DE3427828A1

DE3427828A1 - Verbesserungen bei cephalosporinen

Info

Publication number: DE3427828A1
Application number: DE19843427828
Authority: DE
Inventors: Harold Alfred Harrow Weald Middlesex Crisp; John Francis Gerrards Cross Buckinghamshire Oughton; John Peter Greenford Middlesex Turnbull; Michael Stoke Poges Buckinghamshire Wright
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1983-07-29
Filing date: 1984-07-27
Publication date: 1985-02-14
Also published as: FI843011A; GB8419202D0; FR2549837B1; AU634965B2; KR850001221A; PT78985A; NO843055L; GB8320521D0; FI76808C; NO167292B; NO167292C; CH662121A5; ATA244484A; GB2145409A; FR2549837A1; AU3660189A; BE900241A; SE8403897D0; ES534695A0; FI76808B

Description

GLAXO GROUP LIMITED, London W1Y 8DH

Verbesserungen bei Cephalosporinen

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbesserungen betreffend Cephalosporine. Insbesondere betrifft sie Verbesserungen bei der Herstellung von Cefuroxim-1-acetoxyethylester (Cefuroxim-Axetil).

Die Verbindung (eR^Rj-S-Carbamoyloxymethyl-?- [(Z) -2- (fur-2-yl)-2-methoxyimonoacetamidoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure hat den genehmigten Namen "Cefuroxim". Diese Verbindung ist ein wertvolles Antibiotikum, das durch eine hohe Breitbandaktivität gegenüber gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen charakterisiert ist, wobei diese Eigenschaft noch durch die sehr hohe Stabilität der Verbindung für ß-Lactamasen, die durch eine Reihe von gram-negativen Mikroorganismen erzeugt werden, gesteigert wird. Sie wird durch den Säugetierkörper

sehr gut vertragen und wird in weitem Maße als Antibiotikum in der klinischen Praxis verwendet. Cefuroxim und seine Salze sind hauptsächlich von Wert als injizierbare Antibiotika, da sie vom Gastro-Intestinal-Trakt nur gering absorbiert werden, und sind deshalb im Serum und Urin nur in geringen Konzentrationen nach oraler Verabreichung vorhanden. Es bestand daher ein Bedürfnis für eine Form von Cefuroxim, die imstande ist, vom Gastro-Intestinal-Trakt nach oraler Verabreichung absorbiert zu werden.

Es wurde nun gefunden, daß eine geeignete Veresterung der Carboxylgruppe des Cefuroxims die Wirksamkeit bei oraler Verabreichung verbessert. Die Anwesenheit einer derartigen geeigneten veresternden Gruppe ergibt eine bedeutende Absorption der Verbindung vom Gastro-Intestinal-Trakt, wonach die veresternde Gruppe durch Enzyme, die beispielsweise im Serum oder im Körpergewebe vorhanden sind, hydrolysiert wird und die antibiotisch aktive Stammsäure ergibt. Um nach oraler Verabreichung wirksam zu sein, muß der Ester stabil genug sein, um den Sitz der Absorption ohne wesentlichen Abbau zu erreichen, muß genügend absorbiert werden nach Erreichen des geeigneten Sitzes und muß ausreichend zur Hydrolyse durch systemische Esterasen imstande sein, damit die Stammsäure des absorbierten Esters innerhalb kurzer Zeit freigesetzt wird. In der britischen Patentbeschreibung 1 571 683 und in den Ansprüchen sind eine Anzahl von Estern von Cefuroxim beschrieben, daß sie Eigenschaften haben, die sie als oral verabreichbare Antibiotika von bedeutendem Wert machen.

Von den in der britischen Patentbeschreibung 1 571 6 83 beschriebenen Estern wurde gefunden, daß das Cefuroxim-Axetil von besonderem Interesse ist. Dieses Produkt besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 1-Stellung der 1-Acetoxyethylgruppe und kann deshalb in der Form von R-und S-Isomeren oder Mischungen davon existieren. Die Verfahren zur Herstellung des obigen Esters, die in der britischen Patentbeschreibung

1 571 683 als Beispiele erläutert sind, erzeugen das Material entweder in verhältnismäßig unreiner amorpher Form oder in Form eines kristallinen Materials. Weiterhin enthält das kristalline Material, das durch die in dieser Patentbeschreibung beschriebenen Methoden hergestellt wird, im allgemeinen überwiegend entweder das R- oder das S-Isomere, während ein annäherndes 1:1-Verhältnis für die Verabreichung vorteilhaft ist. Das kristalline Produkt ist daher nicht für die Verabreichung ideal geeignet.

Es wurde nun ein Verfahren entwickelt, wodurch Cefuroxim-Axetil in hochreiner kristalliner Form und hoher Ausbeute erhalten werden kann. Ein solches Produkt ist nicht nur nützlich vom Standpunkt, daß es in hochreiner Form der aktiven Verbindung vorliegt und daher zur biologischen Verabreichung mehr geeignet ist, sondern auch besonders ist es sehr nützlich als Ausgangsmaterial für die Herstellung einer hochreinen, im wesentlichen amorphen Form von Cefuroxim-Axetil, von der überraschenderweise gefunden wurde, daß sie eine hohe Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung und eine bessere Balance der Eigenschaften für die kommerzielle Verwendung hat als das kristalline Material. Das amorphe Cefuroxim-Axetil, das diese Eigenschaften hat, ist wünschenswerterweise ein annähernd 1:1-Verhältnis von R- und S-Isomeren, da gefunden wurde, daß dies bei der Maximierung der Löslichkeit in wäßrigem Medium des amorphen Produkts von Wert ist, und das erfindungsgemäß entwickelte Verfahren kann kristallines Cefuroxim-Axetil schaffen, das dieses annähernde Verhältnis der Isomeren hat.

Infolgedessen wird ein Verfahren zur Herstellung von"hochreinem kristallinen Cefuroxim-Axetil in hohen Ausbeuten geschaffen, das darin besteht, daß Cefuroxim-Axetil aus einer Lösung davon in einem organischen oder wäßrigen Lösungsmittel oder einer Mischung davon kristallisiert wird, isoliert und das Produkt getrocknet wird.

Die Wahl des Kristallisationslösungsmittels wurde als wichtig gefunden, wenn die Ausbeute maximiert werden soll und das R- zu S-Isomerenverhältnis des Produktes wie erwünscht etwa 1:1 betragen soll, beispielsweise in dem Bereicht von 0,9:1 bis 1,1:1. Es wurde gefunden, daß die verschiedenen Isomeren des Cefuroxim-Axetils verschiedene Löslichkeiten haben, wobei eines davon durchwegs löslicher ist als das andere. Die Löslichkeitsspiegel variieren je nach dem Lösungsmittel und so wird ein Lösungsmittelsystem wünschenswerterweise gewählt, das eine praktisch quantitative Gewinnung des Cefuroxim-Axetils, das vor der Kristallisation vorhanden ist, erlaubt, wodurch ein annähernd 1:1-Verhältnis der Isomeren sichergestellt wird.

Das Lösungsmittelsystem, aus dem das Produkt kristallisiert werden kann, wird wünschenswerterweise aus einem Ester, beispielsweise Methyl- oder Ethylacetat, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, gegebenenfalls jedoch vorzugsweise im Gemisch mit einem Äther, beispielsweise Diisopropylather, oder einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Petroläther oder Toluol, ausgewählt; oder einem Alkohol, beispielsweise Äthanol oder Isopropanol, gegebenenfalls jedoch vorzugsweise im Gemisch mit Wasser, wie in wäßrigem Industrie-Methylspiritus; oder einem Amid, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder einem Keton, wie Aceton,im Gemisch mit Wasser.

Der Kristallisationsschritt wird wünschenswerterweise bei Umgebungstemperatur, beispielsweise von etwa 10 bis 30⁰C durchgeführt, und die Konzentration des Cefuroxim-Axetils in der Lösung, aus der die Kristallisation auftritt, wird im allgemeinen eingestellt z.B. durch Eindampfen des Lösungsmittels oder durch Verdünnen, so daß sie weder zu verdünnt noch zu konzentriert ist. Die Kristallisation kann die letzte Stufe oder Stufen einer Reaktion, worin das Cefuroxim-Axetil gebildet wird, umfassen. In einem derartigen Fall kann die Anfangsstufe der Kristallisation'bei ziemlich hoher Temperatur, z.B.

bis zu etwa 65⁰C, auftreten, jedoch um die Ausbeute zu maximieren und ein geeignetes Verhältnis der Isomeren in dem Produkt zu erhalten, ist ein Temperaturbereich von 10 bis 30⁰C für die endgültige Isolierung bevorzugt.

Die Reaktion, bei der das Cefuroxim-Axetil gebildet wird, wird vorzugsweise eine Veresterungsreaktion sein, die in der Weise, wie sie in der britischen Patentbeschreibung 1 571 683 beschrieben ist, und unter Verwendung eines hochreinen Natrium-Cefuroxims als Ausgangsmaterial durchgeführt. Ein bevorzugtes Reagenz für die Veresterung ist 1-Acetoxyethylbromid, und um ein annähernd 1:1-Verhältnis der R- und S-Isomeren vor der ümkristallisation zu erzeugen, ist es klar bevorzugt, daß ein solches Reagenz racemisch ist.

Das bevorzugte Natrium-Cefuroxim-Ausgangsmaterial wird im allgemeinen selbst von hoher Reinheit sein. Ein solches Material kann unter anderem durch Reaktion von (6R,7R)-3-Hydroxymethyl-7-[z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure mit Chlorsulfonyl-isocyanat in einem Alkylacetat als Lösungsmittel bei einer Temperatur von -25°C bis +10⁰C und anschließend durch Hydrolyse in situ bei einer Temperatur von +10 bis +3O⁰C und Kristallisation anschließend an die Zugabe von Natrium-2-ethylhexanoat in Aceton oder Methylacetat als Lösungsmittel erhalten werden. Ein solches Material wird im allgemeinen einen Reinheitsgrad von 90 % Masse/Masse (m/m) oder mehr haben.

Das Cefuroxim-Axetil, das durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt wird, hat ein R-zu S-Isomeren-Molverhältnis von etwa 1:1 und ist im allgemeinen nicht weniger als 95 % m/m rein (unkorrigiert wegen restlichen Lösungsmitteln).

In seiner hochreinen kristallinen Form ist das Cefuroxim-Axetil, welches durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt wurde, eine neue Sachform und stellt einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.

Eine Probe dieses Materials hat das IR-Spektrum in Nujol, dargestellt in der beigefügten Zeichnung.

Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele und Herstellungsbeispiele ι näher erläutert. Die einzelnen R- und S-Isomeren von Cefuroxim-1-acetoxyethylester werden zweckmäßig mit den Buchstaben A.und B bezeichnet, wobei diese Buchstaben dazu verwendet werden, um die betreffenden Isomeren zu bezeichnen wie im britischen Patent 1 571 683. Die Identitäten der Isomeren A und B wurden nicht zugeordnet. Die Isomerenverhältnisse, die in den folgenden Beispielen angegeben sind, sind ausgedrück als A:B. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Herstellungsbeispiel 1
Natrium^Cefuroxim

226 ml Chlorsulfonyl-isocyanat wurden zu einer Lösung von 10 ml Triethylamin in 3,8 1 Methylacetat gegeben. Die entstandene klare Lösung wurde auf -15⁰C abgekühlt und eine Suspension von 763 g (6R,7R)-3-Hydroxymethyl-7-[z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-ceph-3-em-4-carbonsäure in 2,3 1 Methylacetat, die auf -15⁰C vorgekühlt war, wurde während 10 Minuten zugesetzt. Der restliche Feststoff wurde mit 700 ml Methylacetat eingespült. Das Gemisch wurde bei -5⁰C während 30 Minuten gerührt, wobei nach 10 Minuten eine klare Lösung erhalten wurde. 1,2 1 Wasser bei 18°C wurde rasch zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, wobei die Temperatur rasch auf 1O⁰C und dann langsam auf 17⁰C anstieg. Das Gemisch wurde während 60 Minuten bei 15°C gerührt und ergab eine dicke weiße Suspension. 3,6 1 Methylacetat wurden zugesetzt und dann folgte ein fortlaufender Zusatz einer Lösung von 288 g Natriumhydroxid in 5,2 1 Wasser. Dies ergab eine klare Zwei-Phasen-Mischung bei 26⁰C mit einem pH von 2,35. Die Schichten wurden getrennt und die obere organische Schicht wurde mit einer Lösung von 600 g Natriumchlorid in 2 1 Wasser gewaschen. Die beiden wäßrigen Schichten wurden aufeinanderfolgend mit 2 1 Methylacetat gewaschen. Die organischen Schich-

ten wurden vereinigt, mit 76 g Norit SX Plus-Kohle während Minuten gerührt und durch ein Bett von Hyflo Supercel filtriert, wobei das Bett mit 1,5 1 Methylacetat gewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und bei 2O⁰C gerührt, während eine Lösung von 338 g Natrium-2-ethylhexanoat in einem Gemisch von 2 1 Methylacetat und 40 ml Wasser während 20 Minuten zugesetzt wurde, um eine weiße Suspension mit einem pH von 5,5 zu ergeben. Die Suspension wurde 10 Minuten gerührt und filtriert und der Kuchen wurde mit 5x11 Methylacetat gewaschen, trockengesaugt und bei 3O⁰C im Vakuum während 24 Stunden getrocknet und ergab 851,9 g Natrium-Cefuroxim Μί° + 60⁰C, (cO,5; 0,1MpH 4,5 Puffer); vAmax (H₉O) 27 3 nm (E^ 387); Verunreinigungen aufgrund HPLC 2,0 %.Analyse (HPLC) 92 % m/m; Wassergehalt (Karl Fisher) 2,8 % m/m; Lösungsmittel (GLC) 0,5 % m/m.

Beispiel 1

12,5 g (RS)-i-Acetoxyethylbromid wurden zu einer gerührten Mischung von 20 g Natrium-Cefuroxim (hergestellt durch eine Methode ähnlich derjenigen in Herstellungsbeispiel 1) in 110 ml Dimethylacetamid bei O⁰C gegeben. Das Gemisch wurde bei +1⁰C während 90 Minuten gerührt und 0,5 g Kaliumcarbonat wurden zugesetzt. Das Rühren wurde während weiterer zwei Stunden bei 1 bis 3⁰C fortgesetzt, dann wurde die Reaktionsmischung zu einer rasch gerührten Mischung von 200 ml Ethylacetat und 200 ml 3 %igem Natriumbicarbonat gegeben, um jeglichen Überschuß von 1-Acetoxyethylbromid zu zerstören. Nach

1 Stunde wurde die organische Schicht (1,5% Δ -Isomeres durch HPLC) abgetrennt, mit 100 ml M-Salzsäure und 30 ml wäßrigem 20 %igem Natriumchlorid, das 2 % Natriumbicarbonat enthielt, gewaschen. Alle drei wäßrigen Phasen wurden nachfolgend mit 100 ml Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden 30 Minuten mit 2 g Norit SX Plus Kohle gerührt, durch ein Kieselguhrbett filtriert, das mit

2 χ 25 ml Ethylacetat gewaschen wurde. Das vereinigte Filtrat

und die Waschflüssigkeiten wurden im Vakuum auf 150 g eingedampft und bei Umgebungstemperatur während einer Stunde gerührt, bis die Kristallisation gut eingeleitet war. 250 ml Diisopropyläther wurden während 45 Minuten zugesetzt, um die Kristallisation zu vervollständigen, und das Rühren wurde während einer weiteren Stunde fortgesetzt. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 150 ml 2:1 Diisopropylether/ Ethylacetat gewaschen und über das Wochenende im Vakuum bei 5O⁰C getrocknet und ergab 19,3 g kristallines Cefuroxim-Axetil mit einem Infrarot-Spektrum in Nujol wie in der beigefügten Zeichnung gezeigt ist, das typisch ist für ein Gemisch von kristallinen Isomeren.

Der Lösungsmittelgehalt (GLC) betrug 0,2 % m/m. Verunreinigungen durch HPLC 1,8 % einschließlich Ä²-Isomerem 0,3 % m/m; E-Isomeres 0,6 % m/m. Isomerenverhältnis (HPLC) 1,09:1 <X (1 % in Dioxan) +37°; e}^% (278 mm, MeOH) 389.Analyse aufgrund HPLC

1 cm ^J

99 % m/m (unkorrigiert).
Beispiel 2

Eine gerührte Suspension von 20 g Natrium-Cefuroxim in 110 ml Dimethylacetamid wurde auf 15°C gekühlt und 12,5 g (RS)-I-Acetoxyethylbromid wurden zugesetzt. Das Rühren bei der vorhergehenden Temperatur wurde während 45 Minuten fortgesetzt und 0,5 g Kaliumcarbonat wurde zugesetzt. Nach Rühren des Gemisches während weiterer 45 Minuten bei 15⁰C wurde es in eine rasch gerührte Mischung von 200 ml Ethylacetat und 200 ml wäßrigem 3 %igem Natriumbicarbonat gegossen. Nach einer Stunde wurden die Schichten getrennt und die organische Phase (HPLC zeigte 1 ,6 % Δ -Isomere) wurde mit 100 ml M-Salzsäure und 30 ml wäßrigem 20 %igem Natriumchlorid enthaltend 2 % Natriumbicarbonat gewaschen. Alle wäßrigen Phasen wurden nacheinander mit 100 ml Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden 30 Minuten mit 2 g Norit SX Plus-

Kohle gerührt, durch ein Bett von Kieseiguhr filtriert, das mit 2 χ 25 ml Ethylacetat gewaschen wurde. Nach dem Eindampfen des vereinigten Filtrats und der Waschflüssigkeiten auf 120 g wurde das Konzentrat 20 Minuten gerührt, um die Kristallisation beginnen zu lassen. 120 ml Industriemethylspiritus wurden rasch zugegeben und anschließend während 15 Minuten 240 ml destilliertes Wasser. Die entstandene Aufschlämmung wurde im Vakuum auf 310 g eingeengt und bei Umgebungstemperatur 45 Minuten gerührt. Das Produkt wurde gesammelt, mit 200 ml destilliertem Wasser gewaschen und 67 Stunden im Vakuum bei 50⁰C getrocknet und ergab kristallines Cefuroxim-Axetil (20,01 g) . Lösungsmittelgehalt (GLC) 0,2 % m/m; Verunreinigungen (HPLC) 1,5 % m/m einschließlich A -Isomerem 0,5 % m/m und E-Isomerem 0,6 % m/m; Isomerenverhältnis 1,01:1; (X (1 % in Dioxan) +40°; ^E^_m *^{278 1}^¹' ^Metnano1) ³⁸⁸? Analyse auf grund HPLC 98 % m/m (unkorrigiert).

Beispiel 3

20 g Natrium-Cefuroxim wurden mit 100 ml Dimethylacetamid bei etwa 25⁰C während 15 Minuten gerührt, das Gemisch wurde auf 15⁰C gekühlt und 9,8 ml (RS)-1-Acetoxyethylbromid wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 90 Minuten bei 14 bis 16°C gerührt, dann wurde 0,5 g 60-mesh Kaliumcarbonat in der Hälfte des Zeitraums zugesetzt. Das rotbraune Gemisch wurde dann mit 200 ml Ethylacetat und 200 ml 3 %igem wäßrigen Natriumhydrogencarbonat verdünnt und während einer Stunde bei Umgebungstemperatur (ca. 25°C) gerührt. Die Schichten wurden dann getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit 200 ml Ethylacetat rückextrahiert und verworfen (<X, 0,21°/dm). Die organischen Lösungen wurden nacheinander mit 100 ml M-Salzsäure und dann mit 30 ml 20 %igem Natriumchlorid, enthaltend 2 % Natriumhydrogencarbonat, gewaschen und dann vereinigt und mit 2 g Norit SX Plus-Kohle während 25 Minuten behandelt. Die Kohle wurde durch ein Standard-Supercel-Kissen abfiltriert, der Filter wurde mit 50 ml Ethylacetat gewaschen und die vereinig-

ten Filtrate wurden im Vakuum auf 120 g eingedampft. Die verbleibende Lösung wurde angeimpft, bei 22⁰C während einer Stunde gerührt, wobei 250 ml Toluol in die gerührte Aufschlämmung während 30 Minuten eingeführt wurde und das Gemisch während weiterer 30 Minuten gerührt wurde. Die Suspension wurde dann im Vakuum wieder auf 182 g eingedampft, auf etwa 25⁰C abgekühlt und 30 Minuten gerührt. Das Produkt wurde gesammelt, mit 100 ml Toluol gewaschen, 15 Minuten trockengesaugt, dann im Vakuum bei 45⁰C über Nacht getrocknet und ergab 19,8 g kristallines Cefuroxim-Axetil. Lösungsmittel durch GLC 0,9 % (EtAc 0,7 %; Toluol 0,15 %); Verunreinigungen durch HPLC, 0,9 % HPLC-Analyse 100 %, Isomerenverhältnis 1,03:1, Δ²<.0,1 % m/m. Wasser (aufgrund Karl Fischer) 0,4 % m/m.

Beispiel 4

Die gewaschene und eingedampfte (ca. 125 g) Ethylacetatlösung von Cefuroxim-Axetil, das aus einer ähnlichen Reaktion,wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten war, wurde bei Umgebungstemperatur gerührt bis die Kristallisation gut eingeleitet war. 188 ml Leichtpetroläther (Siedepunkt 100 bis 120⁰C) wurde tropfenweise während 1 Stunde zugesetzt, wonach die Suspension bei Umgebungstemperatur während weiterer 2 Stunden gerührt wurde. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, Verdrängungswaschung mit 2:1 Leichtpetroäther (Kp. 100-120⁰C) - Ethylacetatgemisch (75 ml) und über Nacht bei 4O⁰C im Vakuum getrocknet und ergab 19,2 g der Titelverbindung. Wasser (Karl Fischer) 0,4 % m/m, Lösungsmittel (GLC) 0,4 % m/m. Analyse aufgrund HPLC 100 % m/m. Verunreinigungen aufgrund HPLC 1,1 % m/m (wovon 0,1 % bzw. 0,6% m/m A - bzw. anti-Isomere waren); das Isomerenverhältnis betrug 0,98:1.

Beispiel 5

Eine gewaschene und eingeengte (ca. 125 g) Lösung des erforderlichen Cefuroxim-Axetils in Ethylacetat, hergestellt wie in Beispiel 1, wurde während 1 Stunde bei 33⁰C gerührt, bis die Kristallisation gut eingeleitet war. Nach dem Stehen der Suspension über Nacht bei Umgebungstemperatur wurden 62,5 ml IMS während 5 Minuten unter Rühren zugesetzt und dann während der nächsten Stunde 250 ml Leichtpetroäther (Kp. 100-120⁰C). Nach dem Rühren der kristallinen Suspension während weiterer 1,5 Stunden wurde sie gesammelt, verdrangungsgewaschen mit 2:1 Leichtpetroäther (Kp. 100-120⁰C) - Ethylacetatmischung (75 ml) und über Nacht im Vakuum bei 45⁰C getrocknet und ergab 19,2 g Titelverbindung. Wasser (Karl Fischer} 0,2 % m/m; Lösungsmittel (GLC) 0,8 % m/m. Verunreinigungen aufgrund HPLC 0,8 % m/m (wovon 0,1 % m/m bzw. 0,7 % m/m 4 - bzw. anti-Isomere waren); Isomerenverhältnis 1,05:1. Analyse aufgrund HPLC 96 % m/m.

Beispiel 6

Ein gewaschenes und mit Kohle behandeltes Konzentrat (ca. 100 g) von Cefuroxim-Axetil in Ethylacetat, enthaltend ca. 2 % Δ Isomeres, erhalten in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, wurde angeimpft und während 30 Minuten gerührt, bis die Kristallisation gut eingeleitet war. 100 ml Isopropanol wurden tropfenweise während 30 Minuten zugesetzt und dann während 50 Minuten 170 ml destilliertes Wasser. Die entstandene Aufschlämmung wurde im Vakuum auf 250 g eingeengt und auf 12°C während eines Zeitraums von 1 Stunde gekühlt. Das kristalline Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, verdrangungsgewaschen mit 100 ml einer eiskalten Lösung von 20 %igem Isopropanol in destilliertem Wasser und über das Wocheende im Vakuum bei 40⁰C getrocknet. Die Titelverbindung betrug 20,1 g. Wasser (Karl Fischer) 0,4 % m/m, Lösungsmittel (GLC) 0,03 % m/m. Verunreinigungen

ο aufgrund HPLC 1 ,5 % (wovon 0,4 % m/m bzw.ca. 0,6 % m/m ^- bzw.

anti-Isomere waren); Isomerenverhältnis 1,05:1.

- Leerseite -

Claims

Dr. F. Zumstein sen:~-Of. E. ÄSsmann** q / O H Q ο ρ

Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORETHE EUROPEAN PATENT OFFICE

CE 378

GLAXO GROUP LIMITED, London W1Y 8DH

Verbesserungen bei Cephalosporinen

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von hochreinem kristallinem Cefuroxim-1-acetoxyethylester, dadurch gekennzeichnet, daß Cefuroxim-1-acetoxyethylester aus seiner Lösung in einem organischen oder wäßrigen Lösungsmittel oder einer Mischung davon kristallisiert, isoliert und das Produkt getrocknet wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Cefuroxim-1-acetoxyethylester in einem Verhältnis von R-zu S-Isomeren von etwa 1:1 kristallisiert.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel einen Ester umfaßt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel einen Ester oder halogenierten Kohlenwasser-

stoff, gegebenenfalls im Gemisch mit einem Äther oder einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff; oder ein Keton oder Amid im Gemisch mit Wasser umfaßt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel einen Alkohol im Gemisch mit Wasser umfaßt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ausgewählt ist aus Methyl-oder Ethylacetat, gegebenenfalls im Gemisch mit Diisopropylather, Petroläther oder Toluol.
7. Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens ein späterer Anteil des Kristallisationsschrittes bei 10 bis 30⁰C durchgeführt wird.
8. Verfahren wie im wesentlichen hier beschrieben, in bezug auf die Beispiele.
9. Kristalliner Cefuroxim-1-acetoxyethylester mit einer Reinheit von wenigstens 95 % Masse/Masse.
10. Kristalliner Cefuroxim-1-acetoxyethylester mit dem IR-Spektrum in Nujol gemäß beigefügter Zeichnung.