JPH0613526B2 - 結晶性セフロキシムアクセチルの製法 - Google Patents
結晶性セフロキシムアクセチルの製法Info
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- JPH0613526B2 JPH0613526B2 JP59155694A JP15569484A JPH0613526B2 JP H0613526 B2 JPH0613526 B2 JP H0613526B2 JP 59155694 A JP59155694 A JP 59155694A JP 15569484 A JP15569484 A JP 15569484A JP H0613526 B2 JPH0613526 B2 JP H0613526B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
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- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリンの改善またはセファロスポリ
ンに関する。より特定的には本発明はセフロキシム１−
アセトキシエチルエステル（セフロキシムアクセチル）
の製造における改善に関する。
ンに関する。より特定的には本発明はセフロキシム１−
アセトキシエチルエステル（セフロキシムアクセチル）
の製造における改善に関する。
（6R,7R）−３−カルバモイルオキシメチル−７−〔(Z)
−２−（フル−２−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸は「セフロキ
シム」という公認された名称を有している。この化合物
はグラム陽性およびグラム陰性微生物に対する高い広域
スペクトル活性により特性づけられる価値ある抗生物質
である。この性質は広範囲のグラム陰性菌により産生さ
れるβ−ラクタマーゼに対するこの化合物の非常に高い
安定性によって増強される。これは哺乳類の体内では良
好に認容されそして臨床的実用において抗生物質として
広く使用されている。セフロキシムおよびその塩は主と
して注射可能な抗生物質として価値がある。その理由は
それらは胃腸管からはわずかしか吸収されずそして従っ
て経口投与の後には血清および尿中には低濃度でしか存
在しないからである。従って経口投与後胃腸管から吸収
されうる形態のセフロキシムに対する要求が存在してい
る。
−２−（フル−２−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸は「セフロキ
シム」という公認された名称を有している。この化合物
はグラム陽性およびグラム陰性微生物に対する高い広域
スペクトル活性により特性づけられる価値ある抗生物質
である。この性質は広範囲のグラム陰性菌により産生さ
れるβ−ラクタマーゼに対するこの化合物の非常に高い
安定性によって増強される。これは哺乳類の体内では良
好に認容されそして臨床的実用において抗生物質として
広く使用されている。セフロキシムおよびその塩は主と
して注射可能な抗生物質として価値がある。その理由は
それらは胃腸管からはわずかしか吸収されずそして従っ
て経口投与の後には血清および尿中には低濃度でしか存
在しないからである。従って経口投与後胃腸管から吸収
されうる形態のセフロキシムに対する要求が存在してい
る。
本発明者らはセフロキシムのカルボキシル基の適当なエ
ステル化が経口投与における有効性を改善することを発
見した。そのような適当なエステル化作用基の存在は胃
腸管からのその化合物の有意の吸収の結果を与える。こ
の場合このエステル化作用基は例えば血清または体組織
中に存在する酵素によって加水分解されて抗生物質的に
活性な本来の酸を生成させる。経口投与において有効で
あるためには、そのエステルは有意の分解を受けること
なく吸収部位に到達するに充分なだけ安定でなくてはな
らず、適当な部位に到達した時には充分に吸収されなく
てはならず、そして全身性エステラーゼによる加水分解
を充分に受けてエステル吸収後の短時間に本来の酸を遊
離させるものでなくてはならない。英国特許第1571683
号明細書は多数のセフロキシムエステルを経口投与可能
抗生物質として有意に価値あらしめる性質を有するもの
として開示している。
ステル化が経口投与における有効性を改善することを発
見した。そのような適当なエステル化作用基の存在は胃
腸管からのその化合物の有意の吸収の結果を与える。こ
の場合このエステル化作用基は例えば血清または体組織
中に存在する酵素によって加水分解されて抗生物質的に
活性な本来の酸を生成させる。経口投与において有効で
あるためには、そのエステルは有意の分解を受けること
なく吸収部位に到達するに充分なだけ安定でなくてはな
らず、適当な部位に到達した時には充分に吸収されなく
てはならず、そして全身性エステラーゼによる加水分解
を充分に受けてエステル吸収後の短時間に本来の酸を遊
離させるものでなくてはならない。英国特許第1571683
号明細書は多数のセフロキシムエステルを経口投与可能
抗生物質として有意に価値あらしめる性質を有するもの
として開示している。
英国特許第1571683号明細書記載のエステルのうちで本
発明者らはセフロキシムアクセチルが特に興味あるもの
であることを見出した。この生成物は１−アセトキシエ
チル基中の１位に不斉炭素原子を有しており、そして従
ってＲおよびＳ異性体またはそれらの混合物の形で存在
しうる。英国特許第1571683号明細書に例示の前記エス
テルの製造法は比較的不純な無晶形の物質かまたは結晶
性物質の形の物質を生成させる。更にこの明細書記載の
方法により製造された結晶性物質は一般にＲ異性体また
にＳ異性体のいずれかの形態をより多く含有している。
しかしながら投与に対しては約１：１の比が有利であ
る。従ってこの結晶性生成物は投与に対して理想的には
適当ではない。
発明者らはセフロキシムアクセチルが特に興味あるもの
であることを見出した。この生成物は１−アセトキシエ
チル基中の１位に不斉炭素原子を有しており、そして従
ってＲおよびＳ異性体またはそれらの混合物の形で存在
しうる。英国特許第1571683号明細書に例示の前記エス
テルの製造法は比較的不純な無晶形の物質かまたは結晶
性物質の形の物質を生成させる。更にこの明細書記載の
方法により製造された結晶性物質は一般にＲ異性体また
にＳ異性体のいずれかの形態をより多く含有している。
しかしながら投与に対しては約１：１の比が有利であ
る。従ってこの結晶性生成物は投与に対して理想的には
適当ではない。
ここに本発明者らは高純度結晶形態でそして高収率でセ
フロキシムアクセチルを取得しうる方法を開発すること
に成功した。そのような生成物は活性化合物の高純度形
態であるという点から有用でありそして従って生物学的
投与に対して一層適当であるのみならず、より特定的に
は高度に純粋の実質的に無晶（無定形）形態のセフロキ
シムアクセチル（この形態は予想外にも経口投与した場
合高い生物学的活性を有しそして結晶性物質よりも商業
的使用に対してより良好な性質バランスを有しているこ
とが発見されている）の製造の出発物質としても高度に
有用である。これらの性質を有する無晶形セフロキシム
アクセチルは望ましくは大約１：１のＲ：Ｓ異性体比で
ある。その理由はこれが無晶形生成物の水性媒体中での
溶解度を最大ならしめるのに価値あることが見出されて
いるからである。そして本発明者らの開発したこの方法
はこの大約の異性体比を有する結晶性セフロキシムアク
セチルを与えることができる。
フロキシムアクセチルを取得しうる方法を開発すること
に成功した。そのような生成物は活性化合物の高純度形
態であるという点から有用でありそして従って生物学的
投与に対して一層適当であるのみならず、より特定的に
は高度に純粋の実質的に無晶（無定形）形態のセフロキ
シムアクセチル（この形態は予想外にも経口投与した場
合高い生物学的活性を有しそして結晶性物質よりも商業
的使用に対してより良好な性質バランスを有しているこ
とが発見されている）の製造の出発物質としても高度に
有用である。これらの性質を有する無晶形セフロキシム
アクセチルは望ましくは大約１：１のＲ：Ｓ異性体比で
ある。その理由はこれが無晶形生成物の水性媒体中での
溶解度を最大ならしめるのに価値あることが見出されて
いるからである。そして本発明者らの開発したこの方法
はこの大約の異性体比を有する結晶性セフロキシムアク
セチルを与えることができる。
従って本発明はセフロキシムアクセチルを有機または水
性溶媒またはその混合物中のその溶液から結晶化させ、
生成物を単離しそして乾燥させることを包含する高純度
の結晶性セフロキシムアクセチルを高収率で製造するた
めの方法を提供するものである。
性溶媒またはその混合物中のその溶液から結晶化させ、
生成物を単離しそして乾燥させることを包含する高純度
の結晶性セフロキシムアクセチルを高収率で製造するた
めの方法を提供するものである。
収率を最大としそして生成物のＲ：Ｓ異性体比を所望の
ように大約１：１、例えば0.9：１〜１：1.1の範囲にす
るためには結晶溶媒の選択が重要であることが見出され
た。本発明者らは異ったセフロキシムアクセチル異性体
は異った溶解度を有していることを見出した。それらの
一方は常に他方のものより一層可溶性である。溶解度水
準は溶媒により変動する。従って溶媒系は結晶化の前に
存在するセフロキシムアクセチルの実質的に定量的な回
収を可能ならしめるように選ばれそしてそれによって約
１：１の異性体比を確実ならしめるのが望ましい。
ように大約１：１、例えば0.9：１〜１：1.1の範囲にす
るためには結晶溶媒の選択が重要であることが見出され
た。本発明者らは異ったセフロキシムアクセチル異性体
は異った溶解度を有していることを見出した。それらの
一方は常に他方のものより一層可溶性である。溶解度水
準は溶媒により変動する。従って溶媒系は結晶化の前に
存在するセフロキシムアクセチルの実質的に定量的な回
収を可能ならしめるように選ばれそしてそれによって約
１：１の異性体比を確実ならしめるのが望ましい。
生成物を結晶化させることのできる溶媒系は望ましくは
エステル例えば酢酸メチルまたは酢酸エチル、またはハ
ロゲン化炭化水素例えばメチレンクロリド（これは場合
によりしかし好ましくはエーテル例えばジイソプロピル
エーテルまたは脂肪族または芳香族炭化水素例えば石油
エーテルまたはトルエンと混合状態にある）、アルコー
ル例えばエタノールまたはイソプロパノール（これは場
合によりしかし好ましくは水と混合した状態例えば水性
工業用メチル加酒精でありうる、またはアミド例えばジ
メチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドまたは
ケトン例えばアセトン（これは水と混合状態でありう
る）から選ばれる。
エステル例えば酢酸メチルまたは酢酸エチル、またはハ
ロゲン化炭化水素例えばメチレンクロリド（これは場合
によりしかし好ましくはエーテル例えばジイソプロピル
エーテルまたは脂肪族または芳香族炭化水素例えば石油
エーテルまたはトルエンと混合状態にある）、アルコー
ル例えばエタノールまたはイソプロパノール（これは場
合によりしかし好ましくは水と混合した状態例えば水性
工業用メチル加酒精でありうる、またはアミド例えばジ
メチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドまたは
ケトン例えばアセトン（これは水と混合状態でありう
る）から選ばれる。
結晶化段階は望ましくは常温で例えば約10°〜３０℃で
実施されそしてそれら結晶化を生ぜしめる溶液中のセフ
ロキシムアクセチルの濃度は一般に希薄すぎもせずまた
濃厚すぎることもないように例えば溶媒の蒸発または希
釈によって調整される。結晶化はセフロキシムアクセチ
ルの生成される反応の最後の段階を構成しうる。そのよ
うな場合、結晶化の最初の段階は例えば約６５℃までの
非常な高温で実施しうる。しかし収率を最大化させそし
て生成物中に適当な異性体比を生成させるためには最終
単離に対しては１０〜３０°の温度範囲が好ましい。
実施されそしてそれら結晶化を生ぜしめる溶液中のセフ
ロキシムアクセチルの濃度は一般に希薄すぎもせずまた
濃厚すぎることもないように例えば溶媒の蒸発または希
釈によって調整される。結晶化はセフロキシムアクセチ
ルの生成される反応の最後の段階を構成しうる。そのよ
うな場合、結晶化の最初の段階は例えば約６５℃までの
非常な高温で実施しうる。しかし収率を最大化させそし
て生成物中に適当な異性体比を生成させるためには最終
単離に対しては１０〜３０°の温度範囲が好ましい。
セフロキシムアクセチルが形成される反応は好ましくは
英国特許第1,571,683号明細書記載の方法でありそして
高純度ナトリウムセフロキシム出発物質を使用して実施
されるエステル化反応である。エステル化のための好ま
しい試薬は１−アセトキシエチルブロミドであり、そし
て再結晶化の前に約１：１のＲ：Ｓ異性体比を生成させ
るためにはそのような試薬がラセミ体であることが明ら
かに好ましい。
英国特許第1,571,683号明細書記載の方法でありそして
高純度ナトリウムセフロキシム出発物質を使用して実施
されるエステル化反応である。エステル化のための好ま
しい試薬は１−アセトキシエチルブロミドであり、そし
て再結晶化の前に約１：１のＲ：Ｓ異性体比を生成させ
るためにはそのような試薬がラセミ体であることが明ら
かに好ましい。
好ましいナトリウムセフロキシム出発物質は一般にそれ
自体高度に純粋である。そのような物質はなかんずく溶
媒としてのアルキルアセテート中で−２５〜＋１０°の
温度において（6R,7R）−３−ヒドロキシメチル−７−
〔Ｚ−２−（フル−２−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸とクロロ
スルホニルイソシアネートとを反応させ、次いでその場
で１０〜＋３０℃の温度で加水分解させそして溶媒とし
てのアセトンまたは酢酸メチル中の２−エチルヘキサン
酸ナトリウムの添加後の結晶化により得ることができ
る。そのような物質は一般に９０％質量／質量（m/m）
またはそれ以上の純度水準を有している。
自体高度に純粋である。そのような物質はなかんずく溶
媒としてのアルキルアセテート中で−２５〜＋１０°の
温度において（6R,7R）−３−ヒドロキシメチル−７−
〔Ｚ−２−（フル−２−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸とクロロ
スルホニルイソシアネートとを反応させ、次いでその場
で１０〜＋３０℃の温度で加水分解させそして溶媒とし
てのアセトンまたは酢酸メチル中の２−エチルヘキサン
酸ナトリウムの添加後の結晶化により得ることができ
る。そのような物質は一般に９０％質量／質量（m/m）
またはそれ以上の純度水準を有している。
本発明の方法により生成されたセフロキシムアクセチル
は約１：１のＲ：Ｓ異性体モル比を有しており、そして
これは９５％m/m（残存溶媒に対して未捕正）以上の純
度のものである。
は約１：１のＲ：Ｓ異性体モル比を有しており、そして
これは９５％m/m（残存溶媒に対して未捕正）以上の純
度のものである。
その高度に純粋な結晶形態において、本発明の方法によ
り製造できるセフロキシムアクセチルは新規な形態の物
質でありそしてこれは本発明の別の特徴を構成する。こ
の物質の試料は添付図面に示したようなヌジョール中の
IRスペクトルを有している。
り製造できるセフロキシムアクセチルは新規な形態の物
質でありそしてこれは本発明の別の特徴を構成する。こ
の物質の試料は添付図面に示したようなヌジョール中の
IRスペクトルを有している。
ここに本発明を以下の非限定的例により説明する。
セフロキシム１−アセトキシエチルエステルの個々のＲ
およびＳ異性体は便宜上ＡおよびＢの文字で示される。
これらの文字は英国特許第1571683号明細書中でそれぞ
れの異性体を意味して使用されている。異性体Ａおよび
Ｂの同定は帰属されてはいない。以下の例中に与えられ
ている異性体比はＡ：Ｂとして表わされている。すべて
の温度は℃で与えられている。
およびＳ異性体は便宜上ＡおよびＢの文字で示される。
これらの文字は英国特許第1571683号明細書中でそれぞ
れの異性体を意味して使用されている。異性体Ａおよび
Ｂの同定は帰属されてはいない。以下の例中に与えられ
ている異性体比はＡ：Ｂとして表わされている。すべて
の温度は℃で与えられている。
参考例 ナトリウムセフロキシム クロロスルホニルイソシアネート（226ml）を酢酸メチ
ル（3.8）中のトリエチルアミン（１０ml）の溶液に
加えた。得れた透明溶液を−１５°に冷却しそして−１
５°に予備冷却された酢酸メチル（2.3）中の（6R,7
R）−３−ヒドロキシメチル−７−〔Ｚ−２−（フル−
２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸（763g）の懸濁液を１０分間
かけて加えた。残存固体分を酢酸メチル（７００ml）で
洗い込んだ。この混合物を−５°で３０分攪拌した。１
０分後に透明溶液が得られた。１８°の水（1.2）を
迅速にこの反応混合物に加えた。温度は速やかに１０°
に上昇しそして次いで徐々に１７°まで上昇した。この
混合物を１５°で６０分攪拌すると濃厚な白色懸濁液を
与えた。酢酸メチル（3.6）を加え次いで水（5.2）
中の水酸化ナトリウム（２２８ｇ）の溶液を一定速度で
添加した。これは２６°でpH2.35の透明な二相混合物を
与えた。これら層を分離しそして上側の有機層を水（２
）中の塩化ナトリウム（６００ｇ）の溶液で洗った。
この２個の水性層を酢酸メチル（２）で逐次洗った。
有機層を合し、ノリット（Norit）SXプラスチャコール
（７６ｇ）と共に３０分攪拌し、そして酢酸メチル（1.
5）で洗ったハイフロスーパーセル（Hyflo Superce
l）の床を通して過した。液および洗液を合しそし
て２０°で攪拌した。一方、酢酸メチル（２）と水
（４０ml）との混合物中の２−エチルヘキサン酸ナトリ
ウム（338g）の溶液を２０分かけて加えるとpH5.5の白
色懸濁液が生成した。この懸濁液を１０分間攪拌しそし
て過しそして塊を酢酸メチル（５×１）で洗い、
吸引乾燥させ、そして３０°で真空下に２４時間乾燥さ
せるとナトリウムセフロキシム（851.9g）を与えた。▲
〔α〕20 D▼+60°（c0.5、0.1M、pH4.5バッファー）、λ
max(H2O)273nm HPLCによる不純物2.0％、アッセー（HPLC）９２％m/m、
水含量（カールフィッシャー）2.8％m/m、溶媒（glc）
0.5％m/m。
ル（3.8）中のトリエチルアミン（１０ml）の溶液に
加えた。得れた透明溶液を−１５°に冷却しそして−１
５°に予備冷却された酢酸メチル（2.3）中の（6R,7
R）−３−ヒドロキシメチル−７−〔Ｚ−２−（フル−
２−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸（763g）の懸濁液を１０分間
かけて加えた。残存固体分を酢酸メチル（７００ml）で
洗い込んだ。この混合物を−５°で３０分攪拌した。１
０分後に透明溶液が得られた。１８°の水（1.2）を
迅速にこの反応混合物に加えた。温度は速やかに１０°
に上昇しそして次いで徐々に１７°まで上昇した。この
混合物を１５°で６０分攪拌すると濃厚な白色懸濁液を
与えた。酢酸メチル（3.6）を加え次いで水（5.2）
中の水酸化ナトリウム（２２８ｇ）の溶液を一定速度で
添加した。これは２６°でpH2.35の透明な二相混合物を
与えた。これら層を分離しそして上側の有機層を水（２
）中の塩化ナトリウム（６００ｇ）の溶液で洗った。
この２個の水性層を酢酸メチル（２）で逐次洗った。
有機層を合し、ノリット（Norit）SXプラスチャコール
（７６ｇ）と共に３０分攪拌し、そして酢酸メチル（1.
5）で洗ったハイフロスーパーセル（Hyflo Superce
l）の床を通して過した。液および洗液を合しそし
て２０°で攪拌した。一方、酢酸メチル（２）と水
（４０ml）との混合物中の２−エチルヘキサン酸ナトリ
ウム（338g）の溶液を２０分かけて加えるとpH5.5の白
色懸濁液が生成した。この懸濁液を１０分間攪拌しそし
て過しそして塊を酢酸メチル（５×１）で洗い、
吸引乾燥させ、そして３０°で真空下に２４時間乾燥さ
せるとナトリウムセフロキシム（851.9g）を与えた。▲
〔α〕20 D▼+60°（c0.5、0.1M、pH4.5バッファー）、λ
max(H2O)273nm HPLCによる不純物2.0％、アッセー（HPLC）９２％m/m、
水含量（カールフィッシャー）2.8％m/m、溶媒（glc）
0.5％m/m。
例１ セフロキシムアクセチル （RS）−１−アセトキシエチルブロミド（12.5g）を０
℃で、ジメチルアセトアミド（110ml）中のセフロキシ
ムナトリウム（２０ｇ）（参考例１におけると同様の方
法で製造）の攪拌混合物に加えた。この混合物を＋１°
で９０分攪拌しそして炭酸カリウム（0.5g）を加えた。
攪拌を１〜３℃で更に２時間つづけた。この時反応混合
物を酢酸エチル（２００ml）および水性３％重炭酸ナト
リウム（２００ml）の迅速攪拌混合物に加えてすべての
過剰の１−アセトキシエチルブロミドを分解せしめた。
１時間後、有機層（1.5％△2異性体、HPLCによる）を分
離させ、１Ｍ塩酸（１００ml）および２％重炭酸ナトリ
ウムを含有する水性２０％塩化ナトリウム（３０ml）で
洗った。すべての３個の水性相を一連に酢酸エチル（１
００ml）で洗った。合した有機抽出液をチャコール（ノ
リットSXプラス、２ｇ）と共に３０分攪拌し、酢酸エチ
ルで（２×２５ml）洗った珪藻土床を通して過させ
た。合した液および洗液を真空下に蒸発させて１５０
ｇとし、そして結晶化が良好に確立されるまで常温で一
時間攪拌した。ジイソプロピルエーテル（２５０ml）を
４５分かけて加えて結晶化を完了させそして攪拌を更に
一時間つづけた。生成物を過により進め、ジイソプロ
ピルエーテル／酢酸エチル（２：１）（150ml）で洗い
そして週末の間真空下に５０℃で乾燥させ結晶化セフロ
キシムアクセチル（19.3g）を生成させた。これはヌジ
ョール中で結晶性異性体混合物に典型的な赤外線吸収ス
ペクトル（添付図面参照）を有している。
℃で、ジメチルアセトアミド（110ml）中のセフロキシ
ムナトリウム（２０ｇ）（参考例１におけると同様の方
法で製造）の攪拌混合物に加えた。この混合物を＋１°
で９０分攪拌しそして炭酸カリウム（0.5g）を加えた。
攪拌を１〜３℃で更に２時間つづけた。この時反応混合
物を酢酸エチル（２００ml）および水性３％重炭酸ナト
リウム（２００ml）の迅速攪拌混合物に加えてすべての
過剰の１−アセトキシエチルブロミドを分解せしめた。
１時間後、有機層（1.5％△2異性体、HPLCによる）を分
離させ、１Ｍ塩酸（１００ml）および２％重炭酸ナトリ
ウムを含有する水性２０％塩化ナトリウム（３０ml）で
洗った。すべての３個の水性相を一連に酢酸エチル（１
００ml）で洗った。合した有機抽出液をチャコール（ノ
リットSXプラス、２ｇ）と共に３０分攪拌し、酢酸エチ
ルで（２×２５ml）洗った珪藻土床を通して過させ
た。合した液および洗液を真空下に蒸発させて１５０
ｇとし、そして結晶化が良好に確立されるまで常温で一
時間攪拌した。ジイソプロピルエーテル（２５０ml）を
４５分かけて加えて結晶化を完了させそして攪拌を更に
一時間つづけた。生成物を過により進め、ジイソプロ
ピルエーテル／酢酸エチル（２：１）（150ml）で洗い
そして週末の間真空下に５０℃で乾燥させ結晶化セフロ
キシムアクセチル（19.3g）を生成させた。これはヌジ
ョール中で結晶性異性体混合物に典型的な赤外線吸収ス
ペクトル（添付図面参照）を有している。
溶媒含量（GLC）0.2%m/m、HPLCによる不純物1.8％。こ
れは△2異性体0.3％m/m、Ｅ−異性体0.6％m/mを含む。
異性体比（HPLC）1.09：１。
れは△2異性体0.3％m/m、Ｅ−異性体0.6％m/mを含む。
異性体比（HPLC）1.09：１。
〔α〕D（１％ジオキサン中）＋３７°、 HPLCによるアッセー９９％m/m（補正なし）。
例２ セフロキシムアクセチル ジメチルアセトアミド（１１０ml）中のセフロキシムナ
トリウム（２０ｇ）の攪拌懸濁液を15°に冷却させそし
て（RS）−１−アセトキシエチルブロミド（12.5g）を
加えた。前記温度での攪拌を４５分つづけそして炭酸カ
リウム（0.5g）を加えた。更にこの混合物を４５分１５
℃で攪拌後、それを酢酸エチル（２００ml）および水性
３％重炭酸ナトリウム（２００ml）の迅速に攪拌されて
いる混合物中に注いだ。１時間後、層を分離させそして
有機相（HPLCは1.6％△2異性体を示した）を１Ｍ塩酸
（１００ml）および２％重炭酸ナトリウムを含有する水
性２０％塩化ナトリウムで洗った。すべての水性相を逐
次に酢酸エチル（１００ml）で洗った。合した有機抽出
液を３０分間チャコール（ノリットSXプラス、２ｇ）と
共に攪拌し、酢酸エチル（２×２５ml）で洗った珪藻土
床を通して過した。合した液および洗液を１２０ｇ
まで蒸発させた後、この濃縮液を２０分攪拌して結晶化
を確実ならしめた。工業用メチル加酒精（１２０ml）を
迅速に加え次いで１５分かけて蒸留水（２４０ml）を加
えた。得られたスラリーを真空下に３１０ｇまで濃縮さ
せそして常温で４５分攪拌した。生成物を収穫し、蒸留
水（２００ml）で洗いそして５０℃で真空下に６７時間
乾燥させると結晶性セフロキシムアクセチル（２０．０
１ｇ）を与えた。溶媒含量（GLC）0.2%m/m、不純物（HP
LC）1.5%m/m。これは△2異性体0.5%m/mおよびＥ異性体
0.6%m/mを含む。異性体比1.01：１、〔α〕Ｄ（１％、
ジオキサン中）＋４０°、 HPLCアッセー９８％m/m（補正なし）。
トリウム（２０ｇ）の攪拌懸濁液を15°に冷却させそし
て（RS）−１−アセトキシエチルブロミド（12.5g）を
加えた。前記温度での攪拌を４５分つづけそして炭酸カ
リウム（0.5g）を加えた。更にこの混合物を４５分１５
℃で攪拌後、それを酢酸エチル（２００ml）および水性
３％重炭酸ナトリウム（２００ml）の迅速に攪拌されて
いる混合物中に注いだ。１時間後、層を分離させそして
有機相（HPLCは1.6％△2異性体を示した）を１Ｍ塩酸
（１００ml）および２％重炭酸ナトリウムを含有する水
性２０％塩化ナトリウムで洗った。すべての水性相を逐
次に酢酸エチル（１００ml）で洗った。合した有機抽出
液を３０分間チャコール（ノリットSXプラス、２ｇ）と
共に攪拌し、酢酸エチル（２×２５ml）で洗った珪藻土
床を通して過した。合した液および洗液を１２０ｇ
まで蒸発させた後、この濃縮液を２０分攪拌して結晶化
を確実ならしめた。工業用メチル加酒精（１２０ml）を
迅速に加え次いで１５分かけて蒸留水（２４０ml）を加
えた。得られたスラリーを真空下に３１０ｇまで濃縮さ
せそして常温で４５分攪拌した。生成物を収穫し、蒸留
水（２００ml）で洗いそして５０℃で真空下に６７時間
乾燥させると結晶性セフロキシムアクセチル（２０．０
１ｇ）を与えた。溶媒含量（GLC）0.2%m/m、不純物（HP
LC）1.5%m/m。これは△2異性体0.5%m/mおよびＥ異性体
0.6%m/mを含む。異性体比1.01：１、〔α〕Ｄ（１％、
ジオキサン中）＋４０°、 HPLCアッセー９８％m/m（補正なし）。
例３ セフロキシムアクセチル セフロキシムナトリウム（２０ｇ）をジメチルアセトア
ミド（１００ml）と共に約２５°で１５分攪拌し、この
混合物を１５°に冷却し、そして（RS）−１−アセトキ
シエチルブロミド（9.8ml）を加えた。この混合物を更
に９０分14〜16°で攪拌し、６０メッシュ炭酸カリウム
（0.5g）をこの期間の途中で加えた。この赤褐色混合物
を次いで酢酸エチル（２００ml）および３％水性炭酸水
素ナトリウム（２００ml）で希釈し、そして常温（約２
５℃）で１時間攪拌した。次いで層を分離させそして水
性層を酢酸エチル（２００ml）で再抽出しそして捨てた
（α、0.21°／dm）。有機溶液を順次に１Ｍ塩酸（１０
０ml）、次いで２％炭酸水素ナトリウムを含有する２０
％塩化ナトリウム（３０ml）で洗いそして次いで合し、
そして２５分間ノリットSXプラスチャコール（２ｇ）で
処理した。このチャコールをスタンダードスーパーセル
床を通して別させ、そのフィルターを酢酸エチル（５
０ml）で洗い、そして合した液を真空下に蒸発させて
１２０ｇとした。残存溶液に種子晶を入れ、２２℃で１
時間攪拌し、この時トルエン（２５０ml）を３０分間に
わたってこの攪拌スラリー中に流し込み、そしてこの混
合物を更に３０分攪拌した。次いで懸濁液を真空下に再
蒸発させて１８２ｇとし、約２５°に冷却しそして３０
分攪拌した。生成物を収穫し、トルエン（１００ml）で
洗い、１５分間吸引乾燥させ、次いで真空中で４５°で
一晩乾燥させて結晶性セフロキシムアクセチル（19.8
ｇ）を生成させた。GLCによる溶媒0.9％（EtAc0.7％、
トルエン0.15％）。HPLCによる不純物0.9％。HPLCアッ
セー１００％。異性体比1.03：１。△2＜0.1％m/m。水
分（カールフィッシャー法）0.4％m/m。
ミド（１００ml）と共に約２５°で１５分攪拌し、この
混合物を１５°に冷却し、そして（RS）−１−アセトキ
シエチルブロミド（9.8ml）を加えた。この混合物を更
に９０分14〜16°で攪拌し、６０メッシュ炭酸カリウム
（0.5g）をこの期間の途中で加えた。この赤褐色混合物
を次いで酢酸エチル（２００ml）および３％水性炭酸水
素ナトリウム（２００ml）で希釈し、そして常温（約２
５℃）で１時間攪拌した。次いで層を分離させそして水
性層を酢酸エチル（２００ml）で再抽出しそして捨てた
（α、0.21°／dm）。有機溶液を順次に１Ｍ塩酸（１０
０ml）、次いで２％炭酸水素ナトリウムを含有する２０
％塩化ナトリウム（３０ml）で洗いそして次いで合し、
そして２５分間ノリットSXプラスチャコール（２ｇ）で
処理した。このチャコールをスタンダードスーパーセル
床を通して別させ、そのフィルターを酢酸エチル（５
０ml）で洗い、そして合した液を真空下に蒸発させて
１２０ｇとした。残存溶液に種子晶を入れ、２２℃で１
時間攪拌し、この時トルエン（２５０ml）を３０分間に
わたってこの攪拌スラリー中に流し込み、そしてこの混
合物を更に３０分攪拌した。次いで懸濁液を真空下に再
蒸発させて１８２ｇとし、約２５°に冷却しそして３０
分攪拌した。生成物を収穫し、トルエン（１００ml）で
洗い、１５分間吸引乾燥させ、次いで真空中で４５°で
一晩乾燥させて結晶性セフロキシムアクセチル（19.8
ｇ）を生成させた。GLCによる溶媒0.9％（EtAc0.7％、
トルエン0.15％）。HPLCによる不純物0.9％。HPLCアッ
セー１００％。異性体比1.03：１。△2＜0.1％m/m。水
分（カールフィッシャー法）0.4％m/m。
例４ セフロキシムアクセチル 例１に記載と同様の反応から得られたセフロキシムアク
セチルの洗浄しそして蒸発させた（約１２５ｇ）酢酸エ
チル溶液を結晶化が良好に確率されるまで常温で攪拌し
た。軽質石油エーテル（b.p.１００〜１２０°、１８８
ml）を１時間の間滴加しその後でこの懸濁液を常温で更
に２時間攪拌させた。結晶性沈殿を過により集め、軽
質石油エーテル（b.p.１００〜１２０°）／酢酸エチル
（２：１）混合物（７５ml）で置換洗浄させ、そして一
晩４０°で真空中で乾燥させると表記化合物（19.2ｇ）
が生成した。水分（カールフィッシャ−法）0.4％m/m。
溶媒（glc）0.4％m/m。HPLCによるアッセー１００％m/
m。HPLCによる不純物1.1％m/m（その0.1％m/mおよび0.6
％m/mはそれぞれ△2およびアンチ異性体であった）、異
性体比は0.98：１であった。
セチルの洗浄しそして蒸発させた（約１２５ｇ）酢酸エ
チル溶液を結晶化が良好に確率されるまで常温で攪拌し
た。軽質石油エーテル（b.p.１００〜１２０°、１８８
ml）を１時間の間滴加しその後でこの懸濁液を常温で更
に２時間攪拌させた。結晶性沈殿を過により集め、軽
質石油エーテル（b.p.１００〜１２０°）／酢酸エチル
（２：１）混合物（７５ml）で置換洗浄させ、そして一
晩４０°で真空中で乾燥させると表記化合物（19.2ｇ）
が生成した。水分（カールフィッシャ−法）0.4％m/m。
溶媒（glc）0.4％m/m。HPLCによるアッセー１００％m/
m。HPLCによる不純物1.1％m/m（その0.1％m/mおよび0.6
％m/mはそれぞれ△2およびアンチ異性体であった）、異
性体比は0.98：１であった。
例５ セフロキシムアクセチル 例１におけるようにして製造された酢酸エチル中のセフ
ロキシムアクセチルの洗浄しそして濃縮された溶液（約
１２５ｇ）を１時間結晶化が良好に確立されるまで３３
°で攪拌した。常温に一晩この懸濁液を保存した後、攪
拌しつつIMS（６２．５ml）を５分間にわたって加え、
次いで次の１時間に軽質石油エーテル（b.p.100〜120
°、２５０ml）を加えた。この結晶性懸濁液を更に1.5
時間攪拌後、それを収穫し、軽質石油エーテル（b.p.１
００〜１２０°）／酢酸エチル（２：１）混合物（７５
ml）で置換洗浄させ、そして一晩４５°で真空中で乾燥
させると表記化合物１９．２ｇが生成した。水分（カー
ルフィッシャー法）0.2%m/m。溶媒（glc）0.8％m/m。HP
LCによる不純物0.8％m/m（その0.1％m/mおよび0.7％m/m
はそれぞれ△2およびアンチ異性体であった）。異性体
比は1.05：１であった。HPLCアッセーは９６%m/mであっ
た。
ロキシムアクセチルの洗浄しそして濃縮された溶液（約
１２５ｇ）を１時間結晶化が良好に確立されるまで３３
°で攪拌した。常温に一晩この懸濁液を保存した後、攪
拌しつつIMS（６２．５ml）を５分間にわたって加え、
次いで次の１時間に軽質石油エーテル（b.p.100〜120
°、２５０ml）を加えた。この結晶性懸濁液を更に1.5
時間攪拌後、それを収穫し、軽質石油エーテル（b.p.１
００〜１２０°）／酢酸エチル（２：１）混合物（７５
ml）で置換洗浄させ、そして一晩４５°で真空中で乾燥
させると表記化合物１９．２ｇが生成した。水分（カー
ルフィッシャー法）0.2%m/m。溶媒（glc）0.8％m/m。HP
LCによる不純物0.8％m/m（その0.1％m/mおよび0.7％m/m
はそれぞれ△2およびアンチ異性体であった）。異性体
比は1.05：１であった。HPLCアッセーは９６%m/mであっ
た。
例６ セフロキシムアクセチル 約２％△2異性体を含有しそして例１と同様にして得ら
れた酢酸エチル中のセフロキシムアクセチルの洗浄しそ
してチャコール処理した濃縮物（約１００ｇ）に種子植
えしそして３０分間結晶化が良好に確立されるまで攪拌
した。イソプロパノール（１００ml）を３０分にわたっ
て滴加し、次いで５０分間にわたって蒸留水（１７０m
l）を加えた。得られたスラリーを真空下に２５０ｇま
で濃縮し、そして１時間にわたって１２°に冷却した。
結晶性生成物を過により集め、蒸留水（１００ml）中
の２０％イソプロパノールの氷冷溶液で置換洗浄させ、
そして週末の間４０°において真空中で乾燥させた。表
記化合物20.1gを得た。水分（カールフィッシャー法）
0.4％m/m。溶媒（glc）0.03％m/m。HPLCによる不純物1.
5％m/m（その0.4％m/mおよび約0.6％m/mはそれぞれ△2
およびアンチ異性体であった）。
れた酢酸エチル中のセフロキシムアクセチルの洗浄しそ
してチャコール処理した濃縮物（約１００ｇ）に種子植
えしそして３０分間結晶化が良好に確立されるまで攪拌
した。イソプロパノール（１００ml）を３０分にわたっ
て滴加し、次いで５０分間にわたって蒸留水（１７０m
l）を加えた。得られたスラリーを真空下に２５０ｇま
で濃縮し、そして１時間にわたって１２°に冷却した。
結晶性生成物を過により集め、蒸留水（１００ml）中
の２０％イソプロパノールの氷冷溶液で置換洗浄させ、
そして週末の間４０°において真空中で乾燥させた。表
記化合物20.1gを得た。水分（カールフィッシャー法）
0.4％m/m。溶媒（glc）0.03％m/m。HPLCによる不純物1.
5％m/m（その0.4％m/mおよび約0.6％m/mはそれぞれ△2
およびアンチ異性体であった）。
異性体比は1.05：１であった。
添付図面は本発明方法により得られたセフロキシムアク
セチルのIRスペクトル曲線である。
セチルのIRスペクトル曲線である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨン・フランシス・オートン イギリス国バツキンガムシヤー州ジエラー ズクロス・フルマードライブ82 (56)参考文献 特開 昭52−100494（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−7485（ＪＰ，Ａ)
Claims (6)
- 【請求項１】セフロキシム１−アセトキシエチルエステ
ルのＲおよびＳ異性体の混合物を含むエステルからなる
溶媒系溶液中に、結晶化を開始または助けるためにエー
テル、脂肪族または芳香族炭化水素、アルコールおよび
含水アルコールから選択された第２溶媒を加え、そして
生成物を単離し、乾燥することを特徴とする、純度が少
なくとも95％質量／質量でありＲ：Ｓが0.9：１〜1.1：
１である結晶性セフロキシム１−アセトキシエチルエス
テルを高収率で製造する方法。 - 【請求項２】セフロキシム１−アセトキシエチルエステ
ルが約１：１のＲ：Ｓ異性体比で結晶化する前記特許請
求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】溶媒が場合によりジイソプロピルエーテ
ル、石油エーテルまたはトルエンと混合された酢酸メチ
ルまたは酢酸エチルから選ばれる前記特許請求の範囲第
１項記載の方法。 - 【請求項４】結晶化段階の少なくとも後の部分を10〜30
℃で実施する前記特許請求の範囲第１〜３項のいずれか
の項に記載の方法。 - 【請求項５】純度が少なくとも９５％質量／質量であり
Ｒ：Ｓが0.9：１〜1.1：１である結晶性セフロキシム１
−アセトキシエチルエステル。 - 【請求項６】添付図面に示されているようなヌジョール
中のＩＲスペクトルを有する特許請求の範囲第５項記載
の結晶性セフロキシム１−アセトキシエチルエステル。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838320521A GB8320521D0 (en) | 1983-07-29 | 1983-07-29 | Chemical process |
| GB8320521 | 1983-07-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6075484A JPS6075484A (ja) | 1985-04-27 |
| JPH0613526B2 true JPH0613526B2 (ja) | 1994-02-23 |
Family
ID=10546505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59155694A Expired - Lifetime JPH0613526B2 (ja) | 1983-07-29 | 1984-07-27 | 結晶性セフロキシムアクセチルの製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0613526B2 (ja) |
| KR (1) | KR910008377B1 (ja) |
| AT (1) | AT392470B (ja) |
| AU (2) | AU582121B2 (ja) |
| BE (1) | BE900241A (ja) |
| CA (1) | CA1265511A (ja) |
| CH (1) | CH662121A5 (ja) |
| DE (1) | DE3427828A1 (ja) |
| DK (1) | DK165505C (ja) |
| ES (1) | ES534695A0 (ja) |
| FI (1) | FI76808C (ja) |
| FR (1) | FR2549837B1 (ja) |
| GB (2) | GB8320521D0 (ja) |
| IE (1) | IE57726B1 (ja) |
| IL (1) | IL72536A (ja) |
| NL (1) | NL8402372A (ja) |
| NO (1) | NO167292C (ja) |
| NZ (1) | NZ209046A (ja) |
| PT (1) | PT78985B (ja) |
| SE (1) | SE463263B (ja) |
| ZA (1) | ZA845830B (ja) |
Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| JP2014205719A (ja) * | 2003-12-26 | 2014-10-30 | 日産化学工業株式会社 | キノリン化合物の結晶形及びその製造方法 |
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| GB8524001D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| US5063224A (en) * | 1990-07-09 | 1991-11-05 | Eli Lilly And Company | R-cefuroxime axetil |
| IT1277426B1 (it) * | 1995-08-03 | 1997-11-10 | Acs Dobfar Spa | Forma cristallina biodisponibile del cefuroxima axetil |
| CN1111537C (zh) * | 1997-05-15 | 2003-06-18 | 第一制糖株式会社 | 高纯晶形头孢呋辛1－乙酰氧乙酯的制备方法 |
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| IN186539B (ja) * | 1997-09-29 | 2001-09-29 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| EP0937727B1 (de) * | 1998-02-20 | 2002-01-30 | Fako Ilaclari A.S. | Verfahren zur Herstellung vom löslichen kristallinen Cefuroxim axetil |
| IN190849B (ja) | 2000-07-17 | 2003-08-23 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| AT411996B (de) | 2000-09-11 | 2004-08-26 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von cefuroxim in der form seines n-butylammoniumsalzes |
| ITMI20011763A1 (it) * | 2001-08-10 | 2003-02-10 | Antibioticos Spa | Processo di preparazione di cefuroxime axelite ad elevata purezza |
| ITMI20011925A1 (it) * | 2001-09-14 | 2003-03-14 | Antibioticos Spa | Metodo applicabile su scala industriale per la preparazione di cefuroxime axetile cristallino |
| CN100448879C (zh) * | 2004-07-22 | 2009-01-07 | 北京化工大学 | 一种无定型头孢呋辛酯的制备方法 |
| DE102005019458A1 (de) * | 2005-04-25 | 2006-10-26 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit verbesserter Freisetzung von Cefuroximaxetil |
Family Cites Families (6)
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|---|---|---|---|---|
| CA1094545A (en) * | 1976-02-16 | 1981-01-27 | Michael Gregson | Cephalosporin antibiotics |
| GB1571683A (en) * | 1976-02-16 | 1980-07-16 | Glaxo Operations Ltd | Ester derivatives of cefuroxime |
| GB1598568A (en) * | 1977-04-19 | 1981-09-23 | Glaxo Lab Ltd | Esters of(6r,7r)-3-carbamoyloxymethyl-7-((z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylic acid |
| JPS577485A (en) * | 1980-06-13 | 1982-01-14 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin |
| YU44680B (en) * | 1982-07-30 | 1990-12-31 | Glaxo Lab Ltd | Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile |
| GB8400024D0 (en) * | 1984-01-03 | 1984-02-08 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
-
1983
- 1983-07-29 GB GB838320521A patent/GB8320521D0/en active Pending
-
1984
- 1984-07-27 IE IE1938/84A patent/IE57726B1/en not_active IP Right Cessation
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1989
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014205719A (ja) * | 2003-12-26 | 2014-10-30 | 日産化学工業株式会社 | キノリン化合物の結晶形及びその製造方法 |
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