FI76808C - Foerfarande foer framstaellning av cefuroxim-1-acetoxietylester. - Google Patents

Description

1 76308

Menetelmä kefuroksiimi-l-asetoksietyyliesterin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee parannuksia, jotka kohdistuvat tai liittyvät kefalosporiineihin. Tarkemmin ilmaistuna se 5 koskee parannuksia kefuroksiimin 1-asetoksietyyliesterin (kefuroksiimiaksetiilin) valmistukseen.

"Kefuroksiimi" on hyväksytty nimi yhdisteelle (6R, 7R) -3-karbamoyylioksimetyyli-7-/'Z-2- (fur-2-yyli) -2-met-oksi-iminoasetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappo. Tämä yh-10 diste on arvokas antibiootti, jolle on ominaista suuri laa-jaspektrinen aktiivisuus gram-positiivisia ja gram-negatii-visia mikro-organispie ja vastaan, jota ominaisuutta voimistaa yhdisteen erittäin suuri stabiilisuus eräiden gram-negatii-visten mikro-organismien tuottamia /J-laktamaase ja vastaan.

15 Nisäkäsruumis sietää sitä hyvin ja sitä käytetään laajasti antibioottina kliinisessä käytössä. Kefuroksiimi ja sen suolat ovat' arvokkaita pääasiassa ruiskeina annettavina antibiootteina, sillä ne imeytyvät heikosti vatsasta ja suolistosta ja siksi niitä esiintyy vain alhaisina pitoisuuksina 20 seerumissa ja virtsassa suun kautta antamisen jälkeen. Tästä syystä on ollut tarve saada aikaan kefuroksiimia, joka kykenee imeytymään vatsasta ja suolistosta suun kautta antamisen jälkeen.

Olemme havainneet, että kefuroksiimin karboksyyliryh-25 män esteröinti sopivalla tavalla parantaa tehokkuutta suun kautta annettaessa. Sellaisen sopivan esteröivän ryhmän mukanaolon seurauksena yhdiste imeytyy huomattavassa määrin vatsasta ja suolistosta, jonka jälkeen esimerkiksi seerumin ja kehon kudosten sisältämät entsyymit hydrolysoivat este-30 röivän ryhmän, jolloin muodostuu antibioottisesti aktiivinen kantahappo. Ollakseen tehokas suun kautta annettaessa esterin on oltava riittävän stabiili, jotta se saavuttaa imey-tymiskohdan hajoamatta merkittävästi, imeydyttävä riittävästi saavuttaessaan asianmukaisen kohdan ja hydrolysoiduttava 35 riittävän herkästi systeemisten esteraasien vaikutuksesta, jotta kantahappo vapautuu esterin lyhyen imeytymisajan • _ r ______ 2 76808 kuluessa. GB-patenttijulkaisussa 1 571 683 esitetään muutamia kefuroksiimin estereitä ja niitä yhdisteinä, joilla on ominaisuuksia, jotka antavat niille huomattavan potentiaalisen arvon suun kautta annettavissa olevina antibioot-5 teinä, koskevia patenttivaatimuksia.

GB-patenttijulkaisussa 1 571 683 esitetyistä estereistä olemme todenneet kefuroksiimiaksetiilin erityisen kiinnostavaksi. Tämä tuote sisältää 1-asetoksietyyliryhmän 1-asemassa asymmetrisen hiiliatomin ja voi siksi esiintyä 10 R- ja S-isomeerinä tai niiden seoksina. GB-patenttijulkaisussa 1 571 683 esimerkein valaistuilla menetelmillä edellä mainitun esterin valmistamiseksi saadaan tuotetta joko suhteellisen epäpuhtaassa amorfisessa muodossa tai kiteisessä muodossa. Sitä paitsi tässä patenttijulkaisussa esitetyil-15 lä menetelmillä tuotetussa kiteisessä aineessa joko R- tai S-isomeeri on vallitsevana, kun taas antamisen kannalta suunnilleen suhde 1:1 on edullinen. Siksi tämä kiteinen tuote ei ole paras mahdollinen annettavaksi.

Olemme nyt kyenneet kehittämään menetelmän, jolla 20 kefuroksiimi-aksetiilia voidaan saada erittäin puhtaassa kiteisessä muodossa ja korkealla saannolla. Sellainen tuote on paitsi käyttökelpoinen siksi, että se on aktiivisen yhdisteen erittäin puhdas muoto ja siten sopivampi biologiseen antamiseen, myös ja aivan erityisesti, erittäin käyt-25 tökelpoinen lähtöaineena valmistettaessa kefuroksiimi-akse-tiilin erittäin puhdasta, suurelta osaltaan amorfista muotoa, jonka hyötyosuuden olemme yllättäen todenneet korkeaksi suun kautta annettaessa ja ominaisuuksien tasapainon kaupallisen käytön kannalta paremmaksi kuin kiteisellä ai-30 neella. Ominaisuuksiltaan tällainen amorfinen kefuroksiimi-aksetiili sisältää edullisesti R- ja S-isomeeriä noin suhteessa 1:1, sillä olemme havainneet tämän tärkeäksi pyrittäessä saamaan amorfisen tuotteen liukoisuus vesiväliainee-seen mahdollisimman suureksi ja kehittämällämme menetelmät-35 lä kyetään saamaan aikaan kiteistä kefuroksiimi-aksetiilia, jossa isomeerien suhde on suunnilleen tämä.

3 76308

Tarjoamme siis käytettäväksi menetelmän erittäin puhtaan kiteisen kefuroksiimiaksetiilin valmistamiseksi hyvällä saannolla, joka menetelmä käsittää kefuroksiimiaksetiilin kiteyttämisen liuoksesta, joka sisältää sitä orgaanisessa 5 liuottimessa tai vedessä tai niiden seoksessa ja tuotteen eristämisen ja kuivaamisen.

Kiteytysliuottimen valinta on havaittu tärkeäksi, mikäli saanto on tarkoitus maksimoida ja R- ja S-isomeerin suhteen tuotteessa on tarkoitus olla, kuten on toivottavaa, 10 noin 1:1, esimerkiksi rajoissa 0,9:1 - 1,1:1. Olemme havainneet kefuroksiimi-aksetiilin eri isomeerien liukoisuudet erilaisiksi; toinen niistä on johdonmukaisesti paremmin liukeneva kuin toinen. Liukoisuustasot vaihtelevat liuottimen mukaan ja niinpä on toivottavaa valita sellainen liuotin-15 systeemi, joka mahdollistaa liuoksessa ennen kiteyttämistä olevan kefuroksiimi-aksetiilin ottamisen talteen käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisesti, jolloin taataan, että isomeerien suhde on noin 1:1.

Toivottava liuotinsysteemi, josta tuote voidaan ki-20 teyttää, on esteri, esimerkiksi metyyli- tai etyyliasetaatti tai halogenoitu hiilivety, kuten metyleenikloridi, johon on mahdollisesti ja edullisesti, sekoitettu eetteriä, esimerkiksi di-isopropyylieetteriä tai alifaattista tai aromaattista hiilivetyä, esimerkiksi petrolieetteriä tai toluee-25 nia; tai alkoholi, esimerkiksi etanoli tai isopropanoli, johon on mahdollisesti ja edullisesti sekoitettu vettä, esimerkkinä vettä sisältävä, metanolilla denaturoitu tekninen alkoholi; tai amidi, kuten dimetyyliformamidi tai dime-tyyliasetamidi, tai ketoni, kuten asetoni, johon on lisätty 30 vettä.

Kiteytysvaihe toteutetaan edullisesti ympäristön lämpötilassa, esimerkiksi noin 10-30°C:ssa ja kefuroksiimiaksetiilin pitoisuus liuoksessa, josta kiteytys tapahtuu, säädetään yleensä, esimerkiksi haihduttamalla liuotinta tai 35 laimentamalla, sellaiseksi, ettei liuos ole liian laimea eikä liian väkevä. Kiteytys voi muodostaa sen reaktion, ___ .. TT- --------- 4 76808 jossa kefuroksiimi-aksetiilta muodostuu, viimeisen vaiheen tai viimeiset vaiheet. Sellaisessa tapauksessa kiteytyksen ensimmäinen vaihe voidaan toteuttaa melko korkeassa lämpötilassa, esimerkiksi jopa noin 65°C:ssa, mutta saannon mak-5 simoimiseksi ja sopivan isomeerien suhteen saamiseksi tuotteeseen lämpötila-alue 10-30°C on edullinen lopullista eristämistä varten.

Reaktio, jossa kefuroksiimi-aksetiilia muodostuu, on edullisesti esteröintireaktio, joka toteutetaan GB-patent-10 tijulkaisussa 1 571 683 esitetyllä tavalla ja käyttäen lähtöaineena erittäin puhdasta natriumkefuroksiimia. Edullinen reagenssi esteröintiin on 1-asetoksietyylibromidi ja jotta R- ja S-isomeerin suhteeksi ennen uudelleenkiteyttämistä saadaan noin 1:1, on selvästi edullista, että kyseinen rea-15 genssi on raseeminen.

Edullinen natriumkefuroksiimilähtöaine on yleensä itse erittäin puhdas. Sellaista ainetta voidaan saada mm. antamalla (6R,7R)-3-hydroksimetyyli-7-/fc-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihapon reagoi-20 da kloorisulfonyyli-isosyanaatin kanssa alkyyliasetaatti-liuottimessa -25 - +10°C:n lämpötilassa, jota seuraa hydro-lysointi in situ 10-30°C:n lämpötilassa ja, sen jälkeen kun on lisätty natrium-2-etyyliheksanoaattia asetoniin tai me-tyyliasetaattiin liuotettuna, kiteyttäminen. Sellaisen ai-25 neen puhtausaste on yleensä vähintään 90 paino-%.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä tuotettavassa kefuroksiimi-aksetiilissa R- ja S-isomeerin moolisuhde on noin 1:1 ja sen puhtausaste on yleensä vähintään 95 paino-% (korjaamaton liuotinjäännösten osalta).

30 Kefuroksiimi-aksetiili on tämän keksinnön mukaisella menetelmällä aikaansaatavassa, erittäin puhtaassa kiteisessä muodossaan uusi ainemuoto ja muodostaa toisen puolen tätä keksintöä. Eräällä koe-erällä tätä ainetta on Nujolissa ajettuna IR-spektri, joka on esitetty liitteenä olevassa 35 piirroksessa.

5 76308

Keksintöä valaistaan nyt seuraavan valmistuksen ja seuraavien esimerkkien avulla, jotka eivät ole keksintöä rajoittavia.

Kefuroksiimin T-asetoksietyyliesterin eri isomeerejä, 5 R- ja S-isomeeriä, merkitään mukavuussyistä kirjaimilla A ja B, joita käytetään merkitsemään vastaavia isomeerejä kuin GB-patenttijulkaisussa 1 571 683. Sitä, mitä isomeerejä A ja B ovat, ei ole ilmoitettu. Seuraavissa esimerkeissä annettavat isomeerien suhteet ilmoitetaan suhteena A:B. Kaikki 10 lämpötilat annetaan Celsius-asteina.

Valmistus 1

Natriumkefuroksiimi

Liuokseen, joka sisälsi trietyyliamiinia (10 ml) me-tyyliasetaatissa (3,8 1), lisättiin kloorisulfonyyli-iso-15 syanaattia (226 ml). Tulokseksi saatu kirkas liuos jäähdytettiin -15°C:seen ja siihen lisättiin 10 minuutin aikana -15°C:seen esijäähdytetty suspensio, joka sisälsi (6R,7R)- 3-hydroksimetyyli-7-/Z-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoaset-amidq7kef-3-eemi-4-karboksyylihappoa (763 g) metyyliasetaa-20 tissa (2,3 1). Kiinteän aineen jäännökset huuhdottiin mukaan metyyliasetaatilla (700 ml). Seosta sekoitettiin -5°C:ssa 30 minuuttia; kirkas liuos saatiin 30 minuutin kuluttua. Reaktioseokseen lisättiin nopeasti 18°Cseista vettä (1,2 1), jolloin lämpötila kohosi nopeasti 10°C:seen ja sit-25 ten hitaasti 17°C:seen. Seosta sekoitettiin 15°C:ssa 60 minuuttia, jolloin saatiin sakea valkoinen suspensio. Lisättiin metyyliasetaattia (3,6 1) ja sen jälkeen tasaisella nopeudella liuos, joka sisälsi natriumhydroksidia (288 g) vedessä (5,2 1). Näin saatiin kirkas, kahdesta faasista koos-30 tuva seos, jonka lämpötila oli 26°C ja pH 2,35. Kerrokset erotettiin ja ylempi, orgaaninen kerros pestiin liuoksella, joka sisälsi natriumkloridia (600 g) vedessä (2 1). Kumpikin vesikerros pestiin erikseen metyyliasetaatilla (2 1). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, niitä sekoitettiin Norit SX 35 Plus -aktiivihiilen (76 g) kanssa 30 minuuttia, seos suodatettiin Hyflo Supercel -kerroksen läpi ja kerros pestiin 6 76308 raetyyliasetaatilla (1,5 1). Suodos ja pesuliuos yhdistettiin ja niitä sekoitettiin 20°C:ssa, samalla kun lisättiin 20 minuutin aikana liuos, joka sisälsi natrium-2-etyyliheksanoaat-tia (338 g) metyyliasetaatin (2 1) ja veden (40 ml) seokses-5 sa, jolloin saatiin valkoinen suspensio, jonka pH oli 5,5. Suspensiota sekoitettiin 10 minuuttia, jonka jälkeen se suodatettiin ja kakkua pestiin metyyliasetaatilla (5x11) ja kuivattiin imulla ja sitten 30°C:ssa alipaineessa 24 tuntia, jolloin saatiin natriumkefuroksiimia (851,9 g); Ä7p° = +60° 10 (c = 0,5; 0,1 M puskuri pH 4,5); % v (H_0) = 273 nm (e!* = max δ I cm 387); epäpuhtauksia HPLC:n mukaan 2,0 paino-%. HPLC-analyy-situlos 92 paino-%; vesipitoisuus (Karl Fisher) 2,8 paino-%; liuottimia (GLC) 0,5 paino-%.

Esimerkki 1 15 Kefuroksiimiaksetiili

Seokseen, joka sisälsi natriumkefuroksiimia (20 g; valmistettu samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 1) dimetyyliasetamidissa (110 ml) ja jonka lämpötila oli 0°C, lisättiin samalla sekoittaen (RS)-1-asetoksietyylibromidia 20 (12,5 g). Seosta sekoitettiin +1°C:ssa 90 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin kaliumkarbonaattia (0,5 g). Sekoittamista jatkettiin 1-3°C:ssa vielä kaksi tuntia, jolloin reaktio-seos lisättiin mahdollisen ylimääräisen 1-asetoksietyylibro-midin tuhoamiseksi seokseen, joka sisälsi etyyliasetaattia 25 (200 ml) ja 3-%:ista natriumvetykarbonaatin vesiliuosta (200 ml) ja jota sekoitettiin nopeasti. Yhden tunnin kulut- 2 tua orgaaninen kerros (1,5 % a -isomeeriä HPLC:n mukaan) erotettiin ja pestiin 1 M suolahapolla (100 ml) ja 20-%:isella natriumkloridin vesiliuoksella, joka sisälsi 2 % natriumve-30 tykarbonaattia (30 ml). Kaikki kolme vettä sisältävää faasia pestiin erikseen etyyliasetaatilla (100 ml). Yhdistettyjä orgaanisia uuttoliuoksia sekoitettiin 30 minuuttia aktiivi-hiilen (Norit SX Plus; 2 g) kanssa ja seos suodatettiin pii-maakerroksen läpi, joka pestiin etyyliasetaatilla (2 x 25 ml). 35 Suodos ja pesuliuokset yhdistettiin ja väkevöitiin alipaineessa 150 g:n painoon ja konsentraattia sekoitettiin 7 76308 ympäristön lämpötilassa yksi tunti, jotta kiteytyminen saatiin hyvin alkuun. Kiteytymisen saattamiseksi loppuun lisättiin di-isopropyylieetteri. (250 ml) 45 minuutin aikana ja sekoittamista jatkettiin vielä yksi tunti. Tuote kerättiin 5 suodattamalla ja pestiin di-isopropyylieetterin ja etyyliasetaatin seoksella (2:1; 150 ml) ja sitä kuivattiin viikonlopun ajan alipaineessa 50°C:ssa, jolloin saatiin kiteistä kefuroksiimi-aksetiiliä (19,3 g), jolla on Nujolissa ajettuna IR-spektri, joka on esitetty liitteenä olevassa piirrok-10 sessa ja joka on tyypillinen kiteisten isomeerien seokselle.

Liuotinpitoisuus (GLC) 0,2 paino-%. Epäpuhtauksia HPLC:n mukaan 1,8 paino-%, johon sisältyy Δ -isomeeriä 0,3 paino-% ja E-isomeeriä 0,6 paino-%. Isomeerien suhde (HPLC) 1,09:1; {fiQQ = +37° (1 % dioksaanissa), Ej^m (278 nm, 15 MeOH) = 389. HPLC-analyysitulos 99 paino-% (korjaamaton).

Esimerkki 2

Kefuroksiimi-aksetiili

Seos, joka sisälsi natriumkefuroksiimia (20 g) dime-tyyliasetamidissa (110 ml) ja jota sekoitettiin, jäähdytet-20 tiin 15°C:seen, ja siihen lisättiin (RS)-1-asetoksietyyli-bromidia (12,5 g). Sekoittamista jatkettiin edellä mainitussa lämpötilassa 45 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin kaliumkarbonaattia (0,5 g). Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 15°C:ssa vielä 45 minuuttia, se kaadettiin seokseen, 25 joka sisälsi etyyliasetaattia (200 ml) ja 3-%:ista natrium-vetykarbonaatin vesiliuosta (200 ml) ja jota sekoitettiin nopeasti. Yhden tunnin kuluttua kerrokset erotettiin ja or- 2 gaaninen kerros (1,6 % Δ -isomeeriä HPLC:n mukaan) pestiin 1 M suolahapolla (100 ml) ja 20-%:isella natriumkloridin ve-30 siliuoksella, joka sisälsi 2 % natriumvetykarbonaattia (30 ml). Kaikki vettä sisältävät faasit pestiin erikseen etyyliasetaatilla (100 ml). Yhdistettyjä orgaanisia uutto-liuoksia sekoitettiin 30 minuuttia aktiivihiilen (Norit SX Plus; 2 g) kanssa ja seos suodatettiin piimaakerroksen läpi, 35 joka pestiin etyyliasetaatilla (2 x 25 ml). Suodos ja pesu-liuokset yhdistettiin ja väkevöitiin 120 g:n painoon, jonka 8 76808 jälkeen konsentraattia sekoitettiin 20 minuuttia kiteytymisen saamiseksi hyvin alkuun. Lisättiin nopeasti metanolil-la denaturoitua teknistä alkoholia (IMS) (120 ml) ja sen jälkeen 15 minuutin aikana tislattu vesi (240 ml). Tulokseksi 5 saatu suspensio väkevöitiin alipaineessa 310 g:n painoon, ja sitä sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 45 minuuttia. Tuote kerättiin ja pestiin tislatulla vedellä (200 ml) ja sitä kuivattiin 67 tuntia alipaineessa 50°C:ssa, jolloin saatiin kiteistä kefuroksiimi-aksetiiliä (20,01 g) . Liuotin- 10 pitoisuus (GLC) 0,2 paino-%; epäpuhtauksia (HPLC) 1,5 paino-%, 2 johon sisältyy Δ -isomeeriä ja 0,5 paino-% ja E-isomeeriä 0,6 paino-%; isomeerien suhde 1,01:1; /ct7 = +40° (1 % di-1 % ^ oksaanissa); Elcm (278 nm, metanoli) = 388; HPLC-analyysi-tulos 98 paino-% (korjaamaton).

15 Esimerkki 3

Kefuroksiimi-aksetiili

Natriumkefuroksiimia (20 g) sekoitettiin dimetyyli-asetamidin (100 ml) kanssa noin 25°C:ssa 15 minuuttia, seos jäähdytettiin 15°C:seen ja siihen lisättiin (RS)-1-asetok-20 sietyylibromidia (9,8 ml). Seosta sekoitettiin 14-16°C:ssa vielä 90 minuuttia, jonka jakson puolivälissä lisättiin natriumkarbonaattia (60 mesh; 0,5 g). Punaruskea seos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla (200 ml) ja 3-%:isella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja sitä sekoitettiin 25 yksi tunti ympäristön lämpötilassa (noin 25°C). Sen jälkeen kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla (200 ml) ja heitettiin pois (OC, 0,21°/dm). Orgaaniset liuokset pestiin erikseen 1 M suolahapolla (100 ml) ja sen jälkeen 20-%:isella natriumkloridilla (30 ml), joka 30 sisälsi 2 % natriumvetykarbonaattia ja yhdistettiin sen jälkeen ja niitä käsiteltiin Norit SX Plus -aktiivihiilellä (2 g) 25 minuuttia. Aktiivihiili poistettiin suodattamalla seos Standard Supercel -kerroksen läpi, joka pestiin etyyliasetaatilla (50 ml) ja yhdistetyt suodokset väkevöitiin ali-35 paineessa 120 g:n painoon. Jäännösliuokseen lisättiin ki- teytymiskeskuksia, ja sitä sekoitettiin 22°C:ssa yksi tunti, 9 76308 jolloin suspensioon, jota sekoitettiin, lisättiin tolueeni (250 ml) 30 minuutin aikana ja seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia. Sen jälkeen, suspensio väkevöitiin uudelleen alipaineessa 182 g:n painoon ja jäähdytettiin noin 25°C:seen 5 ja sitä sekoitettiin 30 minuuttia * Tuote kerättiin ja pestiin tolueenilla (100 ml) ja sitä kuivattiin imulla 15 minuuttia ja sen jälkeen alipaineessa 45°C:ssa yön yli, jolloin saatiin kiteistä kefuroksiimiaksetiilia (19,8 g). Liuo-tinpitoisuus GLC:n mukaan 0,9 paino-% (EtAc:a 0,7 paino-% ja 10 tolueenia 0,15 paino-%); epäpuhtauksia HPLC:n mukaan 0,9 paino-%; HPLC-analyysitulos 100 paino-%; isomeerien suhde 2 1/03:1; Λ isomeeriä alle 0,1 paino-%. Vesipitoisuus (Karls Fischer) 0,4 paino-%.

Esimerkki 4 15 Kefuroksiimi-aksetiili

Esimerkin 1 mukaisella reaktiolla saadun kefuroksii- mi-aksetiilin pestyä ja väkevöityä (noin 125 g:n painoon) etyyliasetaattiliuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa, kunnes kiteytyminen saatiin hyvin alkuun. Lisättiin pisaroit- 20 tain yhden tunnin aikana petrolieetteri (kp. 100-120°C; 188 ml), jonka jälkeen suspensiota sekoitettiin ympäristön lämpötilassa vielä kaksi tuntia. Kiteinen sakka kerättiin suodattamalla ja pestiin useaan kertaan petrolieetterin (kp. 100-120°C) ja etyyliasetaatin seoksella (2:1; 75 ml) 25 ja sakkaa kuivattiin yön yli 40°C:ssa alipaineessa, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (19,2 g). Vettä (Karl

Fischer) 0,4 paino-%; liuottimia (GLC) 0,4 paino-%. HPLC- analyysitulos 100 paino-%. Epäpuhtauksia HPLC:n mukaan 2 1,1 paino-% (josta 0,1 paino-% Δ -isomeeriä ja 0,6 paino-% 30 vastaisomeeriä), isomeerien suhde 0,98:1.

Esimerkki 5

Kefuroksiimi-aksetiili

Esimerkin 1 mukaisesti valmistettua, tarvittavan ke-furoksiimi-aksetiilin pestyä ja väkevöityä (noin 125 g:n 35 painoon) etyyliasetaattiliuosta sekoitettiin yksi tunti 33°C:ssa, jotta kiteytyminen saatiin hyvin alkuun. Sen ίο 7 6 80 8 jälkeen kun suspensiota oli pidetty yön yli ympäristön lämpötilassa, siihen lisättiin sekoittaen viiden minuutin aikana IMS (62,5 ml) ja tämän jälkeen seuraavan tunnin aikana petrolieetteri (kp. 100-120°C; 250 ml). Sen jälkeen kun ki-5 teistä suspensiota oli sekoitettu vielä 1,5 tuntia, tuote kerättiin ja pestiin useaan kertaan petrolieetterin (kp. 100-120°C) ja etyyliasetaatin seoksella (2:1; 75 ml) ja sitä kuivattiin alipaineessa 45°C:ssa yön yli, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (19,2 g). Vettä (Karl Fischer) 10 0,2 paino-%; liuottimia (GLC) 0,8 paino-%. Epäpuhtauksia 2 HPLC:n mukaan 0,8 paino-% (josta 0,1 paino-% Λ -isomeeriä ja 0,7 paino-% vastaisomeeriä); isomeerien suhde 1,05:1. HPLC-analyysitulos 96 paino-%.

Esimerkki 6 15 Kefuroksiimi-aksetiili

Esimerkin 1 mukaisesti saatuun, pestyyn ja aktiivi-hiilellä käsiteltyyn, kefuroksiimi-aksetiilia etyyliasetaatissa sisältävään konsentraattiin (noin 100 g), joka sisäl-2 si noin 2 % /S -isomeeriä, lisättiin kiteytymiskeskuksia ja 20 sitä sekoitettiin 30 minuuttia, jotta kiteytyminen saatiin hyvin alkuun. Lisättiin pisaroittain 30 minuutin aikana iso-propanoli (100 ml) ja sen jälkeen 50 minuutin aikana tislattu vesi (170 ml). Tulokseksi saatu suspensio väkevöitiin alipaineessa 250 g:n painoon ja jäähdytettiin yhden tunnin 25 aikana 12°C:seen. Kiteinen tuote kerättiin suodattamalla ja pestiin useaan kertaan jääkylmällä liuoksella (100 ml), joka sisälsi 20 % isopropanolia tislatussa vedessä ja tuotetta kuivattiin viikonlopun ajan alipaineessa 40°C:ssa. Otsikon mukaisen aineen määrä oli 20,1 g. Vettä (Karl Fischer) 30 0,4 paino-%; liuottimia (GLC) 0,03 paino-%. Epäpuhtauksia 2 HPLC:n mukaan 1,5 paino-% (josta 0,4 paino-% Δ -isomeeriä ja noin 0,6 paino-% vastaisomeeriä); isomeerien suhde 1,05:1.

Il

Claims (3)

11 76808

1. Menetelmä erittäin puhtaan kiteisen kefuroksii-mi-l-asetoksietyyliesterin valmistamiseksi R- ja S-iso- 5 meerien suhteessa noin 1:1, tunnettu siitä, että kefuroksiimi-l-asetoksietyyliesteri kiteytetään liuoksestaan, jolloin liuotin on esteri tai halogenoitu hiilivety, johon on mahdollisesti sekoitettu eetteriä, alifaat-tista tai aromaattista hiilivetyä tai alkoholia, johon 10 alkoholiin on mahdollisesti sekoitettu vettä tai alifaat-tista tai aromaattista hiilivetyä; tai amidi tai ketoni, johon on lisätty vettä; minkä jälkeen tuote eristetään ja kuivataan.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että liuottimena on metyyli- tai etyyliasetaatti, johon on mahdollisesti sekoitettu di-isopro-pyylieetteriä, petrolieetteriä tai tolueenia.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ainakin kiteytysvaiheen jäl- 20 kiosa toteutetaan 10-30°C:ssa.