVeriährens wird anschlie- - ßend zur Erzeugung der Verbindungen der Formeln, la oder Ib eine Säure eingesetzt. Hierzu dient vorzugsweise Essigsäure, jedoch können in gleicher Weise auch andere anorganische oder organische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Oxalsäure oder Trifluoressigsäure verwendet werden.
Wenn allerdings eine Verbindung der Formel IV, in der A' ein Alkalimetallatom und R ein Wasserstoffatom
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bedeuten, und eine Verbindung der Formel V, in der B ein Alkalimetallatom darstellt, in stöchiometrischen Mengen eingesetzt werden, kann die im Verlauf der Reaktion freigesetzte Essigsäure zu einer Auskristallisation der Verbindungen der Formel Ib in Form des inneren Salzes führen, wodurch die Verwendung der genannten Säure entbehrlich wird.
Die Verbindungen der Formel Ia oder Ib können nach üblichen Verfahren in ihre Salze übergeführt werden. Die Salzbildung kann beispielsweise durch Einwirkung anorganischer Basen wie beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder Natriumhydrogencarbonat oder auch organischer Basen wie Triethylamin auf die Säuren erfolgen.
Die Salzbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, Ethylether, Ethanol oder Aceton durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, die Gruppierung
NH2
S N
CH2-C-O
darstellt, besitzen sehr hohe antibiotischen Wirkung sowohl gegenüber Gram-positiven Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere penicillinresistenten Staphylokokken als auch gegenüber Gram-negativen Bakterien, insbesondere den coliformen Bakterien, Proteus und den Klebsiella-Arten.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere bei der Behandlung von Colibacillosen und Begleitinfektionen, und von Staphylokokkeninfektionen verwendbar, beispielsweise bei Staphylokokken-Septikämen, malignen Staphylokokken-Gesichtsinfektionen, durch Staphylokokken bedingten Hauterkrankungen, Pyodermien, eitrigen und septischen Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipeln, akuten primitiven oder postgrippalen Staphylokokken-Infektionen, Bronchopneumonien oder pulmonalen Suppurationen.
Die pharmazeutisch geeigneten Verbindungen der Formel I wie oben definiert und insbesondere die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen sind daher als antibiotische Wirkstoffe vorteilhaft einzusetzen.
Die Erfindung erstreckt sich daher auch auf pharmazeutische Mittel, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I wie oben definiert und/oder mindestens eines ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können dabei bukkal, rektal, parenteral oder lokal unter topischer Darreichung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Zusammensetzungen, Pomaden, Cremen und Gele, die ihrerseits nach üblichen Verfahren herstellbar sind. Der oder die Wirkstoffe können dabei in üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipientien wie Talk, Gummi arabikum. Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel oder Konservierungsstoffe eingebracht werden.
Die Dosierung hängt insbesondere von der behandelten Erkrankung, der behandelten Person, der jeweiligen Darreichungsart sowie vom betreffenden Wirkstoff ab.
Die Tagesdosis varriert beim Erwachsenen beispielsweise für die Verbindung von Beispiel 2 zwischen 0,250 g und 4 g bei oraler Verabreichung und von 0,500 g bis 1 g bei dreimal täglicher intramuskulärer Verabreichung. Aus der FR-OS 2255077 sind bereits Aminocephalosporansäurederivate der Formel
NR
CH2-Y (
mit V ; CGOH
R2 = H oder Alkyl und " ' _ \T, 4_.,
Y = Acetoxy oder eine Gruppe -SR3, in der R3 einen stickstoffhaltigen Heterocyclic darstellt,
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und insbesondere das mit der INK -Bezeichnung Cefotiam bezeichnete, kommerzialisierte Derivat der Formel NH2
A
CH2-S—<f N
COOH \_N
CH2-CH2-N(CHj)2
bekannt.
Die Verbindung Cefotiam besitzt jedoch eine gegenüber den meisten Erregersiämmen deutlich geringere Wirksamkeit als die erfindungsgemäßen antibiotischen Wirkstoffe.
Aus J. Antibiotics 27 (1974) 573-578 sind ferner Cephalosporine mit einer Acylthiomethylgruppe in 3-Stellung bekannt.
Die Verbindungen der Formel V, die bisher nicht bekannt sind, können durch Einwirkung von Natrmmhydrogensulfid auf das entsprechende Säurechlorid R2COCl nach dem in J. Antibioses 27 (1974) 577 beschriebenen Verfahren Hergestellt werden.
Ein Beispiel für diese Herstellungsweise ist im nachstehenden experimentellen Teil angegeben.
Die Verbindungen der Formel II können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit 7-Aminocephalosporansäur« hergestellt werden.
Ein Beispiel für diese Synthese ist ebenfalls im experimentellen Teil gegeben.
Die Verbindungen der Formel III können nach herkömmlichen Reaktionen hergestellt werden, die zum Schutz der Aminofunktion bei 2-Aminothiazol-4-yl-essigsäure oder einem ihrer Ester angewandt werden. Ein |
Beispiel für eine solche Synthese ist ebenfalls im experimentellen Teil aufgeführt. j
Die Verbindungen der Formel IV werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit 7-Aminocephalosporansäure hergestellt, der sich ggf. eine saure Hydrolyse anschließt. Auch hierfür ist ein experiments- j les Beispiel nachfolgend angegeben. , 3S '
Die Verbindung des Beispiels 4, die im folgenden experimentellen Teil näher erläutert wird, kann entweder in der in diesem Beispiel angegebenen Form oder in Form der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetair ido]-3-[((2-hydroxythiazoM-yD-CiirbonyD-thiomethyllO-cephem^carbonsäure vorliegen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-acetylthiom.ethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Ein Gemisch von 1,63 g 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,21 g Natriumhydrogencarbonat, 0,66 g Kaliumthiocetat, 10 ml Wasser und 5 ml Aceton wird 2,5 h auf 90°c'erwärmt. Anschließend wird mit 1 ml Essigsäure angesäuert, abgenutscht bzw. abzentrifugiert, gewaschen an Kieselsäure Chromatographien und mit einem Methylencllilorid-Ether-Gemisch (1: 1) und anschließend einem Aceton-Wasser-Ether-Gemisch (5:1:4) eluiert. Es werden 830 mg des angestrebten Produkts
erhalten. ,
Die als Ausgangssubstanz eingesetzte 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-
cephem-4-carbonsäure wird folgendermaßen hergestellt:
55 Stufe A
2-Tritylaminothiazol-4-ylessigsäure
930 mg 2-Aminothiazol-4-ylessigsäureethylester, 25 ml trockenes Chloroform und 0,8 ml Triethylamin sowie 1,65 g Tritylchlorid werden gemischt. Man bewegt 3 h, fügt 3 ml 1N Salzsäure und 5 ml Wasser zu, rührt, dekantiert, gibt nochmals 5 ml 1 N Salzsäure und 5 ml Wasser zu, dekantiert, trocknet und dampft zur Trockne ein.
Zu dem Rückstand werden darauf 10 ml Dioxan und 6 ml 1N Natriumhydroxid gegeben, worauf bei 50°C und anschließend eine Nacht bei Raumtemperatur gerührt wird; nach dem Vertreiben des Lösungsmittels wird mit Wasser verdünnt, mit Ether gewaschen, mit 0,5 ml Essigsäure angesäuert, kristallisieren gelassen und abgenutscht bzw. zentrifugiert; es werden 1,33 g der angestrebten 2-Tritylamino-4-thiazolylessigsäure erhalten, die durch Verreiben mit Ether gereinigt werden kann.
F. 220° C.
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Stufe B
7-[2-(2-TritylaminothiazoI-4-yI)-acetamido]-3-acetoxyraethyI-3-cephem-4-carbonsäure M
W 801 mg 2-Tritylaminjthiazol-4-ylessigsäure, 10 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2 ml einer 1 M Lösung von M
N-Methylmorpholin in Tetrahydrofuran werden gemischt. Man rührt, kühlt auf-20°Cab und fügt anschließend ig
langsam 2 ml einer 1 M Lösung von Isobutylchlorformiat in Tetrahydrofuran zu, rührt und setzt darauf eine |
Lösung von 544 mg 7-Aminocephalosporansäure in 24 ml einer 1 M Lösung von N-Methylmorphoiin in Tetra- |
hydrofuran sowie 10 ml Wasser zu. Darauf wird unter Erwärmenlassen gerührt, worauf das Lösungsmittel entfernt und in Wasser verdünnt wird; anschließend werden 2 ml 2 N Salzsäure zugegeben. Nach Abnutschen oder Zentrifugieren und Trocknen werden 1,16 g der erwünschten Säure erhalten.
Beispiel 2
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-acetylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Das in Beispiel 1 erhaltene Produkt wird in 50%iger wäßriger Ameisensäure 15 min auf 6O0C erwärmt, worauf
die Ameisensäure vertrieben und in Aceton wiederaufgenommen wird; darauf wird abgenutscht bzw. zentrifugiert, worauf 325 mg Produkt erhalten werden, die durch Auflösen in 2,6 ml Aceton mit 20% Wasser und 0,3 ml 2 N Salzsäure gereinigt werden. Nach dem Abnutschen werden drei Tropfen Pyridin und 1 ml Aceton zugesetzt.
Es werden 0,228 mg gereinigtes Produkt erhalten.
Analyse für Ci5H16O5N4Sj:
berechnet: C 42,04 H 3,76 N 13,07 S 22,44%
gefunden: C 41,7 H 3,9 N 12,8 S 20,9%.
Beispiel 3
7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-acetylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure
Unter Inertgas werden 9,9 g 2-Tritylaminothiazol-4-ylessigsäure, 100 ml Tetrahydrofuran und 2,7 ml N-Methylmorpholin zusammengebracht. Anschließend wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt und darauf auf -150C abgekühlt; anschließend werden 3,15 ml Isobutylchlorformiat zugegeben. Danach wird 5 min bei einer Temperatur von -10 bis -150C gerührt.
Im Anschluß daran werden in 2 min 6,5 g 7-Amino-3-acetylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 65 ml Wasser und 3,15 ml Triethylamin zugegeben. Man rührt 1,5 h unter Erwärmenlassen auf Raumtemperatur, worauf das Tetrahydrofuran vertrieben wird; anschließend wird angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert, worauf der unlösliche Rückstand abgenutscht bzw. abzentrifugiert wird. Die organische Phase wird gewaschen und aufkonzentriert; das erhaltene Pulver wird mit Ether verrieben. Nach dem Trocknen werden 15,2 g Rohprodukt erhalten.
Zur Reinigung werden 6,7 g des Rohprodukts in Methylenchlorid gelöst. Man setzt Ethylacetat zu, trennt die unlöslichen Anteile ab, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, nutscht ab oder zentrifugiert, wäscht und trokknet, wonach 5,1 g des gereinigten Produkts erhalten werden.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzte 7-Amino-3-acetylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
5,44 g 7-Aminocephalosporansäure und 50 ml Wasser mit 1 % Hydrochinon werden unter Inertgas zusammengebracht. Man rührt und setzt 1,7 g Natriumhydrogencarbonat zu und gibt darauf nach dem Lösen 3 g Kaliumthioacetat hinzu. Nach 3 h Rühren bei 6O0C wird abgekühlt und mit Essigsäure angesäuert. Man rührt bei Raumtemperatur, nutscht bzw. zentrifugiert ab, wäscht und trocknet, wonach 4,9 g des angestrebten Produkts erhalten werden.
Beispiel 4
7-[2-(2-Aminothiazol4-yl)-acetamido]-3-[((2-oxo-(3H)thiazolin-4-yl)-carbonyl)-thiomethyl]-
3-cephem-4-carbonsäure
0,825 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 4 ml destilliertes Wasser, 0,4 g 2-Oxo-(3 H)thiazolin-4-yl-thiocarbonsäure, 0,39 g Mononatriumphosphat und 0,21 g Natriumhydrogencarbonat werden gemischt.
Darauf wird 5 h bei 5O0C gerührt. Nach dem Abkühlen wird Essigsäure bis auf pH 4-5 zugesetzt. Der Niederschlag wird abgenutscht oder abzentrifugiert, worauf nach dem Trocknen 0,56 g Rohprodukt erhalten werden.
Dieses Produkt wird in 5 ml Wasser gelöst, das 1 Äquivalent Natriumhydrogencarbonat enthält. Darauf wird das Produkt an einem Ionenaustauscherharz gebunden und mit Wasser eluiert; das Produkt wird im Anschluß daran mit Wasser mit 10% Isopropanol eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit Essigsäure angesäuert. Es werden 0,12 g des angestrebten Produkts erhalten.
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UV-Spektrum in Ethanol mit 10% HCl:
Max. 258 nm: ε = 16350 und
Max. 307 nm: ε = 10350.
IR-Spektrum (Nujol):
1772 cm"1 GS-Lactum);
1682-1638 cm"1 (C=O, sekundäres Amid).
Die als Ausgangsmaterial eingesetzte 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure wird wie folgt hergestellt:
351 mg 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, 0,44 ml Essigsäure und 0,22 ml Wasser werden gemischt, auf 60° C erwärmt und 40 min gerührt; anschließend wird abgekühlt und mit Aceton sowie darauf mit Ether verdünnt, abgenutscht oder zentrifugiert und getrocknet. Es werden 171 mg des angestrebten Rohprodukts erhalten.
Zur Reinigung werden 470 mg des Produkts in5 ml eines Ethanol-Wasser-Gemischs (1 : 1) nahezu auf den Siedepunkt erwärmt, wobei das unlösliche Material abgenutscht oder abzentrifugiert wird, worauf nach dem Abkühlen das urilösliche Material nochmals abgenutscht oderabzentrifugiert und eine erste Menge von 170 mg isoliert wird. Dieselbe Verfahrensweise wird nochmals wiederholt, wobei das unlösliche Material mit dem FiI-trat der ersten Teilmenge vereinigt wird; dabei werden 107 mg des Produkts erhalten; insgesamt wird entsprechend eine Ausbeute von 277 mg der angestrebten Verbindung erzielt.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzte (2-Oxo-(2 H)thiazolin4-yl)-thiocarbonsäure wird wie folgt hergestellt:
1,6 g 70%iges Natriumhydrogensulfid, 16 ml Ethanol und 2,5 ml Wasser werden gemischt, worauf 1,635 g 2-Oxo-(3 H)thiazolin-4-yl-thiocarbonsäurechlorid zugegeben werden. Nach einstündigem Rühren wird das Ethanol vertrieben und Wasser zugesetzt, worauf unter Rühren 0,8 ml konzentrierte Salzsäure hinzugegeben werden. Das auskristallisierende Produkt wird abgenutscht oder abzentrifugiert, gewaschen und getrocknet, wonach 1,46 g der angestrebten Säure erhalten werden.
Beispiele für pharmazeutische Mittel:
a) Es wurde eine Injektions-Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yI)-acetamido]-3-acetylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure 500 mg
Wäßriges steriles Excipiens ad 5 ml.
b) Es wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung hergestellt:
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-acetyl-
thiomethyW-cephem^-carbonsäure 250 mg
Excipiens auf eine Kapsel ad 400 mg.
Pharmakologische Untersuchungen
A) Wirksamkeit in vitro
Methode der Verdünnung in flüssigem Milieu
Bei diesem Test wird eine Reihe von Röhrchen hergestellt, in denen sich jeweils dieselbe Menge steriles Nährmedium befindet. Anschließend werden steigende Mengen des zu untersuchenden Produkts auf die einzelnen Röhrchen verteilt, worauf jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm beimpft wird. Nach einer Inkubation von 24 oder 48 h im Inkubationsschrank bei 370C wird die Inhibierung des Bakterienwachstums durch Durchleuchten abgeschätzt, wodurch die minimale Hemmkonzentration (MHK) des Produkts bestimmt werden können. Die mit den Verbindungen der Beispiele 2 und 4 erzielten Ergebnisse sind in den Tabellen I bzw. II aufgeführt.
55 Tabelle I
Stamm Minimale Hemmkonzentration
(Kg/ml) Verbindung von Beispiel 2
24 h 48 h
Staphylococcus Oxford UC 1061, 0,5 0,5
penicillinempfindlich
Staphylococcus aureus UC 1128, 1 1
penicillinresistent
27 OO 552
Fortsetzung
Stamm Minimale Hemmkonzemration
Verbindung von Beispiel 2 24 h 48 h
Tabelle II
Streptococcus haemolyticus Streptococcus faecalis Nr. 5 Bacillus subtitis Escherichia coli UC 1 Escherichia coli UC 1 Klebsiella pneumoniae 52 Proteus mirabilis (Indol-) Staphylococcus areus 54 Escherichia coli (T) 0 26 B
0,05 0,1
5 >40
0,1 0,5
2 5
1 1
0,5 0,5
1 1
0,6 0,6
3 3
Stamm Minimale Hemmkonzentration MHK ((ig/ml)
Verbindung Verbindung
von Beisp. 2 von Beisp. 4
24 h 48 h 24 h 48 h
0,5
0,5
0,2
Staphylococcus aureus UC 1 penicillinempfindlich Staphylococcus aureus UC 1 penicillinresistent Staphylococcus aureus Nr. 54 Streptococcus pyogenes A Streptococcus faecalis 5 Bacillus subtilis Escherichia coli UC 1 Escherichia coii UC 1 Escherichia coli T 026 B Escherichia coli R 55 123 D Klebsiella pneumoniae 52 Proteus mirabilis (Indol -) A Salmonella typhi murium
Die Verbindung von Beispiel 2 (7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-acetylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure) wurde ferner mit der bekannten Verbindung Cefotiam (7-[2-(2-Ammcthiazol-4-yl)-acetamido]-3-[l-(2-N,N-dimethylaminoethyl)-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure) hinsichtlich der antiobiotischen Wirksamkeit verglichen.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle III aufgeführt:
Tabelle III
0,6 0,6 0,5 1
- - 0,1 0,2
5 >40 10 >40
0,1 0,5 0,1 0,1
2 5 2 2
1 1 1 1
3 3 2 3
- - 5 10
0,5 0,5 0,1 0,2
1 1 0,6 0,6
_ _ 3 3
Stamm Minimale Hemmkonzentration MHK nach 24 h ^g/ml)
Verbindung von Cefotiam Beispiel 2
Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus On UCj Staphylococcus aureus OMHT3 Staphylococcus aureus O11DU3
Die erhaltenen !Ergebnisse zeigen die bessere Wirksamkeit der Verbindung von Beispiel 2 gegenüber Cefotiam bei den Untersuchten Stämmen.
1,2 2,5
0,3 0,6
0,6 1,2
0,3 0,6
0,3 0,6
0,3 0,3
27 OO 552
Überlebende 15 ! i
Mäuse 25 [
am 8. Tag
0/10 20
6/10
9/10
10/10
10/10
B) Wirksamkeit in vivo 1) Experimentelle Infektion mit Staphylokokken
Die Wirkung der Verbindung von Beispiel 2 wurde anhand einer experimentellen Staphylokokkeninf elektion an Mäusen untersucht. Dabei wurden Gruppen von 10 männlichen Mäusen mit einem mittleren Gewicht von 21,5 g durch intraperitoneale Injektion von 0,5 ml einer 1 :5 mit destilliertem Wasser verdünnten 24-h-Kultur von Staphylococcus aurcus 54146 in Pasteur-Nährbouiüon infiziert.
Darauf wurde 1 h, 5 h und 24 h nach der Infektion eine vorbestimmte Menge der untersuchten Verbindung durch subcutane Injektion verabreicht. Die Mcrtalität wurde über 8 Tage ermittelt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengefaßt.
Tabelle IV
Pro Injektion Mortalität nach
verabreichte
Dosis (mg) 9 h 45 22 h 30 25 h 30 29 h 4 d 5 d
0,1 i 8 1
0,25 11 11
0,5 1
2) Experimentelle Infektion mit Proteus mirabilis
Die Wirkung der Verbindung von Beispiel 2 wurde anhand einer experimentellen Infektion mit Proteus mirabilis an Mäusen untersucht. Dazu wurden Gruppen von 10 männlichen Mäusen mit einem mittleren Gewicht von 22,5 g durch intraperitoneale Injektion von 0,5 ml einer 1 :4 mit destilliertem Wasser verdünnten 24-h-Kultur des Stamms Proteus mirabilis Nr. A 235 in Pasteur-Nährbouillon infiziert.
Darauf wurde 1 h, 5 h und 24 h nach der Infektion eine bestimmte Menge der untersuchten Verbindung durch subcutane Injektion verabreicht.
Die Mortalität wurde über 8 Tage ermittelt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengefaßt.
40
45
5ö 3) Experimentelle Infektion mit Escherichia coli (T) 026 B 6
Die Wirkung der Verbindung von Beispiel 2 wurde anhand einer experimentellen Infektion mit Escherichia coli an Mäusen untersucht. Dabei wurden Gruppen von 10 männlichen Mäusen mit einem mittleren Gewicht von 23 g durch intraperitoneale Injektion vori 0,5 ml einer 1:6 mit destilliertem Wasser verdünnten24-h-Kultur des Stamms Eschericha coli (T) 026 B 6 in Nährbouillon infiziert.
Darauf wurde 1 h, 5 h und 24 h nach der Infektion eine bestimmte Menge der Verbindung durch subcutane Injektion verabreicht.
Die Mortalität wurde über 8 Tage verfolgt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle VI zusammengefaßt.
65
Tabelle V Mortalität nach Am 8. Tag über
Pro Injektion ver 21 h 15 lebende Mäuse
abreichte Dosis
(mg) 10 0/10
Vergleich 2 8/10
0,1 0 10/10
0,25 0 10/10
0,5 o 10/10
f)7S
Tabelle VI
27 OO 552
Pro Injektion verabreichte S Dosis (mg)
Mortalität nach
21 h 15 24 h IS 27 h 45 30 h 45 45 h 30 70 h
Am 8. Tag
überlebende
Mäuse
Vergleich
0,5
10 6 0/10 0/10 9/10 10/10 10/10
-A v-

Claims (4)

27 OO 552 Patentansprüche: §
1. Derivate der 7-Aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel I R1-N
λ—i"" //κ
O J
CH2—S— C — R2
CO2A II
15 in der bedeuten: Ü
R1 H oder die Gruppierung
I „ NH-R
! i
25 CH2-C-
Il ο
30 in der £
R H oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare, übliche Schutzgruppe
darstellt, Ü
35 R2 CH3 oder 2-Oxo-(3H)thiazolin-4-yI und
A H oder ein Alkylimetallatom, ein Äquivalent eines Erdalkaliraetallatoms oder eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgruppe.
2. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-acetylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
3. 7-Amino-3-acetylthiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure.
40
4. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I nach Anspruch 1, in der R1 die Gruppierung
NH-R
SN
CH2-C-
mit R wie in Anspruch 1 bedeutet, gekennzeichnet durch
55 (a) an sich bekannte Umsetzung einer Verbindung der Formel II H2N
mit R2 wie oben
mit einer Säure der Formel III
CH2-CO2H
in der
R' eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, oder einem funktionellen Derivat dieser Säure oder
b) an sich bekannte Umsetzung einer Verbindung der Formel IV NH-R
CH2-C
I CH2O-C-CH3 CO2A' υ
in der
R dasselbe wie in Anspruch 1 und A' H oder ein Alkalimetallatom bedeuten, mit einer Verbindung der Formel V R2-C-S-B
O
in der
R2 dasselbe wie in Anpruch 1 und
B H oder ein Alkalimetallatom bedeuten,
zu einer Verbindung der Formel Ia NH-R'
S N
CH2-C-NH
ο r-fSNi
O I CH2—S-C-R2
CO2H (V)
10
15
20
40
45
50
55
60
65
mit R' und R2 wie oben
27 OO 552
und erforderlichenfalls ii
(ff) Umsetzung mit anorganischen oder organischen Basen zu den entsprechenden Salzen oder iß) saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse zu einer Verbindung der Formel Ib 5
NH2
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1575803A (en) * 1976-03-09 1980-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof
US4202893A (en) * 1976-03-25 1980-05-13 Roussel Uclaf Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids
US4461767A (en) * 1978-06-16 1984-07-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Iminothiazolyl ureido cephalosporins
US4501743A (en) * 1978-06-16 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Iminothiazolyl ureido cephalosporins
FR2479229B1 (fr) * 1980-03-26 1986-01-17 Clin Midy Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives
IL63207A (en) * 1980-07-24 1985-09-29 Lonza Ag Process for the preparation of 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetic acid esters
FR2546520B1 (fr) * 1983-05-27 1985-08-30 Sanofi Sa Nouveaux composes antibiotiques derives des cephalosporines
US4699981A (en) * 1985-08-12 1987-10-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US5260292A (en) * 1991-03-05 1993-11-09 Marvin S. Towsend Topical treatment of acne with aminopenicillins
DE4344369C2 (de) * 1993-12-24 1997-12-11 Daimler Benz Ag Verbrauchsorientierte Fahrleistungsbegrenzung eines Fahrzeugantriebs
KR100432425B1 (ko) * 2000-11-16 2004-05-22 씨제이 주식회사 세펨 유도체 또는 그 염의 신규한 제조방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3886150A (en) * 1973-04-18 1975-05-27 American Home Prod 4-Oxo-5-thiazolinyl(thiazinyl)acetamido-cephalosporanic
NZ176206A (en) * 1973-12-25 1978-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporins
US3926984A (en) * 1974-10-02 1975-12-16 American Home Prod 7-{8 2-(2-Thioxo-4-thiazolin-3-yl)-acetamido{9 {0 cephalosporanic acid derivatives

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