CN100448879C - 一种无定型头孢呋辛酯的制备方法 - Google Patents

一种无定型头孢呋辛酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备无定型头孢呋辛酯的方法，以及由该方法制得的头孢呋辛酯粉体颗粒。具体地，本发明是通过反溶剂重结晶的方法来实现无定型头孢呋辛酯的制备，特别是实现粒径可控且粒度分布窄的超细或纳米级的无定型头孢呋辛酯颗粒的制备。由于通过该方法制备的头孢呋辛酯为粒径可控且粒度分布窄的无定型粉体，因此可提高其生物利用度。

Description

一种无定型头孢呋辛酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种生物可利用的无定型头孢呋辛酯及其制备方法。
背景技术
头孢呋辛酯，即(6R，7R)-3-氨基甲酰氧基甲基-7-[(Z)-2-(呋喃-2-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸1-乙酰氧乙基酯是头孢呋辛的1-乙酰氧乙基酯。是第二代头孢菌素类广谱抗菌剂，对革兰氏阳性微生物和革兰氏阴性微生物均有良好的抗菌活性。其结构如下：
Figure C20041006939800041
头孢呋辛酯分为结晶型和无定型两种形式，英国专利1,571,683揭示了一种结晶型头孢呋辛酯的制备方法，但结晶型头孢呋辛酯不具有生物可利用特性，而已知的口服头孢菌素(及一般药物)必须为高度生物可利用形式。在这方面，全世界注册的可商购头孢呋辛酯基本上都是无定型的，如美国专利4,820,833中所揭示的，无定型头孢呋辛酯比结晶型头孢呋辛酯具有更高的生物利用度。
在美国专利4,820,833中描述了一种无定型头孢呋辛酯的制备方法：将结晶型头孢呋辛酯溶于有机溶剂，然后用喷雾干燥的方法制备无定型头孢呋辛酯。目前无定型头孢呋辛酯工业化所使用的方法多为如美国专利4,820,833所介绍的喷雾干燥法。喷雾干燥法存在设备投资大，溶剂回收困难，干燥过程因为温度控制不好影响头孢呋辛酯的质量等问题。
在美国专利5,013,833所描述的无定型头孢呋辛酯的制备方法中，不仅有通过喷雾干燥法制备无定型头孢呋辛酯，还介绍了用溶剂沉淀法制备无定型头孢呋辛酯。
但该专利介绍的这种方法不能制备得到粒径可控的无定型头孢呋辛酯，也不能得到超细乃至纳米无定型头孢呋辛酯，更不能得到粒度可控的超细乃至纳米无定型头孢呋辛酯。并且在传统的搅拌釜进行的溶剂沉淀法还存在混合不均匀、局部过饱和的问题，从而影响头孢呋辛酯粉体的质量。
因此，本发明希望解决的问题是提供新的超细或纳米级的无定型头孢呋辛酯的制备方法。
本发明的进一步希望解决的问题是提供平均粒径可控、粒度分布窄的头孢呋辛酯颗粒。
发明内容
在以上现有技术的基础上，本发明的发明人发现将含有头孢呋辛酯的溶液与头孢呋辛酯不溶解的反溶剂在超重力反应器中混合，或者经过不同的雾化器喷入带搅拌的反应器中混合，沉淀结晶，可以得到无定型头孢呋辛酯。
具体地说，本发明提供一种制备超细无定型头孢呋辛酯的方法，包括
(1)提供包含头孢呋辛酯的溶液及合适的反溶剂；
(2)将所述包含头孢呋辛酯的溶液和所述的反溶剂分别经过头孢呋辛酯的溶液入口4和反溶剂入口5基本上同时进入超重力反应器，或将所述包含头孢呋辛酯的溶液经过雾化器喷入装有所述反溶剂的搅拌反应器中，从而通过反溶剂重结晶的方式使头孢呋辛酯重结晶出来，并且
(3)收集步骤(2)中得到的头孢呋辛酯浆料，过滤、干燥得到无定型的超细或纳米级头孢呋辛酯粉体。
本发明还提供根据上述方法得到的无定型头孢呋辛酯粉体。
根据本发明的沉淀结晶方法，溶液与反溶剂充分、均匀接触和超速分子级的微观混合，克服了现有技术中溶液与反溶剂接触不均匀、不充分的问题，同时也避免了现有技术方法中通常出现的局部过饱和的现象。并且由于根据本发明的方法，反应物充分均匀接触和混合，所以降低了沉淀时间，同时还得到了相对于现有技术，更高的产物收率。同时，也减少了对空间的要求，从而有利于大规模工业生产。
附图说明
图1是在本发明的一个实施方案中，在无定型头孢呋辛酯制备操作中所使用的超重力反应器示意图。
图2是是按照常规方法得到的结晶型头孢呋辛酯的XRD图谱。
图3是按照本发明所述的氯仿-异丙醚体系得到的无定型头孢呋辛酯的XRD图谱。
图4是按照常规方法得到的头孢呋辛酯的电镜照片。
图5是按照常规方法得到的头孢呋辛酯的电镜照片。
图6是按照本发明所述的氯仿-异丙醚体系得到的无定型头孢呋辛酯的电镜照片。
图7是按照本发明的方法所述的丙酮-异丙醚体系得到的无定型头孢呋辛酯的电镜照片。
图8是按照本发明所述的乙酸乙酯-异丙醚体系得到的无定型头孢呋辛酯的电镜照片。
具体实施方式
根据本发明的第一方面，提供一种制备超细无定型头孢呋辛酯的方法，包括
(1)提供包含头孢呋辛酯的溶液及合适的反溶剂；
(2)将所述包含头孢呋辛酯的溶液和所述的反溶剂分别经过头孢呋辛酯的溶液入口4和反溶剂入口5进入超重力反应器中，或将所述包含头孢呋辛酯的溶液经过雾化器喷入装有所述反溶剂的搅拌反应器中，从而通过反溶剂重结晶的方式使头孢呋辛酯重结晶出来，并且
(3)收集步骤(2)中得到的头孢呋辛酯浆料，过滤、干燥得到无定型的超细或纳米级头孢呋辛酯粉体。
在本文中，术语“结晶”包括通常所用的术语结晶和重结晶，是指从任何包含头孢呋辛酯的溶液，包括头孢呋辛酯的乙酸乙酯溶液，头孢呋辛酯的丙酮溶液，头孢呋辛酯的三氯甲烷溶液中或头孢呋辛酯在上述溶剂的混合溶液中结晶得到头孢呋辛酯颗粒的方法。
根据本发明所述的方法，其中反溶剂包括与所选溶剂能够互溶或部分互溶，并且头孢呋辛酯的溶解度要尽可能小的溶剂，优选所述的溶剂包括甲基叔丁基醚，乙醚，异丙醚，正己烷，水等。
本发明中所使用的术语“超重力旋转床”包括本领域中通常所使用的超重力旋转填充床反应器。因此，术语“超重力旋转床”，“超重力旋转填充床反应器”可相互代替。超重力旋转填充床反应器例如为在中国专利ZL95107423.7、中国专利ZL 92100093.6、中国专利ZL 91109225.2、中国专利ZL 95105343.4、中国发明专利申请00100355.0以及中国发明专利申请00129696.5中所述的超重力反应器，本发明中引入这些专利或专利申请作为参考。
用于本发明的超重力反应器，包括通常的旋转填充床和无需填料而在转子中开有孔道的孔道形(如螺旋孔道形、平板孔道形)超重力反应器。如图1所示，该超重力反应器包括反应器外壳，液体物料进口，物料分布口、气体物料进口，转子，填料填充层，反应物料出口。反应料液由物料分布口进入超重力反应器后，在填料层被分散成细小的小液滴，并在填料层迅速混合均匀。
在本发明中所使用的超重力反应器中，其中所使用的填料可以包括，但不限于：金属材料和非金属材料，如丝网、多孔板、波纹板、泡沫材料、规整填料。
用于本发明的超重力反应器中的转子通常以100至约10000rpm的转速旋转，优选至少为约100rpm的转速旋转，优选以约500rpm至约5000rpm的转速，更优选以1000rpm至约3000rpm的转速旋转。根据本发明的方法，可以通过调节超重力反应器中转子的转速而调节所得的头孢呋辛酯颗粒的平均粒径大小。尽管不希望受到理论的限定，但是相信本领域普通技术人员可理解的是，超重力反应器的转速越大时，所得的产品的平均粒径越小，反之亦然。但通常考虑到经济例如能耗等的原因，所以反应通常是在优选的转子的转速范围内反应。
超重力反应器极大地强化了微观混合与微观传质，使浓度分布均匀，从而产生了在常重力场难以预料的效果，反应时间缩短4-100倍(视反应体系本征反应速率而定)。大幅度提高了生产效率。单位时间单位反应器体积设备的生产能力提高十几倍到上百倍，降低了能耗。同时改善了超微颗粒的产品粒度。此外由于混合均匀，使颗粒内组成更均匀化，明显提高了产品的质量与品位。
所述的雾化器可以为通常所用的雾化器。例如可能为以下结构：带有细小喷口的静止的喷头，喷头安放于高速旋转的装有填料的转子的中心，料液以一定的速度从喷口喷出后，经高速旋转动填料层剪切雾化后成为极其细小的雾状液滴。
传统的搅拌釜式反应器存在这样的缺点：料液从加料口进入反应器后。不能很快的均匀混合到反应器的各个部分，从而造成局部过饱和的问题，影响产品的质量。在本发明中，加料时，料液经过雾化器能在很短的时间内将所加料液雾化成极小的小液滴，料液进入反应器后，能够更迅速，更均匀的与反应器内的溶液(或溶剂)相混合，并且混合的更均匀，避免了局部过饱和问题的产生，提高了产品的质量。并且由于反应物充分均匀接触和混合，所以降低了沉淀时间，同时还得到了相对于现有技术，更高的产物收率。并且由于雾化的液滴在反应器中反应(沉淀结晶)，可以得到粒度更小超细的颗粒，粒度更加均匀。通过控制喷口尺寸等，可以控制颗粒粒度的大小。
本发明中，也可将所述包含头孢呋辛酯的溶液和所述的反溶剂分别经过不同的雾化器喷入搅拌反应器。
此外，根据本发明的方法，通过对搅拌釜或超重力反应器的反应工艺操作参数，例如搅拌釜的转速(搅拌转速为50至约10000rpm)或超重力反应器中转子的转速，喷口尺寸等，进行适当调节，能够得到平均粒径可控的、均匀的头孢呋辛酯颗粒。特别是平均粒径可控的、粒度分布窄的超细头孢呋辛酯颗粒。而且，根据本发明所得到的颗粒由于不存在现有技术中通常与搅拌不均匀相关的粒度不均的问题，所以在医药领域中可有效地用于片剂或胶囊剂中，相对于现有技术，例如对于片剂和胶囊剂而言，由于颗粒均匀，粒度较小，所以容易分装制剂，并且有较高的生物利用度。
在上述方法中，包含头孢呋辛酯的溶液和所述的反溶剂基本上同时进入超重力反应器或基本上同时经过不同的雾化器喷入搅拌反应器中。
用于本发明的包含头孢呋辛酯的溶液包括任何将已得到的结晶型头孢呋辛酯溶解于合适的溶剂中而得到的头孢呋辛酯溶液。
在上述溶液中，通常使用的溶剂包括甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、甲酸、乙酸、二氧六环、丙酮、二甲基亚砜或它们的混合物。当然，也可以使用本领域普通技术人员已知的其它可用于溶解头孢呋辛酯的溶剂。并且，在本文中，“溶解”是指头孢呋辛酯在溶剂中形成基本澄清的溶液。在本发明所述的头孢呋辛酯溶液中，头孢呋辛酯可以任何合适的浓度存在，只要它能满足溶解的要求。
用于本发明的反溶剂，优选所述的溶剂包括甲基叔丁基醚、异丙醚，乙醚，正己烷，水等。优选为甲基叔丁基醚、异丙醚，乙醚，正己烷。
根据本发明的方法，通过调节包括如搅拌釜式搅拌反应器或超重力反应器的转速、反应温度、溶剂和反溶剂的流量等反应条件，得到具有所需的窄粒径分布的头孢呋辛酯。特别地，根据本发明的方法能够得到平均粒径分布均匀的头孢呋辛酯颗粒，特别是超细乃至纳米级的头孢呋辛酯。具体地，本发明提供了一种超细头孢呋辛酯粒径通常小于100μm，优选在约50μm至约20nm，优选在约30μm至约20nm，更优选在约10μm至约20nm，还更优选在约5μm至约20nm。
通过调节包括转速、温度、流量等反应条件，得到具有所需的窄粒径分布的无定型头孢呋辛酯颗粒。根据本发明的头孢呋辛酯颗粒不同于现有技术的头孢呋辛酯颗粒，本发明得到的颗粒粒度分布窄，优选至少约50％、还更优选至少约70％，最优选至少约90％的颗粒在同一数量级的粒径范围内，所述的粒径例如为100nm数量级、1000nm数量级或10μm数量级。所述粒径分布为如10-100nm，200-500nm，约1-5μm，5-10μm。
本发明所得到的头孢呋辛酯粉体的纯度：经高效液相色谱分析，其纯度大于98％，按无水物计算，含头孢呋辛均不低于75％。
本发明所得到的无定型头孢呋辛酯粉体具有图3所示的XRD图谱。具体数值如下表1：
表1：本发明所得到的无定型头孢呋辛酯粉体的XRD图谱数据
角度    强度            角度    强度           角度     强度
(2θ)   (Intensity)    (2θ)    (Intensity)    (2θ)    (Intensity)
5        445           20.2     1804           35.2     548
5.2      460           20.4     1755           35.4     598
5.4      474           20.6     1767           35.6     596
5.6      463           20.8     1756           35.8     546
5.8      491           21       1742           36       572
6        512           21.2     1769           36.2     512
6.2    517    21.4    1821    36.4    503
6.4    553    21.6    1641    36.6    519
6.6    511    21.8    1761    36.8    545
6.8    540    22      1704    37      479
7      620    22.2    1746    37.2    530
7.2    570    22.4    1660    37.4    496
7.4    586    22.6    1777    37.6    530
7.6    625    22.8    1755    37.8    537
7.8    621    23      1669    38      514
8      674    23.2    1688    38.2    483
8.2    639    23.4    1670    38.4    515
8.4    625    23.6    1628    38.6    511
8.6    656    23.8    1529    38.8    498
8.8    676    24      1582    39      496
9      644    24.2    1532    39.2    542
9.2    622    24.4    1514    39.4    507
9.4    703    24.6    1499    39.6    483
9.6    663    24.8    1476    39.8    468
9.8    688    25      1367    40      437
10     730    25.2    1360    40.2    508
10.2   706    25.4    1341    40.4    518
10.4   681    25.6    1237    40.6    434
10.6   701    25.8    1251    40.8    518
10.8   741    26      1187    41      447
11     786    26.2    1164    41.2    388
11.2   762    26.4    1133    41.4    488
11.4   791    26.6    1121    41.6    470
11.6   741    26.8    1073    41.8    473
11.8   774    27      1018    42      466
12     806    27.2    1007    42.2    462
12.2    882    27.4    1013   42.4    442
12.4    906    27.6    978    42.6    482
12.6    857    27.8    914    42.8    469
12.8    973    28      918    43      461
13      885    28.2    867    43.2    454
13.2    923    28.4    849    43.4    448
13.4    905    28.6    831    43.6    442
13.6    989    28.8    807    43.8    419
13.8    998    29      822    44      418
14      959    29.2    791    44.2    445
14.2    1042   29.4    768    44.4    436
14.4    1096   29.6    747    44.6    406
14.6    1025   29.8    657    44.8    367
14.8    1047   30      748    45      390
15      1091   30.2    701    45.2    400
15.2    1112   30.4    692    45.4    429
15.4    1098   30.6    697    45.6    405
15.6    1085   30.8    716    45.8    408
15.8    1161   31      622    46      414
16      1187   31.2    639    46.2    433
16.2    1135   31.4    649    46.4    387
16.4    1207   31.6    683    46.6    389
16.6    1250   31.8    624    46.8    385
16.8    1237   32      657    47      398
17      1291   32.2    615    47.2    386
17.2    1281   32.4    692    47.4    386
17.4    1379   32.6    629    47.6    403
17.6    1420   32.8    592    47.8    387
17.8    1396   33      606    48      360
18      1463   33.2    619    48.2    361
18.2    1530    33.4    607    48.4    377
18.4    1476    33.6    616    48.6    349
18.6    1539    33.8    582    48.8    337
18.8    1620    34      550    49      357
19      1594    34.2    564    49.2    348
19.2    1662    34.4    561    49.4    331
19.4    1639    34.6    555    49.6    313
19.6    1562    34.8    549    49.8    290
19.8    1830    35      528    50      342
20      1694
关于本发明的沉淀方法以及根据本发明所述的方法制得的头孢呋辛酯颗粒的特征、特点和好处等，本领域普通技术人员能够结合附图，通过阅读本发明下述的具体的实施方案而更清楚地明白。
在本发明的一个具体实施方案中，能够采用如图1所示的液-液超重力旋转填充床反应器。旋转床示意图对应于专利申请号为：02127654.4，该专利文件全文引入作为参考。
如图1所示，超重力旋转填充床反应器开启后，填料3在转子2的带动下旋转。此时，包含头孢呋辛酯的溶液通过进口4经液体分布器喷入填料3；反溶剂通过液体入口5，进入填料3，与包含头孢呋辛酯的溶液在填料3中瞬间接触、沉淀结晶。在沉淀结晶过程中，经填料3甩出的沉淀混合物经液体出口1离开超重力旋转床反应器。沉淀温度能够通过循环水调节在约-25℃至约95℃的范围内，优选在约-25℃至约70℃的范围内，更优选在约10℃至约50℃，在沉淀中，反溶剂与溶液的比例可以为1∶5至1∶50或1∶2～1∶40，更优选1∶10至1∶30，从超重力反应器中排出的浆料立刻过滤洗涤，干燥得到无定型头孢呋辛酯。
在本发明的方法中，一般而言，参加沉淀结晶的物料在超重力反应器中的流量，包含头孢呋辛酯的溶液与反溶剂的反应物能够以使反应物在反应器中连续、充分接触的流量进入反应器。
根据本发明的方法，使用反溶剂与包含头孢呋辛酯的溶液进行沉淀结晶制备超细头孢呋辛酯颗粒的操作中，通常，根据不同的溶剂体系来确定包含头孢呋辛酯的溶液与反溶剂的流量比。一般而言，要求在超重力反应器中，最低液体出口流速在5米/秒以上。根据具体超重力反应设备，确定头孢呋辛酯溶液和反溶剂的流量，分别加入超重力反应器中进行沉淀结晶。
例如，对于异丙醚或乙醚而言，通常使得头孢呋辛酯三氯甲烷溶液与异丙醚或乙醚液体的流量之比在约1∶4到约1∶50(体积)之间，优选1∶10至1∶30。头孢呋辛酯三氯甲烷溶液的流量范围在约0.01至约0.06立方米/小时，异丙醚或乙醚的流量范围在约0.04至约0.18立方米/小时。
沉淀结束，将所得到的浆料立即过滤、洗涤、干燥，能够得到最终的超细无定型头孢呋辛酯颗粒。
下面用实施例对本发明进行说明。
其中使用的头孢呋辛酯原料为结晶型头孢呋辛酯，其可以市售得到，也可根据英国专利1,571,683或中国发明专利申请公开(申请号：01814420.9，公开号：CN 1447812A)中使用的方法得到。在此引入作为参考。
实施例
实施例1
称取结晶型头孢呋辛酯200g，用三氯甲烷溶解配制头孢呋辛酯溶液1500ml，置于储槽1，取异丙醚9L(升)置于储槽2，两股液体在室温分别经泵从进液口经布液器喷向旋转床填料层，两股液体在填料层极快速高效混合而发生沉淀结晶，生成白色头孢呋辛酯沉淀，从旋转床出料口出料，经过滤洗涤，干燥后制得头孢呋辛酯颗粒。从图3所示的XRD图谱可以看出得到的是无定型头孢呋辛酯。操作中，头孢呋辛酯溶液/异丙醚流量比约为1∶6，旋转床转速为1500rpm。从图6所示的扫描电镜照片可以看出，其平均粒径在500nm左右，其中有至少70％的粒子的粒径在300～400nm。
实施例2
称取结晶型头孢呋辛酯300g，用丙酮溶解配制头孢呋辛酯溶液2000ml，置于储槽1，取异丙醚20L置于储槽2，在室温两股液体分别经泵从进液口经布液器喷向旋转床填料层，两股液体在填料层极快速高效混合而使头孢呋辛酯沉淀析出，生成白色头孢呋辛酯沉淀，从旋转床出料口出料，经过滤洗涤，干燥后制得超细无定型头孢呋辛酯颗粒，从图7所示扫描电镜照片可以看出，其平均粒径在600nm左右，其中有至少70％的粒子的粒径在400～600nm。操作中，头孢呋辛酯溶液/异丙醚流量比约为1∶10，旋转床转速为2140rpm。
实施例3
检查超重力反应器设备运行正常，通过调整调频仪为10赫兹，确定旋转床转数约为600rpm。称取结晶型头孢呋辛酯300g，溶于N，N-二甲基甲酰胺中，得到头孢呋辛酯溶液3L，置于储槽1，量取异丙醚45L置于储槽2，室温下两股液体分别经泵从进液口经布液器喷向旋转床填料层，两股液体在填料层极快速高效混合，生成白色头孢呋辛酯沉淀，从旋转床出料口出料，经过滤洗涤，干燥后制得超细无定型头孢呋辛酯颗粒。其平均粒径在1μm左右。头孢呋辛酯溶液/异丙醚流量比约为1∶15。
实施例4
配制浓度约为0.1g/ml的头孢呋辛酯三氯甲烷溶液2L，将10L乙醚加入到搅拌釜中，将头孢呋辛酯三氯甲烷溶液由进料口加入，经喷口被雾化后在快速搅拌下迅速与反溶剂混合，搅拌转速为1000rpm，立刻析出白色头孢呋辛酯沉淀，将得到的浆料迅速过滤，洗涤，干燥，得到超细无定型头孢呋辛酯。其平均粒径在400nm左右，其中有至少90％的粒子的粒径在300-400nm。
实施例5
称取结晶头孢呋辛酯300g，用三氯甲烷溶解配制头孢呋辛酯溶液2000ml，置于储槽1，取异丙醚40L置于储槽2，两股液体分别经泵从进液口经布液器喷向旋转床填料层，两股液体在填料层极快速高效混合而发生沉淀结晶，生成白色头孢呋辛酯沉淀，从旋转床出料口出料，经过滤洗涤，干燥后制得头孢呋辛酯颗粒。操作中，头孢呋辛酯溶液/异丙醚流量比约为1∶20，旋转床转速为2140rpm。其平均粒径在200nm左右，其中有至少70％的粒子的粒径在100～200nm。
实施例6
配制浓度为0.3g/ml的头孢呋辛酯甲酸溶液1L，将15L水加入到搅拌釜中，在搅拌情况下将头孢呋辛酯甲酸溶液由进料口加入，经喷口被雾化后在快速搅拌下迅速与反溶剂混合，立刻析出白色头孢呋辛酯沉淀，将混合物过滤，洗涤，60℃下真空干燥，得到超细无定型头孢呋辛酯颗粒。搅拌釜转速为1000rpm。其平均粒径在1μm左右。头孢呋辛酯溶液/水的流量比约为1∶15，
实施例7
将100g结晶头孢呋辛酯溶于1L乙酸乙酯中，置于储槽1，将5L异丙醚加入到储槽2中，室温下两股液体分别经泵从进液口经布液器喷向旋转床填料层，两股液体在填料层极快速高效混合，生成白色头孢呋辛酯沉淀，从旋转床出料口出料，经过滤洗涤，干燥后制得超细无定型头孢呋辛酯颗粒。旋转床转速为1000rpm。从图8所示的扫描电镜照片可以看出，其平均粒径在500nm左右，其中有至少90％的粒子的粒径在300-500nm。头孢呋辛酯溶液/异丙醚流量比约为1∶5。
实施例8
配制浓度为0.08g/ml头孢呋辛酯丙酮溶液2L置于储槽1，将40L去离子水置于储槽2，两股液体分别经泵从进液口经布液器喷向旋转床填料层，两股液体在填料层极快速高效混合，生成白色头孢呋辛酯沉淀，从旋转床出料口出料，经过滤洗涤，干燥后制得超细无定型头孢呋辛酯颗粒。旋转床转速为600rpm。其平均粒径在2μm左右，其中有至少90％的粒子的粒径在1μm-2μm。头孢呋辛酯溶液/水的流量比约为1∶20。
实施例9
配制浓度为0.1g/ml头孢呋辛酯丙酮溶液1L，将15L温度为5℃的异丙醚置于搅拌釜中，将丙酮溶液通过雾化器喷口加入到异丙醚中，与异丙醚迅速混合，立刻析出头孢呋辛酯沉淀，将头孢呋辛酯浆料快速过滤，60℃下真空干燥20h，得到超细无定型头孢呋辛酯，平均粒度为500nm。头孢呋辛酯溶液/异丙醚流量比约为1∶15，搅拌速度为1000rpm。
实施例10
称取结晶型头孢呋辛酯300g，溶于三氯甲烷中，配制溶液3L置于储槽1，将45L温度为0℃的异丙醚置于储槽2，两股液体分别经泵从进液口经布液器喷向旋转床填料层，两股液体在填料层极快速高效混合而使头孢呋辛酯沉淀析出，生成白色头孢呋辛酯沉淀，从旋转床出料口出料，浆料经过滤洗涤，干燥后制得超细无定型头孢呋辛酯颗粒。平均粒度为600nm。头孢呋辛酯溶液/异丙醚流量比约为1∶15，旋转床转速为2140rpm。
实施例11
称取结晶型头孢呋辛酯100g，配制头孢呋辛酯三氯甲烷溶液1L，置于储槽1，将20L乙醚置于储槽2，用50℃循环水分别加热两种料液，旋转床夹套也通入50℃循环水加热旋转床填料层，两股液体分别经泵从进液口经布液器喷向旋转床填料层，两股液体在填料层极快速高效混合，生成白色头孢呋辛酯沉淀，从旋转床出料口出料，经过滤洗涤，干燥后制得超细无定型头孢呋辛酯颗粒。其平均粒径在1μm左右。
结果说明
通过以上描述，并结合所述具体结果数据以及附图，我们可以看出通过本发明所述的在搅拌釜或超重力反应器中进行反溶剂沉淀结晶法，可以得到超细无定型头孢呋辛酯粉体。所述超细头孢呋辛酯粉体明显小于常规结晶型头孢呋辛酯，而且结晶均匀，根据需要，能够控制颗粒在所需的平均粒径大小，所述颗粒的粒径分布窄、均匀，带来了意想不到的效果。特别是，省略了特殊要求下，需要采用微粉化工艺处理的要求。
根据本发明提供的超细无定型头孢呋辛酯粉体，按照中国药典2000年版二部标准检验，各项结论都符合药典规定。扫描电镜显示粒子大小约为300-500纳米，这种无定型超细头孢呋辛酯显示了比结晶型头孢呋辛酯更加良好的生物活性。因此，根据本发明所述的方法，能够得到平均颗粒大小可控、粒度分布窄的头孢呋辛酯颗粒。特别地，通过该结晶工艺，能够得到超细或纳米级的无定型头孢呋辛酯颗粒。更特别地，通过该工艺，能够得到粒度分布均匀，粒径分布窄的超细或纳米级头孢呋辛酯粉体颗粒。
在通过搅拌釜式反应器而进行的通过反溶剂法制备无定型头孢呋辛酯的方法中，由于具有特殊的加料口，使加入的料液能够迅速雾化成极小的小液滴，在高速搅拌下，溶液与反溶剂迅速混合，整个搅拌釜中溶液与反溶剂的浓度均匀一致，避免了局部混合不均匀和局部过饱和问题的存在，避免了头孢呋辛酯的结块和粘结，提高了得到的无定型头孢呋辛酯的品质。能够适当提高反应温度或者不需要使用低温，即可实施反应。而且反应收率也得到了明显提高。
在通过超重力法而进行的通过反溶剂法制备无定型头孢呋辛酯的方法中，溶液与反溶剂充分接触，避免了局部混合不均匀和局部过饱和问题的存在，避免了头孢呋辛酯的结块和粘结。而且采用本发明所述的方法，采用超重力反应器，能够通提高反应能力，减少反应时间，能够适当提高反应温度或者不需要使用低温，即可实施反应。而且反应收率也得到了明显提高。
而且，根据本发明提供的超细无定型头孢呋辛酯具有晶粒小、均匀、分布窄、流动性强等优点。在实际医药应用中，在生物利用度、溶解性等方面带来了在现有技术的基础上意想不到的益处。

Claims (15)

1.一种制备超细无定型头孢呋辛酯的方法，包括
(1)提供包含头孢呋辛酯的溶液及合适的反溶剂；
(2)将所述包含头孢呋辛酯的溶液和所述的反溶剂分别经过头孢呋辛酯的溶液入口(4)和反溶剂入口(5)基本上同时进入超重力反应器，或将所述包含头孢呋辛酯的溶液经过雾化器喷入装有所述反溶剂的搅拌反应器中，从而通过反溶剂重结晶的方式使头孢呋辛酯重结晶出来，并且
(3)收集步骤(2)中得到的头孢呋辛酯浆料，过滤、干燥得到无定型的小于100μm的超细或纳米级头孢呋辛酯粉体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的包含头孢呋辛酯的溶液为头孢呋辛酯溶解在有机溶剂中所形成的溶液，其中所述有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲酸、乙酸、二氧六环、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺，或以上溶剂以任意比例形成的混合物。
3.根据权利要求2的方法，其中所述的反溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚、正己烷、水或上述溶剂的混合物。
4.根据权利要求3的方法，其中包含头孢呋辛酯的溶液为头孢呋辛酯的乙酸乙酯溶液、头孢呋辛酯的丙酮溶液、头孢呋辛酯的三氯甲烷溶液，或头孢呋辛酯在丙酮与乙酸乙酯任意比例的混合物中的溶液。
5.根据权利要求4的方法，其中包含头孢呋辛酯的溶液为头孢呋辛酯的丙酮溶液，或头孢呋辛酯的乙酸乙酯溶液。
6.根据权利要求4的方法，其中超重力反应器包括含填料的旋转填充床反应器和不含填料的孔道形旋转床反应器，其中旋转床的转速为100至10000rpm；其中搅拌反应器为搅拌釜式反应器，其搅拌转速为50至10000rpm。
7.根据权利要求5的方法，其中超重力反应器包括含填料的旋转填充床反应器和不含填料的孔道形旋转床反应器，其中旋转床的转速为100至10000rpm；其中搅拌反应器为搅拌釜式反应器，其搅拌转速为50至10000rpm。
8.根据权利要求1-7任一项的方法，其中第二步的反应温度为-25℃至70℃。
9.根据权利要求1-7任一项的方法，其中第二步的反应温度为-10℃至50℃。
10.根据权利要求1-7任一项的方法，其中包含头孢呋辛酯的溶液和所述的反溶剂的比例为1∶5至1∶50。
11.根据权利要求1-7任一项的方法，其中包含头孢呋辛酯的溶液和所述的反溶剂的比例为1∶10至1∶30。
12.根据权利要求1-7任一项的方法，其中所得到的头孢呋辛酯颗粒的平均粒径在20nm至50μm的范围内。
13.根据权利要求1-7任一项的方法，其中所得到的头孢呋辛酯颗粒的平均粒径在20nm至30μm的范围内。
14.根据权利要求1-7任一项的方法，其中所得到的头孢呋辛酯颗粒的平均粒径在20nm至10μm的范围内。
15.根据权利要求1-7任一项的方法，其中所得到的头孢呋辛酯颗粒的平均粒径在20nm至5μm的范围内。
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