DE2700552A1 - Derivate der 7-aminothiazolyl- acetamido-cephalosporansaeure, ihr herstellungsverfahren sowie pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Derivate der 7-aminothiazolyl- acetamido-cephalosporansaeure, ihr herstellungsverfahren sowie pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2700552A1
DE2700552A1 DE19772700552 DE2700552A DE2700552A1 DE 2700552 A1 DE2700552 A1 DE 2700552A1 DE 19772700552 DE19772700552 DE 19772700552 DE 2700552 A DE2700552 A DE 2700552A DE 2700552 A1 DE2700552 A1 DE 2700552A1
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Description

BEETZ-LAMPRECHT· BEETZ 80OO MUnchen 22 · Stelnsdorfstr. 1O TELEFON (Ο8β) 33 7901 · 93 73 44 · 3SBQ1O Τ·Ι·χ 8 33Ο48 -Telegramm Allpatent MUnchen
PATENTANWÄLTE Dipl.-Ing. R. 8 C ETZ aan. Dipl.-Ing. K. LAMPRECHT Dr.-Ing. R. BEETZ Jr. DIpL-PhXa-U-HEIORICH auch ReeMaanwalt Dr.-Ing. W. TIMPE Dlpl.-Ing. J. SIEGFRIED
501-26.
7. 1. 1977
ROUSSEL-UCLAF, Paris (Prankreich)
Derivate der 7-Aminothiazolyl-acetamido-cephalosporansäure, ihr Herstellungsverfahren sowie pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft Derivate der 7-Aminothiazolylacetamido-cephalosporansäure der Formel I NH-R
(D
in der bedeuten:
R ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe,
501-(1717D)-FSBk
709829/ 1 OA
ζ' "·· 270Ü552
R1 eine Cj-C^-Alkylgruppe oder einen fünfgliedrigen Heterocyclus mit ggf. einer Ketogruppe und
A ein Wasserstoffatom, ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls oder Magnesium oder ein Äquivalent einer organischen Aminbase.
Als durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe kann für R beispielsweise t-Butoxycarbonyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Trichloräthyl, Carbobenzyloxy, Pormyl oder Phthaloyl stehen.
Beispiele für R, sind etwa Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, s-Butyl, t-Butyl, Furyl, Thiazolyl, Oxothiazolinyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Diazolyl, Thiadiazolyl oder etwa Tetrazolyl.
A kann beispielsweise insbesondere ein Äquivalent Natrium, Kalium, Lithium, Calcium oder Magnesium bedeuten; als für A mögliche organische Basen sind etwa beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Methylamin, Propylamin, Ν,Ν-Dimethyläthanolamin oder Trishydroxymethylmethylamin zu nennen.
Die Erfindung betrifft insbesondere diejenigen Produkte der Formel I, bei denen R t-Butoxycarbonyl, Trityl, Dibenzyl, Trichloräthyl und Carbobenzyloxy bedeutet.
Die Erfindung betrifft im besonderen die Produkte der Formel I, bei denen R Wasserstoff oder Trityl, R1 Methyl, Äthyl, Furyl oder 2-(ixo(3H)thiazolin-4-yl und A ein Wasserstoffatom bedeuten.
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Zu den Produkten der allgemeinen Formel I gehören insbesondere die in den folgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen, besonders 7- [2-(2-Amino-4-thiazolyl) acetamido] -^-acetylthiomethyl-ceph-J-em^-carbonsäure
(7_ Jj?- (2-Amino-4-thiazolyl)-acetamide-] -3-acetylthiomethyl-Λ,-cephem-4-carbonsaure).
Die genannten Verbindungen können entweder in der durch Formel I oder in der durch die nachstehende Formel I_ beschriebenen Struktur vorliegen:
Z R
CH2-C1-NH
O
CH0S-C-R1
2 Ii
wobei R, R1 und A die obengenannte Bedeutung besitzen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Herstellungsverfahren für die Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß eine Verbindung der Formel II
(ID
2-S-C-R1
mit R1 wie oben mit einer Säure der Formel III
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- Jr-
NH-R1
(III)
oder einem funktionellen Derivat der Säure der Formel III, in der R' eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel Ia
MH-R1
(la)
CH2-CO-
A l
umgesetzt wird, die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der R eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe und A ein Wasserstoffatom bedeuten, worauf die Verbindung der Formel Ia ggf. durch Hydrolyse in saurem Milieu oder durch Hydrogenolyse zu einer Verbindung der Formel Ib umgesetzt wird» MB,
«Ah
(Ib),
CH2-CO-NH
die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der R
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und A jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, wonach die Verbindungen der Formel Ia und Ib erforderlichenfalls mit einer anorganischen oder organischen Base nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Salze übergeführt werden, die Verbindungen der Formel I entsprechen, bei denen A ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls oder Magnesium oder einer organischen Aminbase bedeutet.
Eine andere erfindungsgemäße Verfahrensweise ist
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel IV, NH-R
CH2-CO-NH
CH2O-C-CH3
in der R die obige Bedeutung besitzt und A1 ein Wasserstoff atom oder ein Alkalimetallatom bedeutet,
mit einer Verbindung der Formel V
R1-C-S-B (V),
in der R, die obige Bedeutung besitzt und B ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt, zu einer Verbindung der Formel Ia oder Ib umgesetzt wird, die als solche oder in Salzform vorliegen kann und die, wenn sie als Salz vorliegt, mit einer Säure zu einer Verbindung der Formel Ia oder Ib umgesetzt wird, die anschließend
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erforderlichenfalls nach üblichen Verfahren in ein Salz übergeführt wird.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel II mit einem funktioneilen Derivat der Säure der Formel III behandelt.
Dieses funktioneile Derivat kann das Säurechlorid oder Säureanhydrid darstellen, wobei das letztere in situ durch Einwirkung von Isobutylchloroformiat auf die Säure erzeugt werden kann. In gleicher Weise können Jedoch auch andere Halogenide oder auch andere in situ durch Einwirkung anderer Alkylchloroformiate hergestellte Anhydride, Dialkylcarbodiimide oder Dicycloalkylcarbodiimide wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid eingesetzt werden. Es können ferner auch andere Säurederivate wie das Säureazid, Säureamid oder ein Ester der gebildeten Säure beispielsweise mit Hydroxysuccinimid, p-Nitrophenol oder 2.4-Dinitrophenol eingesetzt werden. Wenn die Verbindung der Formel II mit einem Säurehaiogenid der allgemeinen Formel III oder einem mit einem Isobutylchloroformiat hergestellten Anhydrid behandelt wird, wird vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Agens verfahren.
Als basisches Agens kann beispielsweise ein Alkalimet alle arbonat oder eine organische tertiäre Base wie beispielsweise Methylmorpholin, Pyridin oder ein Trialkylamin wie etwa Triäthylamin ausgewählt werden.
Als Mittel zur sauren Hydrolyse, der die Verbindungen der Formel Ia erforderlichenfalls unterworfen werden, sind
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etwa Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Essigsäure zu nennen. Diese Säuren können sowohl in wasserfreier Form als auch in wäßriger Lösung verwendet werden. Als Mittel zur Hydrogenolyse ist insbesondere das System Zink-Essigsäure zu nennen.
Als Mittel zur sauren Hydrolyse werden vorzugsweise wasserfreie Trifluoressigsäure oder wäßrige Ameisensäure oder Essigsäure zur Abspaltung der t-Butoxycarbonyl- oder Tritylgruppe eingesetzt.
Zur Abspaltung der Trichloräthylgruppe und katalytischen Hydrierung zur Eliminierung der Benzylgruppen, Dibenzylgruppen und Carbobenzyioxygruppen wird vorzugsweise das System Zink-Essigsäure verwendet.
Die verbindung der Formel V wird mit der Verbindung der Formel IV vorzugsweise in Wasser oder einem Wasser-Aceton-Gemisch umgesetzt, jedoch können in gleicher Weise auch andere wäßrige Lösungsmittel wie etwa Wasser-Dioxan-Gemische, Wasser-Tetrahydrofuran-Gemische oder Wasser-Äthanol -Gemische eingesetzt werden.
Im Fall der Verwendung einer Verbindung der Formel IV, in der A' ein Wasserstoffatom bedeutet, oder einer Verbindung der Formel V, in der B ein Wasserstoffatom darstellt, sowie in dem Fall, in dem A' und B beide Wasserstoff bed euten, wird vorzugsweise so verfahren, daß ein diesen Verbindungen entsprechendes Alkalisalz in situ hergestellt wird, wobei eine Verbindung der Formel IV erhalten wird, in der A' ein Alkalimetallatom bedeutet, und/oder eine Verbindung der Formel V, in der B ein Alkalimetall darstellt,
Die mit A' und B bezeichneten Alkalimetallatome sind
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vorzugsweise Natrium oder Kalium.
Wenn die Salzbildung der Verbindungen der Formel IV, in der A' ein Wasserstoffatom bedeutet, und/oder der Verbindungen der Formel V, in der B ein Wasserstoffatom darstellt, in situ vorgenommen wird, wird vorzugsweise Natriumoder Kaliumhydrogencarbonat verwendet. Es können allerdings in gleicher Weise auch andere alkalische Substanzen wie etwa Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid oder Natriumoder Kaliumcarbonat eingesetzt werden.
Die Reaktion der Verbindung der Formel V mit der Verbindung der Formel IV kann in einem gepufferten Milieu durchgeführt werden, dessen pH-Wert in der Nähe des Neutralpunkts liegt, beispielsweise in einem Mononatriumphosphat-Natriumhydrogencarbonat-Puffer.
Bei der obengenannten bevorzugten DurchfUhrungsweise des erfindungsgemäßen Verfahrens wird anschließend zur Erzeugung der Verbindungen der Formeln Ia oder Ib eine Säure eingesetzt. Hierzu dient vorzugsweise Essigsäure, jedoch können in gleicher Weise auch andere anorganische oder organische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Oxalsäure oder Trifluoressigsäure verwendet werden.
Wenn allerdings eine Verbindung der Formel IV, in der A' ein Alkalimetallatom und R ein Wasserstoffatom bedeuten, und eine Verbindung der Formel V, in der B ein Alkalimetallatom darstellt, in stöchiometrischen Mengen eingesetzt werden, kann die im Verlauf der Reaktion freigesetzte Essigsäure zu einer Auskristallisation der Verbindungen der Formel Ib in Form des inneren Salzes
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fähren, wodurch die Verwendung der genannten Säure entbehrlich wird.
Die Verbindungen der Formeln Ia oder Ib können nach üblichen Verfahren in ihre Salze übergeführt werden. Die Salzbildung kann beispielsweise durch Einwirkung anorganischer Basen wie beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder Natriumbicarbonat oder auch organischer Basen wie Triäthylamin auf die Säuren erfolgen.
Die Salzbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder in einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, Äthyläther, Äthanol oder Aceton durchgeführt.
hohe Die Verbindun6en der allgemeinen Formel I besitzen sehr /antibiotische Wirkung sowohl gegenüber grampositiven Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere penicillinresistenten Staphylokokken als auch gegenüber gramnegativen Bakterien, insbesondere den koliformen Bakterien, Proteus und den Klebsiella-Arten.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Staphylokokkeninfektionen verwendbar, beispielsweise bei Staphylokokken-Septikämien, malignen Staphylokokken-Gesichtsinfektionen, durch Staphylokokken bedingten Hauterkrankungen, Pyodermien, eitrigen und septischen Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipeln, akuten primitiven oder postgrippalen Staphylokokken-Infektionen, Bronchopneumonien oder etwa pulmonalen Suppurationen.
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'9Z'
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner auch als Arzneimittel zur Behandlung von Collibacillosen und Begleitinfektionen, bei Infektionen durch Proteus und KLebsiella sowie anderen durch gramnegative Bakterien hervorgerufenen Affektionen vorteilhaft herangezogen werden.
Die pharmazeutisch akzeptablen Verbindungen der Formel I wie oben definiert und insbesondere die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen sind daher als Medikamente, insbesondere antibiotisch wirksame Medikamente vorteilhaft einzusetzen.
Die Erfindung erstreckt sich ferner auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine pharmazeutisch akzeptable Verbindung der Formel I wie oben enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können dabei bukkal, rektal, parenteral oder lokal unter topischer Darreichung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Zusammensetzungen, Pomaden, Cremes und Gele, die ihrerseits nach üblichen Verfahren herstellbar sind. Der oder die Wirkstoffe können dabei in üblicherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Exzipientien wie Talg, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-
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wäßrige Träger bzw. Carrier, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene Netz-, Dispersions- oder Emulgationsmittel oder Konservierungsstoffe eingebracht werden.
Die zu verabreichende Dosierung hängt insbesondere von der behandelten Erkrankung, der behandelten Person, der jeweiligen Darreichungsart sowie der betreffenden Verbindung ab.
Die Dosis variiert beim Erwachsenen beispielsweise zwischen 0,250 g und 4 g pro Tag bei oraler Verabreichung des in Beispiel 2 beschriebenen Produkts oder von 0,500 g bis 1 g bei dreimal täglicher intramuskulärer Verabreichung der im gleichen Beispiel beschriebenen Verbindung.
Die Verbindungen der Formel V, die bisher nicht bekannt sind, können durch Einwirkung von Natriumhydrogensulfid auf das entsprechende Säurechlorid R1COCl nach dem in J. Antibiotics 27-8-577 (1972O beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Ein Beispiel für diese Herstellungsweise ist im nachstehenden experimentellen Teil angegeben.
Die Verbindungen der Formel II können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit 7-Aminocephalosporansäure hergestellt werden.
Ein Beispiel für diese Präparation ist ebenfalls im experimentellen Teil gegeben.
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Die Verbindungen der Formel II, insbesondere die Verbindungen, bei denen R. eine C,-C^-Alkylgruppe bedeutet, und insbesondere 7-Amino-3-acetylthiomethylceph-3-em-^-carbonsäure, rAw\ ebenfalls Erfindungsgegenstand.
Die Verbindungen der Formel III können nach herkömmlichen Reaktionen hergestellt werden, die zum Schutz der Aminfunktion bei 2-Amino-4-thiazolylessigsäure oder einem ihrer Ester angewandt werden. Ein Beispiel für eine solche Synthese ist ebenfalls im experimentellen Teil aufgeführt.
Die Verbindungen der Formel IV werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit 7-Amino-cephalosporansäure hergestellt, der sich ggf. eine saure Hydrolyse anschließt. Auch hierfür ist ein experimentelles Beispiel nachfolgend angegeben.
Die Verbindung des Beispiels 4, die im folgenden experimentellen Teil näher erläutert wird, kann entweder in der in diesem Beispiel angegebenen Form oder in Form der 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[((2-hydroxy-4-thiazolyl)-carbonyl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure vorliegen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert, deren Angaben nicht einschränkend sind.
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Beispiel l;. 7-[2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido] -
Ein Gemisch von 1,63 g 7- [2- (2-TrUyIaITiInO-^-thiazolyl )-acetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-^-em-^-carbonsäure, 0,21 g Natriumbicarbonat, 0,66 g Kaliumthioacetat, 10 ml Wasser und 5 ml Aceton wird 2,5 h auf 90 0C erwärmt. Anschließend wird mit 1 ml Essigsäure angesäuert, abgenutscht bzw. abzentrifugiert, gewaschen, an Kieselsäure chromatographiert und mit einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch (1:1) und anschließend einem Aceton-Wasser-Äther-Gemisch (5:1:4) eluiert. Es werden C>30 mg des angestrebten Produkts erhalten.
Die als Ausgangssubstanz des Beispiels 1 eingesetzte 7-[2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido^-3-
acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure wurde folgendermaßen hergestellt:
930 mg Äthyl-2-amino-4-thiazolylacetat, 25 ml trockenes Chloroform und 0,8 ml Triäthylamin sowie 1,65 g Tritylchlorid werden gemischt. Man bewegt 3 h, fügt 3 ml 1 N Salzsäure und 5 ml Wasser zu, rührt, dekantiert, gibt nochmals 5 ml 1 N Salzsäure und 5 ml Wasser zu, dekantiert, trocknet und dampft zur Trockne ein.
Zu dem Rückstand werden darauf 10 ml Dioxan und 6 ml 1 N Natriumhydroxid gegeben, worauf bei 50 0C und anschließend eine Macht bei Raumtemperatur gerührt wird; nach dem Vertreiben des Lösungsmittels wird mit V/asser verdünnt, mit Äther gex^aschen, mit 0,5 ml Essigsäure angesäuert,
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kristallisieren gelassen und abgenutscht bzw. zentrifugiert; es werden 1,33 g der angestrebten 2-Tritylaminoty-thiazolylessißsäure erhalten, die durch Verreiben mit Äther gereinigt werden kann.
F. = 220 °C.
Stufe B: T-t-^- acetoxy^ethjrl-cegh-jS-em-^-carbonsäure
801 mg 2-Tritylamino-4-thiazolylessigsäure, 10 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2 ml einer molaren Lösung von N-Methylmorpholin in Tetrahydrofuran werden gemischt. Man rührt, kühlt auf -20 0C ab und fügt anschließend langsam 2 ml einer molaren Lösung von Isobutylchloroformiat in Tetrahydrofuran zu, rührt und setzt darauf eine Lösung von 5^ mg 7-Amino-cephalosporansäure in ?k ml einer molaren Lösung von N-Methylmorpholin in Tetrahydrofuran sowie 10 ml V/asser zu. Darauf wird unter Erwärmenlassen gerührt, worauf das Lösungsmittel entfernt und in Wasser verdünnt wird; anschließend werden 2 ml 2-N-Salzsäure zugegeben, abgenutscht bzw. zentrifugiert und getrocknet, wonach 1,16 g der erwünschten Säure erhalten werden.
Beispiel 2; TiXs-^-Amino-^-thiazolyl^acetamiddJj^acetYl^
Das in Beispiel l erhaltene Produkt wird in 50 #iger wäßriger Ameisensäure 15 min auf 60 0C erwärmt, worauf die Ameisensäure vertrieben und in Aceton wieder aufgenommen wird; darouf wird abgenutscht bzw. zentrifugiert,
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-♦*·- 27ÜÜ552
to
worauf 325 nig Produkt erhalten werden, die durch Auflösen In 2,6 ml Aceton mit 20 % Wasser und 0,3 ml 2N Salzsäure gereinigt werden. Mach dem Abnutschen werden drei Tropfen Pyridin und 1 ml Aceton zugesetzt. Es werden 0,228 mg gereinigtes Produkt erhalten.
Analyse: C.J ^6Vi l· 3 % H Ji N % S
C % 3, 76 13, 07 22 ,44
berechnet: 42, 04 3, 9 12, 8 20 ,9
gefunden: 41, 7
Beispiel 3: Xrl2ii2-Tritylamino=4-thiazolyl)=acetamidoJ_-2-acetylthiomethjrl-cegh-3-em-4-carbonsäure
Unter Inertgas werden 9,9 g 2-Tritylamino-4-thiazolylessigsäure, 100 ml Tetrahydrofuran und 2,7 ml N-Methylmorpholin zusammengebracht. Anschließend wird eine Viertelstunde bei Raumtemperatur gerührt und darauf auf -I5 0C abgekühlt; anschließend werden 3*15 ml Isobutylchloroformiat zugegeben. Danach wird 5 min bei einer Temperatur von -10 bis -15 C gerührt.
Anschließend werden in 2 min 6,5 g 7-Amino-3-acetylthiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 65 ml Wasser und 3,15 ml Triäthylamin zugegeben. Man rührt 1,5 h unter Rückkehr auf Raumtemperatur, worauf das Tetrahydrofuran vertrieben wirdj anschließend wird angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert, worauf der unlösliche Rückstand abgenutscht bzw. abzentrifugiert wird. Die organische Phase wird gewaschen, aufkonzentriert und das erhaltene Pulver mit Äther verrieben;
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nach dem Trocknen werden 15,2 g Rohprodukt erhalten.
6,7 g des Rohprodukts werden durch Lösen in Methylenchlorid gereinigt. Man setzt Äthylacetat zu, trennt die unlöslichen Anteile ab, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, nutscht ab oder zentrifugiert, wäscht und trocknet, wonach 5,1 g des angestrebten Produkts erhalten werden.
Die als Ausgangsmaterial in Beispiel 3 eingesetzte 7-Amino-3-acetylthiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
5» 44 δ 7-Amino-cephalosporansäure und 50 ml Wasser mit 1 £ Hydrochinon werden unter Inertgas zusammengebracht. Man rührt und setzt 1,7 g Natriumbicarbonat zu und gibt darauf nach dem Lösen 3 S Kaliumthioacetat hinzu. Nach 3 h Rühren bei 60 0C wird abgekühlt und mit Essigsäure angesäuert. Man rührt man Raumtemperatur, nutscht ab bzw. zentrifugiert, wäscht und trocknet, wonach 4,9 S des angestrebten Produkts erhalten werden*
Beispiel 4: Iir2-^2-AmingI4zthiazoljrl);:acetamidd] Z2-
oxo ^3H}_thiazolin-Jl-yl)-carbon^l)-thioinethyL] ceph-3-em-4-carbonsäure
0,325 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 4 ml destilliertes Wasser, 0,4 g (2-Oxo (3H) thiazolin-4-yl)-thiocarbonsäure, 0,39 g Mononatriumphosphat und 0,21 g Natriumbicarbonat werden gemischt.
Darauf wird 5 h bei 50 0C. gerührt. Nach dem Abkühlen
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wird Essigsäure bis auf pH 4 - 5 zugesetzt. Der Niederschlag wird abgenutscht oder zentrifugiert, worauf nach dem Trocknen 0,56 g Rohprodukt erhalten werden.
Dieses Produkt wird in 5 ml Wasser gelöst, das 1 Äquivalent Natriumbicarbonat enthält. Darauf wird das Produkt an einem Ionenaustauscherharz gebunden, mit Wasser eluiert und das Produkt im Anschluß daran mit Wasser mit 10 % Isopropanol eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und mit Essigsäure angesäuert. Es werden 0,12 g des angestrebten Produkts erhalten.
UV-Spektrum in Äthanol mit 10 % HCl:
max. 258 nm: β = 16350 und max. 307 nm: £ = 10350.
IR-Spektrum (Nujöl):
1772 cm"1 (ß-Lactam);
I682 - I638 cm"1 (C = O, sekundäres Amid).
Die als Ausgangsmaterial von Beispiel 4 eingesetzte 7- [2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl )-acetamido]-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
351 mg 7-[2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 0,44 ml Essigsäure und 0,22 ml Wasser werden gemischt, auf 60 0C erwärmt und 40 min geriihrt; anschließend wird abgekühlt und mit Aceton sowie darauf mit Äther verdünnt, abgenutscht oder zentrifugiert und getrocknet. Es werden 171 mg des angestrebten Rohprodukts erhalten.
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Zur Reinigung werden 470 mg des Produkts in 5 ml einer Äthariol-Wasser-Lösung (1:1) nahezu auf den Siedepunkt erwärmt, wobei das unlösliche Material (A) abgenutscht oder abzentrifugiert wird, worauf nach dem Ab-
nochmals
kühlen das unlösliche Material/abgenutscht oder abzentrifugiert und eine erste Menge von 170 mg isoliert wird. Dieselbe Verfahrensweise wird nochmals wiederholt, wobei das unlösliche Material (A) mit dem Filtrat der ersten Menge vereinigt wird; dabei werden 107 mg des Produkts erhalten; insgesamt wird entsprechend eine Ausbeute von 277 mg des angestrebten Produkts erzielt.
Die als Ausgangsmaterial in Beispiel 4 dienende (2-0xo(3H)thiazolin-4-yl)-thiocarbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
1,6 g 70 £iges Natriumhydrogensulfid, l6 ml Äthanol und 2,5 ml Wasser werden gemischt, worauf 1,635 g des Chlorids der (2-Oxo(3H)thiazolin-4-yl)-thiocarbonsäure zugegeben werden. Nach einstündigem Rühren wird das Äthanol vertrieben und Wasser zugesetzt, worauf unter Rühren 0,8 ml konzentrierte Salzsäure hinzugegeben werden. Das auskristallisierende Produkt wird abgenutscht oder abzentrifugiert, gewaschen und getrocknet, wonach 1,46 g der angestrebten Säure erhalten werden.
Beispiel 5t izi^zL^Z furyl^-c carbonsäure
0,25 g 2-Furyl-thioessigsäure, 4 ml destilliertes
709829/1044
Wasser, 0,17 mg Natriumbicarbonat und O,4j55 mg des Natriumsalzes der 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-acetamido3-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure werden gemischt.
Man beläßt 5 h auf 50 0C. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Essigsäure auf pH 3 - 4 angesäuert.
Der Niederschlag wird abgenutscht oder abzentrifugiert, gewaschen und getrocknet, wonach 420 mg Rohprodukt erhalten werden. Das Produkt wird daraufhin in Natriumhydroxid enthaltendem V/asser gelöst. Darauf wird auf eine Ionenaustauschersäule aufgebracht und mit Wasser sowie anschließend mit 10 fo Isopropanol enthaltendem Wasser eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, worauf die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen werden; ans chließend wird der wäßrige Rückstand mit Essigsäure angesäuert, wonach 115 mg des angestrebten Produkts erhalten werden.
Analyse: C1Q Hl6°6* [4S3 % H ίί N 20, S
% C 3, 4 11, 7 20, 0
berechnet: 45, O 3, 5 12, 2 0
gefunden: 44, 5
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 5 verwendete Natriumsalz der 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-> acetoxymethyl-cephO-em-4-carbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
2,26 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-acetoxy-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 420 mg Natriumbicarbonat, 10 ml Wasser und 0,5 g Aktivkohle werden ge-
709829/1OAA
mischt; anschließend wird 3 min bei 50 °C gerührt, abgenutscht bzw. zentrifugiert, mit Aceton gewaschen und auf 5 ml eingedampft. Darauf werden 50 ml Aceton zugegeben; anschließend wird auf 60 0C erwärmt, worauf das Salz auskristallisiert. Man nutscht oder zentrifugiert ab, wonach 1,745 g des angestrebten Salzes erhalten werden.
[0t]D = +120 ° (c = 1 fo in Wasser).
Beispiel 6: Ii
propionyl-thiomethyll-ceph-^-em-^-carbonsäure
a) Natriumthiopropionat;
4,6 ml Propionylchlorid werden in eine Lösung von Natriumhydrogensulfid eingebracht, die durch Lösen von 8 g Natriumsulfhydrat in 20 ml Wasser unter Zusatz von 128 ml Äthanol hergestellt wurde.
Man läßt 30 min reagieren, nutscht ab oder zentrifugiert, dampft ein, nimmt in Äthanol auf, vertreibt das Lösungsmittel und nimmt neuerlich mit Äthanol auf; nach Abnutschen oder Zentrifugieren, Eindampfen zur Trockne und Zusatz von Äther und Abnutschen oder Zentrifugieren werden 4,5 g des angestrebten Produkts erhalten.
b) 1,23 g 7- [?- (2-Amino-4-thiazolyl)-acetamido] -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure werden 4 h in 12 ml Wasser bei 60 0C gehalten, das 252 mg Natriumbicarbonat und 516 mg Natriumthiopropionat enthält. Man kühlt ab, setzt 0,2 g Aktivkohle zu, nutscht oder zentrifugiert ab,
709829/10U
säuert an, wäscht und trocknet, wonach 0,88 g Rohprodukt erhalten werden.
0,44 g des obigen Produkts werden in 8,6 ml Methylenchlorid und 0,2 ml Triäthylamin gerührt. Der unlösliche Rückstand wird durch Abnutschen oder Zentrifugieren abgetrennt und reextrahiert. Nach neuerlicher Abtrennung werden die organischen Lösungen vereinigt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst. Darauf werden 0,2 ml Essigsäure zugesetzt, abgenutscht oder zentrifugiert, gewaschen und getrocknet, wonach 0,232 g gereinigtes Produkt erhalten werden.
Analyse: Cl6Hl8 °5 4' UJ
VjJ 		% H % N % S
% C 4, 1 12 ,66 21 ,73
berechnet: 43, 42 4, 3 12 ,2 20 ,8
gefunden: 43, 3
Beispiel 1J:
Es wurde eine Injektions-Zusammensetzung folgender Formulierung hergestellt:
7-[*2-C2-Amino-4-thiazolyl )-acetamido"]-3-acetylthlomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure 500 mg
Wäßriges steriles Exzipiens q.s.p. 5 ml.
Beispiel 8:
Es wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung hergestellt:
709829/10U
7-r2-(2-Amino-4-thiazolyl)-acetamldo]-3-acetylthiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure 250 mg
Exzipiens q.s. auf eine Kapsel ad 400 mg.
Pharmakologische Untersuchungen
A) Wirksamkeit in vitro
Methode_der_VerdUnnung_in_flüssigern_Milieu2
Dabei wird eine Reihe von Röhrchen hergestellt, in denen sich jeweils dieselbe Menge steriles Nährmedium befindet. Anschließend werden steigende Mengen des zu untersuchenden Produkts auf die einzelnen Röhrchen verteilt, worauf jedes Röhrchen mit einem Bftkterienstamm geimpft wird. Nach einer Inkubation von 24 oder 48 h im Inkubationsschrank bei 37 0C wird die Inhibierung des Bakterienwachstums durch Durchleuchten abgeschätzt, wodurch die minimalen Hemmkonzentrationen (CMI) des Produkts in /Ug/ml bestimmt werden können.
Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:
709829/10U
Verbindung von Beispiel 2:
Stamm CMI in /Ug/ml 48 h
Staphylococcus Oxford UC 106l
penicillinempfindlich		 24 h 0,5
Staphylococcus aureus UC 1128
penicillinresistent		 0,5 1
Streptococcus haemolyticus
(en bacto Todd Hewitt Broth pH = 7,8)		 1 0,1
Streptococcus faecalis Nr. 5 432 0,05 >40
Bacillus subtilis 5 0,5
Escherichia coli UC 1 020 0,1 5
Escherichia coli UC 1 26I 2 1
Klebsiella pneumoniae 52 l45 1 0,5
Proteus mirabilis (Indol-) 0,5 1
Staphylococcus aureus 54 146 1 0,6
Escherichia coli (T) 0 26 B 6 0,6 3
3
709829/1044
Verbindung von Beispiel 4
•
Stamm		 CMI in /ig/ml 48 h 1
Staphylococcus aureus UC 1 06l
penicillinempfindlich		 24 h 0,5 1
Staphylococcus, aureus UC 1 128
penicillinresistent		 0,2 0,2
Staphylococcus aureus Nr. 54 146 1 >40
Streptococcus pyogenes A 561 0,5 0,1
Streptococcus faecalis 5 432 0,1 2
Bacillus subtilis 10 Γ
Escherichia coli UC 1 020 0,1 3
Escherichia coil UC 1 26I 2 10
Escherichia coli T 026 B 6 1 0,2
Escherichia coli R 55 123 D 2 0,6
Klebsiella pneumoniae 52 145 5 3
Proteus mirabilis (Indol -) A 235 0,1
Salmonella typhimurium 420 0,6
3
709829/ 1 OA
Verbindung von Beispiel 5
Stamm CMI in /Ug/tnl 1
Staphylococcus aureus UC 1 06I
penicillinempfindlich		 24 h 48 h 2
Staphylococcus aureus UC 1 128
penicillinresistent		 0,5 1
Staphylococcus aureus Nr. 54 146 1 0,1
Streptococcus pyogenes A 5βΐ 1 40
Streptococcus faecalis 5 432 0,1 0,2
Bacillus subtilis ATCC 6 633 5 1
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 0,2 10
Escherichia coil ST UC 1 020 0,5 2
Escherichia coli RT UC 1 26l 10 10
Escherichia coli T 026B6 2 10
Escherichia coli RG R 55 123 D 10 1
Klebsieila pneumoniae Exp. 52 145 10 2
Proteus mirabilis (Indol -) A 235 0,4 10
Salmonella typhimurium 2
10
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Verbindung von Beispiel 6
•
Stamm		 CMI in /ig/ml 48 h
Staphylococcus aureus UC 1 061
penicillinempfindlich		 24 h 0,6
Staphylococcus aureus UC 1 128
penicillinresistent		 0,6 1
Staphylococcus aureus 54 146 1 2
Streptococcus pyogenes A 56I 1 0,2
Streptococcus faecalis 99 F 74 0,2 40
Bacillus subtilis ATCC 6 633 20 0,1
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 0,1 0,4
Escherichia coli ST UC 1 020 0,2 10
Escherichia coli RT UC 1 261 10 10
Escherichia coli T 026B6 10 40
Klebsieila pneumoniae 52 145 40 5
Proteus mirabilis (Indol -) A 235 3 20
Salmonella typhimurium 420 10 5
Serratia RG 2 532 5 10
10
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B) Wirksamkeit in vivo:
1) Untersuchungen an einer_experimentellen_Staphylokokkeninfektion:
Die Wirkung der Verbindung von Beispiel 2 wurde anhand einer experimentellen Staphylokokkeninfektion an Mäusen untersucht. Dabei wurden Gruppen von 10 männlichen Mäusen mit einem mittleren Gewicht von 21,5 g durch intraperitoneale Injektion von 0,5 ml einer 24-h-Kultur von Staphylococcus aure'us 54 146 in 1:5 mit destilliertem Wasser verdünnter Pasteur-Nährbouillon infiziert. Darauf wurde 1 h, 5 h und 24 h nach der Infektion eine vorbestimmte Menge der untersuchten Verbindung durch subkutane Injektion verabreicht. Die Mortalität wurde über 8 Tage ermittelt.
Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Pro Injektion
verabreichte
Dosis (mg)		 Mortalität nach 9 h 45 22 h 30 25 h 30 29 h 4To3 5Tq9 Überleben
de Mäuse
am 8 Tag
0,1 1 8 1 0/10
0,25 1 1 1 1 6/10
0,5 1 9/10
0,75 10/10
1 10/10
709829/
- 88-.
2) Experimentelle Infektion mit_Proteus_mirabilis2
Die Wirkung der Verbindung von Beispiel 2 wurde anhand einer experimentellen Infektion mit Proteus mirabilis an Mäusen untersucht. Dazu wurden Gruppen von 10 männlichen Mäusen mit einem mittleren Gewicht von 22,5 g durch intraperitoneale Injektion von 0,5 ml einer 24-h-Kultur des Stamms Proteus mirabilis Nr. A 235 in 1:4 mit destilliertem Wasser verdünnter Pasteur-Nährbouillon infiziert.
Darauf wurde lh, 5h und 24 h nach der Infektion eine bestimmte Menge der untersuchten Verbindung durch subkutane Injektion verabreicht.
Die Mortalität wurde über 8 Tage ermittelt. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Verabreichte Dosis
pro Injektion (mg)		 Mortalität nach
21 h 15		 Am 8. Tag über
lebende Mäuse
Vergleich 10 0/10
0,1 2 8/10
0,25 0 10/10
0,5 0 10/10
0,75 0 10/10
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3) Experimentelle Infektion mit Escherichia coli ^T 026 D 6:
Die Wirkung der Verbindung von Beispiel 2 bei einer experimentellen Infektion mit Escherichia coli wurde an Mäusen untersucht. Dabei wurden Gruppen von 10 männlichen Mäusen mit einem mittleren Gewicht von 23 g durch intraperitoneale Injektion von 0,5 ml einer 24-h-Kultur des Stamms Escherichia coli (T) 026 B 6 in 1:6 mit destilliertem Wasser verdünnter Nährbouillon infiziert.
Darauf wurde 1 h, 5 h und 24 h nach der Infektion eine bestimmte Menge der Verbindung durch subkutane Injektion verabreicht.
Die Mortalität wurde über 8 Tage verfolgt. Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:
709829/1044
Pro Injektion verab
reichte Dosis (mg)		 ■ Mortalität nach · 1 24 h 15 27 h 45 30 h 45 1 45 h 30 70 h Am 8. Tag
überlebende
Meduse
Vergleich 21 h 15 0/10
0,5 10 1 1 - f-l 1 0/10
1 β 9/10
2 10/10
3 10/10
CO
m α
- 30 -
ro
CD CD cn cn ro

Claims (1)

  1. Ansprüche
    1/ Derivate der 7-Aminothiazolyl-acetamido-cephalosporan säure der allgemeinen Formel I
    Nn
    NH-R
    (D
    in der bedeuten:
    R V/asserstoff oder eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht eliminierbare Gruppe,
    R1 eine CL-C^-Alkylgruppe oder einen fünfgliedrigen Heterocyclus, der ggf. eine Ketogruppe enthält, und
    A Wasserstoff oder ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls oder Magnesium oder ein Äquivalent einer organischen Aminbase.
    2. Derivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in der R t-Butoxycarbonyl, Trityl, Dibenzyl, Trichloräthyl oder Carbobenzyloxy bedeutet.
    J5. Derivate der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1,
    709829/1044
    ORIGINAL INSPECTED
    in der R ein Wasserstoffatom oder Trityl, R1 Methyl, Äthyl, Furyl oder : 2-Oxo (3H)thiazolin-4-yl und A ein Wasser-Gtoffatom bedeuten.
    4. 7- [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -acetamido] -J>- (acetylthiomethyl)· ceph-3-em-4-carbonsäure.
    5. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    daß eine Verbindung der Formel II
    (II)
    mit R, wie oben mit einer Säure der Formel III NH-R1
    (in)
    oder einem funktionellen Derivat der Säure der Formel III, in der R' eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel Ia
    709829/ 1044
    MH-R ·
    8 N
    "CH2-CO-NH ^ S* Vw
    1Γ~ VY^^CH2-S-fi-COH * β
    CO2H
    umgesetzt wird, die1 einer Verbindung der Formel I entspricht, in der R eine durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse leicht abspaltbare Gruppe und A ein Wasserstoffatom bedeuten, worauf die Verbindung der Formel Ia ggf. durch Hydrolyse in saurem Milieu oder durch Hydrogenolyse zu einer Verbindung der Formel Ib umgesetzt wird WH2
    rs
    (Ib),
    CH2CO-NH
    CH2S-C-R1
    die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der R und A jeweils ein V/asserstoffatom bedeuten, wonach die Verbindungen der Formel Ia und Ib erforderlichenfalls
    mit einer anorganischen oder organischen Base nach üblichen Verfahren in die entsprechenden Salze übergeführt •werden, die Verbindungen der Formel I entsprechen, bei denen A ein Äquivalent eines Alkalimetalls, Erdalkalimetalls oder Magnesium oder einer organischen Aminbase bedeutet.
    709829/10U
    6. Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    daß eine Verbindung der Formel IV,
    NH-R
    CH2-CO-NH
    in der R die obige Bedeutung besitzt und A' ein Wasserstoff atom oder ein Alkalimetallatom bedeutet,
    mit einer Verbindung der Formel V
    R1-C-S-B (V), 0
    in der R- die obige Bedeutung besitzt und B ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt, zu einer Verbindung der Formel Ia oder Ib umgesetzt wird, die als solche oder in Salzform vorliegen kann und die, wenn sie als Salz vorliegt, mit einer Säure zu einer Verbindung der Formel Ia oder Ib umgesetzt wird, die anschließend erforderlichenfalls nach üblichen Verfahren in ein Salz übergeführt wird.
    7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch zumindest eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder zumindest eines ihrer pharmazeutisch verträglichen
    709829/ 1
    Salze als Wirkstoff.
    8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch zumindest eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 2 und/ oder zumindest eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff.
    9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet*durch zumindest eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 3 und/oder zumindest eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff.
    10. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-(acetylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure als Wirkstoff.
    11. Verbindungen der allgemeinen Formel II
    (II)
    mit R. vrie in Anspruch 1.
    12. Verbindungen der Formel II nach Anspruch 11, in der R. eine C,-C^-Alkylgruppe bedeutet.
    13. 7-Amino-3-acetylthiomethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure als Verbindung der Formel II nach Anspruch 11.
    709829/1OAA
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