CH621555A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH621555A5
CH621555A5 CH1118479A CH1118479A CH621555A5 CH 621555 A5 CH621555 A5 CH 621555A5 CH 1118479 A CH1118479 A CH 1118479A CH 1118479 A CH1118479 A CH 1118479A CH 621555 A5 CH621555 A5 CH 621555A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
product
acid
alkali metal
hydrogen atom
Prior art date
Application number
CH1118479A
Other languages
English (en)
Inventor
Rene Heymes
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of CH621555A5 publication Critical patent/CH621555A5/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

La présente invention a pour objet un procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'acide 7-aminothiazolylacétamidocépha-losporanique de formule:
NH-R
A
w
30
35
(i)
'CH2-C-NH -,
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou R', R' représentant un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, Ri représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un hétérocycle à 5 maillons comportant, le cas échéant, un groupement cétonique, A représente soit un atome d'hydrogène, soit un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux ou de magnésium, soit un équivalent de base organique aminée.
Comme groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse que peut représenter R, on peut citer les groupements tert.-butoxycarbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, trichloroéthyle, carbobenzyloxy, formyle ou phtaloyle.
Parmi les valeurs de Ri, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, furyle, thiazolyle, oxothiazolinyle, isothiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle.
Parmi les valeurs de A, on peut citer notamment un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium ; parmi les bases organiques qui peuvent être représentées par A, on peut citer la triméthylamine, la triéthylamine, la méthy-lamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine ou la tris(hydroxyméthyl)méthylamine.
L'invention a notamment pour objet un procédé de préparation des produits de formule I, dans laquelle R est choisi dans le groupe constitué par les groupements tert.-butoxycarbonyle, trityle, dibenzyle, trichloroéthyle et carbobenzyloxy.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation des produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement trityle, Ri représente un radical méthyle, éthyle, furyle ou 2-oxo (3H) thiazolin-4-yle et A représente un atome d'hydrogène.
Parmi les produits de formule générale I, on peut citer notamment les produits décrits ci-après dans les exemples et particulièrement l'acide 7-[2-amino 4-thiazolyl)acétamido] 3-(acétylthiomé-thyl)ceph-3-ème 4-carboxylique.
Il est entendu que les produits de formule I précédemment cités peuvent exister :
— soit sous la forme indiquée par ladite formule I ;
— soit sous la forme de produits de formule :
(Iz)
CH2S-C-R1
dans laquelle R, Ri et A ont la signification précitée.
Le procédé de préparation des produits de formule I est caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule:
621 555
tfH~R
4
S N
ch2-co-nh av>
CH2°-f-ai3
dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus et A' représente CO A ' 0
un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, par un produit de formule: /-en
1 ~ — 00 dans laquelle Ri a la signification précitée et B représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, pour obtenir un produit : 20 de formule:
NH-R1
/V
? N
\=l
CH2-CO-NH
(la)
CH^S-C-R,
correspondant à un produit de formule I, dans laquelle R repré-
sente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par 40 hydrogénolyse, et A représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin, ou de formule :
CH2CO-NH
(Ib)
CH2S-C-R1
correspondant à un produit de formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et A' représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin, produit la ou Ib que, s'il est salifié, l'on traite par un acide, pour obtenir un produit de formule la ou Ib, dans lequel A' représente un atome d'hydrogène, produit que l'on salifie ensuite, si désiré, selon les méthodes usuelles.
L'action du produit de formule V sur le produit de formule IV est réalisée, de préférence, dans l'eau ou dans un mélange eau/acétone, mais on peut également utiliser un autre solvant aqueux, tel qu'un mélange eau/dioxanne, eau/tétrahydrofuranne ou eau/alcool éthylique.
Dans le cas où l'on utilise un produit de formule IV dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène ou un produit de 60 formule V, dans laquelle B représente un atome d'hydrogène, et dans le cas où A' et B sont tous deux de l'hydrogène, le mode préféré du procédé consiste à préparer in situ le sel alcalin correspondant à ces produits, pour obtenir un produit de formule IV, dans laquelle A' représente un atome de métal alcalin et/ou un 65 produit de formule V, dans laquelle B représente un atome de métal alcalin.
Les atomes de métaux alcalins représentés par A' et B sont de préférence le sodium ou le potassium.
5
621 555
Dans le cas où la salification des produits de formule IV, dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène et/ou de formule V, dans laquelle B représente un atome d'hydrogène, est effectuée in situ, on utilise de préférence le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut cependant utiliser d'autres substances alcalines, telles que la soude, la potasse ou les carbonates de sodium ou de potassium.
La réaction du produit de formule V sur le produit de formule IV peut être conduite en présence d'un tampon maintenant dans le milieu un pH voisin de la neutralité, tel qu'un tampon phosphate monosodique/carbonate acide de sodium.
Dans le mode préféré décrit ci-dessus, on utilise enfin un acide, pour obtenir les produits de formule la ou Ib. Cet acide est, de préférence, l'acide acétique, mais on peut également utiliser d'autres acides minéraux ou organiques, tels que l'acide chlorhy-drique, sulfurique, formique, oxalique ou trifluoroacétique.
Cependant, dans le cas où l'on utilise un produit de formule IV, dans laquelle A' représente un atome de métal alcalin et R représente un atome d'hydrogène et un produit de formule V, dans laquelle B représente un atome de métal alcalin en quantités stœchiométriques, l'acide acétique libéré au cours de la réaction peut permettre aux produits de formule Ib de cristalliser sous forme de sel interne, rendant ainsi inutile l'utilisation de l'acide mentionné ci-dessus.
Les produits de formule la ou Ib peuvent être salifiés selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces acides d'une base minérale, telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium ou d'une base organique comme la triéthylamine.
Cette salification est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, l'étha-nol ou l'acétone.
Si, dans les produits obtenus de formule la, R représente un groupe éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, on peut éliminer ledit groupe en soumettant ces produits à une hydrolyse acide ou à une hydrogénolyse. On obtient ainsi les produits correspondants de formule Ib.
Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet, le cas échéant, les produits de formule la, on peut citer l'acide trifluoroacétique, l'acide formique ou l'acide acétique. Ces acides peuvent être employés anhydres ou en solution aqueuse. Comme agent d'hydrogénolyse, on peut citer notamment le système zinc/acide acétique.
On utilise, de préférence, un agent d'hydrolyse acide, tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueux, pour éliminer les groupements tert.-butoxycarbo-nyle ou trityle.
On utilise, de préférence, le système zinc/acide acétique, pour éliminer le groupe trichloroéthyle et l'hydrogénation catalytique, pour éliminer les groupes benzyles, dibenzyles et carbobenzyloxy.
On connaissait déjà, notamment par le brevet français N° 2255077, des dérivés de 7-[2-(4-thiazolin-4-yl)acétamido]cépha-losporine dont le cycle thiazolinique est substitué en position 2 par un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino ou alkylimino; ces composés sont caractérisés par un groupe acé-toxyméthyle ou (N-hétérocycle) - S — CH2 — en position 3. Ils exercent une action antimicrobienne.
Les produits de formule générale I possèdent une très bonne activité antibiotique d'une part, sur les bactéries Gram +, telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillinorésistants et, d'autre part, sur les bactéries Gram —, notamment sur les bactéries coliformes, les Proteus et les Klebsiellae.
Ces propriétés rendent lesdits produits aptes à être utilisés comme médicaments dans le traitement des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes,
anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou postgrippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires.
Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus et à Klebsiellae et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à Gram —.
Ainsi, l'on peut employer, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I, tels que définis ci-dessus, pharmaceutiquement acceptables, et notamment ceux décrits dans les exemples.
Les produits de formule I, pharmaceutiquement acceptables, peuvent être employés pour la préparation de compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré.
Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 2 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire, avec le produit décrit à ce même exemple.
Les produits de formule V qui ne sont pas connus peuvent être préparés par action du sulfhydrate de sodium sur le chlorure d'acide correspondant RiCOCl selon la méthode décrite dans «J. Antibiotics», 27, (8), 577 (1974).
Un exemple d'une telle préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale.
Les produits de formule IV sont préparés par action d'un produit de formule :
NH-R '
X=Sa./C°2H
2
ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide, formule dans laquelle R' représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, sur l'acide 7-aminocéphalosporanique, suivie, le cas échéant, d'une hydrolyse acide. Un exemple de telles réactions est donné dans la partie expérimentale.
Les produits de formule III peuvent être préparés par les réactions classiques de protection de la fonction amine appliquées à l'acide 2-amino-4-thiazolylacétique ou à un de ses esters. Un exemple d'une telle préparation est décrit dans la partie expérimentale.
Le produit de l'exemple 3, préparé dans la partie expérimentale, peut exister:
— soit sous la forme indiquée à cet exemple;
— soit sous la forme de l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl)acé-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
621 555
6
tamido] 3-{[2-hydroxy 4-thiazolyl)carbonyl]thiométhyl}ceph-3-ème 4-carboxylique.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1 :
Acide 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)acétamido] 3-acétylthiométhylceph-3-ème 4-carboxylique.
On porte à 90° C pendant 2 lA h un mélange de 1,63 g d'acide 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)acétamido] 3-acétoxyméthylceph-3-ème 4-carboxylique, 0,21 g de bicarbonate de sodium, 0,66 g de thioacétate de potassium, 10 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acétone. On acidifie par 1 cm3 d'acide acétique, essore, lave, Chromatographie sur silice et élue par un mélange chlorure de méthylène/éther (1/1), puis acétone/eau/éther (5/1/4). On recueille 830 mg de produit attendu.
L'acide 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)acétamido] 3-acétoxy-méthylceph-3-ème 4-carboxylique utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit:
Stade A
Acide 2-tritylamino 4-thiazolylacétique :
On mélange 930 mg de 2-amino 4-thiazolylacétate d'éthyle, 25 cm3 de chloroforme sec et 0,8 cm3 de triéthylamine et 1,65 g de chlorure de trityle. On agite 3 h, ajoute 3 cm3 d'acide chlorhy-drique N et 5 cm3 d'eau, agite, décante, rajoute 5 cm3 d'acide chlorhydrique N et 5 cm3 d'eau, décante, sèche et concentre à sec.
On ajoute au résidu 10 cm3 de dioxanne et 6 cm3 de soude N, agite à 50° C, puis une nuit à température ambiante, chasse le solvant, dilue à l'eau, lave à l'éther, acidifie avec 0,5 cm3 d'acide acétique, laisse cristalliser, essore et obtient 1,33 g d'acide 2-tritylamino 4-thiazolylacétique attendu, que l'on peut purifier par empâtage à l'éther. F=220°C.
Stade B
Acide 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)acétamido] 3-acétoxyméthylceph-3-ème 4-carboxylique :
On mélange 801 mg d'acide 2-tritylamino 4-thiazolylacétique, 10 cm3 de tétrahydrofuranne sec et 2 cm3 d'une solution molaire de N-méthylmorpholine dans le tétrahydrofuranne. On agite, refroidit à — 20° C et ajoute lentement 2 cm3 d'une solution molaire de chloroformiate d'isobutyle dans le tétrahydrofuranne, agite et ajoute une solution de 544 mg d'acide 7-aminocéphalos-poranique dans 24 cm3 d'une solution molaire N-méthylmorpholine dans le tétrahydrofuranne et 10 cm3 d'eau. On agite en laissant réchauffer, élimine le solvant, dilue dans l'eau, ajoute 2 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, essore, sèche et isole 1,16 g de l'acide attendu.
Exemple 2:
Acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl)acétamido] 3-acétylthiométhylceph-3-ème 4-carboxylique.
On porte 15 mn à 60° C le produit obtenu à l'exemple 1, dans l'acide formique aqueux à 50%, chasse l'acide formique, reprend à l'acétone, essore, obtient 325 mg de produit que l'on purifie en le dissolvant dans 2,6 cm3 d'acétone à 20% d'eau et 0,3 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On essore, ajoute 3 gouttes de pyridine et 1 cm3 d'acétone. On obtient 0,228 mg de produit purifié.
Analyse pour C15H16O5N4S3 :
Calculé: C 42,04 H 3,76 N 13,07 S 22,44%
Trouvé: C41,7 H 3,9 N 12,8 S 20,9%.
Exemple 3:
Acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl)acétamido] 3-{[(2-oxo (3H) thiazolin 4-yl)carbonyl]thiométhyl}ceph-3-]ème 4-carboxylique.
On mélange 0,825 g d'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl)acét-
amido] 3-acétoxyméthylceph-3-ème 4-carboxylique, 4 cm3 d'eau distillée, 0,4 g d'acide (2-oxo (3H) thiazolin 4-yl)thiocarboxylique, 0,39 g de phosphate monosodique et 0,21 g de bicarbonate de sodium.
On agite 5 h à 50° C. On refroidit, ajoute de l'acide acétique jusqu'à pH 4-5. On essore le précipité et obtient, après séchage, 0,56 g de produit brut.
On dissout ce produit dans 5 cm3 d'eau contenant un équivalent de bicarbonate de sodium. On fixe sur résine échangeuse d'ions. On élue à l'eau, puis récupère le produit par de l'eau à 10% d'isopropanol. On réunit les fractions contenant le produit, acidifie à l'acide acétique. On obtient 0,12 g de produit attendu.
Spectre ultraviolet dans l'éthanol à 10% d'acide chlorhydrique: min. 258 nm e= 16350; max. 307 nm s= 10350.
Infrarouge (nujol): 1772 cm-1 (C=0 amide secondaire).
L'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl)acétamido] 3-acétoxyméthyl-ceph-3-ème 4-carboxylique utilisé au départ de l'exemple 3, a été préparé comme suit:
On mélange 351 mg d'acide 7-[2-(2-tritylamino 4-thiazolyl)acé-tamido] 3-acétoxyméthylceph-3-ème 4-carboxylique, 0,44 cm3 d'acide acétique et 0,22 cm3 d'eau, porte à 60° C, agite 40 mn, refroidit, dilue à l'acétone puis à l'éther, essore et sèche. On obtient 171 mg de produit brut attendu.
On purifie en portant 470 mg dans 5 cm3 d'une solution éthanol/eau (1/1) au voisinage de l'ébullition, essore l'insoluble (A), refroidit, essore l'insoluble et isole un premier jet de 170 mg. On recommence la même opération en réunissant l'insoluble (A) au filtrat du premier jet et obtient 107 mg, soit en tout 277 mg de produit attendu.
L'acide (2-oxo (3H) thiazolin 4-yl)thiocarboxylique utilisé au départ de l'exemple 4, a été préparé comme suit:
On mélange à 10°C 1,6 g de sulfhydrate de sodium à 70%, 16 cm3 d'éthanol, 2,5 cm3 d'eau et ajoute 1,635 g de chlorure de l'acide (2-oxo (3H) thiazolin 4-yl)thiocarboxylique. On agite 1 h, chasse l'éthanol, ajoute de l'eau et introduit sous agitation 0,8 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On essore le produit qui cristallise, rince et sèche et obtient 1,46 g d'acide attendu.
Exemple 4:
Acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl)acétamido]
3-{[ (2-furyl) carbonyl]thiométhyl}ceph-3-ème
4-carboxylique. o
On mélange 0,25 g d'acide 2-furylthioacétique, 4 cm3 d'eau distillée, 0,17 mg de bicarbonate de sodium et 0,435 mg du sel de sodium de l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl)acétamido] 3-acétoxy-méthylceph-3-ème 4-carboxylique.
On laisse 5 h à 50° C. On refroidit à température ambiante et on acidifie à l'acide acétique à pH 3-4.
On essore le précipité, rince, sèche et obtient 420 mg de produit brut. Celui-ci est dissous dans de l'eau contenant de la soude. On place sur colonne échangeuse d'ions, on élue par de l'eau, puis par de l'eau additionnée de 10% d'isopropanol. On réunit les fractions contenant le produit, chasse les solvants sous vide, acidifie le résidu aqueux à l'acide acétique et obtient 115 mg de produit attendu.
Analyse pour C18H16O6N4S3 :
Calculé: C45,0 H 3,4 NI 1,7 S 20,0%
Trouvé: C44,5 H 3,5 N 12,2 S 20,0%.
Le sel de sodium de l'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl)acéta-mido] 3-acétoxymétylceph-3-ème 4-carboxylique, utilisé au départ de l'exemple 4, a été préparé comme suit:
On mélange 2,26 g d'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazolyl)acéta-mido] 3-acétoxyméthylceph-3-ème 4-carboxylique, 420 mg de bicarbonate de sodium, 10 cm3 d'eau et 0,5 g de charbon actif, agite 3 mn à 50° C, essore, lave à l'acétone et concentre à 5 ml. On ajoute 50 cm3 d'acétone, chauffe à 60° C, le sel cristallise. On
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
621 555
essore et obtient 1,745 g de sel attendu. (oc)d = +120° (c= 1%
dans l'eau).
Exemple 5:
Acide 7-[2-{2-amino 4-thiazolyïjacétamido] s
3-propionylthiomêthyl]ceph-3-ème 4-carboxylique.
a) Thiopropionate de sodium: On introduit 4,6 cm3 de chlorure de propionyle dans une solution de sulfhydrate de sodium dans 20 cm3 d'eau et en ajoutant 128 cm3 d'éthanol.
10
On laisse réagir 30 mn, essore, concentre, reprend à l'éthanol, chasse le solvant, puis reprend à nouveau à l'éthanol, essore, concentre à sec, ajoute de l'éther et essore les 4,5 g de produit attendu.
b) On porte 4 h à 60° C, 1,23 g d'acide 7-[2-(2-amino 4-thiazo- is lyl)acétamido] 3-acétoxyméthylceph-3-ème 4-carboxylique dans 12 cm3 d'eau contenant 252 mg de bicarbonate de sodium et 516 mg de thiopropionate de sodium. On refroidit, ajoute 0,2 g de noir de charbon, essore, acidifie, lave, sèche et obtient 0,88 g de produit brut.
On agite 0,44 g du produit précédent dans 8,6 cm3 de chlorure de méthylène et 0,2 cm3 de triéthylamine. On essore l'insoluble que l'on réextrait. Après nouvel essorage, les solutions organiques sont réunies et concentrées. Le résidu est dissous dans l'eau. On ajoute 0,2 cm3 d'acide acétique, essore, lave, sèche et obtient 0,232 g de produit purifié.
Analyse pour C16H18O5N4S3 :
Calculé: C 43,42 H 4,1 N 12,66 Trouvé: C43,3 H 4,3 N 12,2
S 21,73% S 20,8 %.
r

Claims (8)

  1. 621 555 2
    REVENDICATIONS
    1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'acide 7-aminothiazolylacétamidocéphalosporanique de formule générale:
    NH-R
    ch2~C~nh dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou R', R' représentant un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, Ri représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un hétérocycle à 5 maillons comportant,
    NH-R
    S^N
  2. \.
    CH2-CO-NH
    dans laquelle R a la signification donnée et A' représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, par un produit de formule:
    Ri-C-S-B
    II
    O
    (V)
    JH-R'
    \=
    N
    (I)
    CH0S-Ç~R.
    :o2a ä
    le cas échéant, un groupement cétonique, A représente, soit un atome d'hydrogène, soit un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux ou de magnésium, soit un équivalent de base organique aminée, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule:
    dans laquelle Ri a la signification précitée et B représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin, pour obtenir un produit 45 de formule :
    CH^-CO-NH
    correspondant à un produit de formule I, dans laquelle R représente un groupement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et A représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin, ou de formule :
    CFormule en tête de la page suivante)
    (la)
    correspondant à un produit de formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et A représente un atome d'hydro-65 gène ou un atome de métal alcalin.
  3. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite le produit obtenu, s'il est sous forme de sel, par un acide pour obtenir le produit correspondant sous la forme de l'acide libre.
    3
    621 555
    CH2CO-NH
  4. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite le produit obtenu, s'il est sous la forme de l'acide libre, par une base pour obtenir le sel correspondant.
  5. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des produits de formule générale I dans laquelle R représente un groupe tert.-butoxycarbonyle, trityle, dibenzyle, trichlo-roéthyle ou benzyloxycarbonyle.
  6. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des produits de formule générale I dans laquelle R repré-
    (Ib)
    CH-S-Ç-R,
    V S
    sente un atome d'hydrogène ou un groupe trityle et Ri représente un radical méthyle, éthyle, furyle ou 2-oxo (3H) thiazolin 4-yle.
  7. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on met en jeu un produit de formule V dans laquelle Ri représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
  8. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide 7-[2-amino 4-thiazolyl)acétamido] 3-acétylthiomé-,
    25 thylceph-3-ème 4-carboxylique.
    20
CH1118479A 1976-01-14 1979-12-17 CH621555A5 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7600843A FR2342733A1 (fr) 1976-01-14 1976-01-14 Derives de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH621555A5 true CH621555A5 (fr) 1981-02-13

Family

ID=9167915

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH46877A CH617204A5 (fr) 1976-01-14 1977-01-14
CH1118479A CH621555A5 (fr) 1976-01-14 1979-12-17

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH46877A CH617204A5 (fr) 1976-01-14 1977-01-14

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4097595A (fr)
JP (2) JPS5287192A (fr)
BE (1) BE850338A (fr)
CA (1) CA1094546A (fr)
CH (2) CH617204A5 (fr)
DE (1) DE2700552C2 (fr)
DK (1) DK153489C (fr)
ES (1) ES454997A1 (fr)
FR (1) FR2342733A1 (fr)
GB (2) GB1543004A (fr)
IE (1) IE44857B1 (fr)
LU (1) LU76566A1 (fr)
NL (1) NL7700406A (fr)
SE (1) SE434842B (fr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1575803A (en) * 1976-03-09 1980-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof
US4202893A (en) * 1976-03-25 1980-05-13 Roussel Uclaf Alkyloximes of 7-amino-thiazolyl-acetamido-cephalosporanic acids
US4461767A (en) * 1978-06-16 1984-07-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Iminothiazolyl ureido cephalosporins
US4501743A (en) * 1978-06-16 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Iminothiazolyl ureido cephalosporins
FR2479229B1 (fr) * 1980-03-26 1986-01-17 Clin Midy Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et les medicaments utilisables comme antibiotiques qui contiennent lesdits derives
IL63207A (en) * 1980-07-24 1985-09-29 Lonza Ag Process for the preparation of 2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetic acid esters
FR2546520B1 (fr) * 1983-05-27 1985-08-30 Sanofi Sa Nouveaux composes antibiotiques derives des cephalosporines
US4699981A (en) * 1985-08-12 1987-10-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
US5260292A (en) * 1991-03-05 1993-11-09 Marvin S. Towsend Topical treatment of acne with aminopenicillins
DE4344369C2 (de) * 1993-12-24 1997-12-11 Daimler Benz Ag Verbrauchsorientierte Fahrleistungsbegrenzung eines Fahrzeugantriebs
KR100432425B1 (ko) * 2000-11-16 2004-05-22 씨제이 주식회사 세펨 유도체 또는 그 염의 신규한 제조방법

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3886150A (en) * 1973-04-18 1975-05-27 American Home Prod 4-Oxo-5-thiazolinyl(thiazinyl)acetamido-cephalosporanic
NZ176206A (en) * 1973-12-25 1978-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporins
US3926984A (en) * 1974-10-02 1975-12-16 American Home Prod 7-{8 2-(2-Thioxo-4-thiazolin-3-yl)-acetamido{9 {0 cephalosporanic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IE44857B1 (en) 1982-04-21
FR2342733A1 (fr) 1977-09-30
SE7613990L (sv) 1977-07-15
DE2700552A1 (de) 1977-07-21
DE2700552C2 (de) 1985-02-28
GB1543004A (en) 1979-03-28
LU76566A1 (fr) 1977-07-27
JPS6337116B2 (fr) 1988-07-22
CA1094546A (fr) 1981-01-27
NL7700406A (nl) 1977-07-18
FR2342733B1 (fr) 1978-11-03
GB1543005A (en) 1979-03-28
BE850338A (fr) 1977-07-13
JPS59144785A (ja) 1984-08-18
SE434842B (sv) 1984-08-20
ES454997A1 (es) 1978-01-16
DK12477A (da) 1977-07-15
DK153489B (da) 1988-07-18
DK153489C (da) 1988-11-21
CH617204A5 (fr) 1980-05-14
IE44857L (en) 1977-07-14
JPS5287192A (en) 1977-07-20
US4097595A (en) 1978-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0034536B1 (fr) Nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiométhyl 7-amino thiazolylacétamido céphalosporanique, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
CH622800A5 (fr)
CA2102454C (fr) Derives de l'erythromycine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments
CA2102457C (fr) Derives de l'erythromycine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments
CH633292A5 (fr) Oximes derivees de l'acide 3-acetoxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
CH622264A5 (en) Process for the preparation of new oximes, syn isomers, derived from 7-(aminothiazolylacetamido)cephalosporanic acid
EP0885234A1 (fr) Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
CH655317A5 (fr) Derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfonique, leur preparation, medicaments et compositions les renfermant.
CA1121343A (fr) Procede de preparation d'une forme cristalline du sel de sodium d'un derive oximine de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique
CH621555A5 (fr)
CA1315274C (fr) Procede de preparation de nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique
CH629815A5 (en) Oximes derived from 7-(aminothiazolylacetamido)cephalosporanic acid, process of preparation and pharmaceutical compositions
CH626088A5 (en) Process for the preparation of new oximes derived from 3-carbamoyloxymethyl-7-(aminothiazolylacetamido)cephalosporanic acid
CH633016A5 (en) Oximes derived from 3-(thiadiazolylthiomethyl)-7-(aminothiazolylacetamido)cephalosporanic acid, process of preparation and pharmaceutical compositions
CA1094547A (fr) Procede de preparation de derives de l'acide 3- carbamoyloxymethyl 7-(amino thiazolyl acetamido) cephalosporanique
EP0906326B1 (fr) Nouveaux derives aromatiques substitues par un ribose, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2658195A1 (fr) Nouveaux derives de la 20, 21-dinoreburnamenine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant.
CH638811A5 (fr) Oximes o-substituees derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
EP0008965B1 (fr) Nouveaux aminoglycosides dérivés de la désoxystreptamine et leurs sels, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CH640858A5 (fr) Oximes derivees de l'acide 3-azidomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leurs procedes de preparation et les medicaments les renfermant.
EP0104671B1 (fr) Nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiométhyl-7 amino thiazolylacétamido céphalosporaniques, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
CA1140113A (fr) Procede de preparation de nouvelles oximes 0-substituees par un radical comportant un ammonium quatermaire et derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique
CA1123824A (fr) Oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
FR2499995A1 (fr) Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiomethyl 7-amino thiazolylacetamido cephalosporanique, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus.
EP0006784A2 (fr) Nouveaux dérivés de la L-cystéine et leur application comme médicament, ainsi que procédé pour leur préparation

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased