CN114195608B - 一种Suzuki反应单体的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种Suzuki反应单体的纯化方法。本发明公开的Suzuki反应单体的纯化方法包括如下步骤：将待纯化的Suzuki反应单体溶解于有机溶剂中，作为溶剂相；选取反溶剂作为反溶剂相；将所述溶剂相与反溶剂相同时进料到超重力反应器中充分混合，通过反溶剂重结晶得到悬浊液；将所述悬浊液过滤后烘干，得到纯化后的Suzuki反应单体。本发明利用超重力强化反溶剂重结晶法纯化Suzuki反应单体与传统方法相比提纯效果更明显，产物颗粒更小且均匀，反应时间更短，操作更简便，更加有利于后续的Suzuki反应，为反溶剂重结晶法工业化放大生产提供了一种新途径。
Description
技术领域
本发明涉及纯化技术领域。更具体地，涉及一种Suzuki反应单体的纯化方法。
背景技术
芳香碳-碳键偶联反应近年来成为制备复杂有机分子(如药物、发光材料等)极其重要的方法。而在众多芳香碳-碳键偶联反应当中，Suzuki反应经过多年发展，已经成为合成高分子联苯类化合物的重要途径之一。
Suzuki反应对于反应单体纯度要求较为严格，单体纯度低会导致副反应的发生，这些副反应会产生低质量的聚合物，这些聚合物分子量低，区域规整度差。这些缺陷无论对于药物还是发光材料来说都是致命的。因此，在进行Suzuki反应之前，需要对反应单体进行纯化。常用的反应单体的纯化方式有升华、重结晶、柱层析等。其中，升华成本高，对材料性能要求比较严苛，因此应用范围很窄；柱层析会破坏硼酸脂的官能团，局限性也很大；重结晶因其操作简便，应用广泛，是最常用的纯化方法之一。
反溶剂重结晶法是众多重结晶方法中发展较为迅速的一种方法，通过将溶解有目标物质的溶液体系，加入到目标物质不溶或者极微溶的液体体系中，从而析出结晶的过程。最开始反溶剂重结晶技术是制备纳米药物常用的方法之一，但随着技术的不断发展，其应用范围已经不再局限于纳米药物的制备，在产品提纯方面也有发展。
传统反溶剂重结晶技术分为两种混合方式。一种为正加，即将反溶剂加入到溶解有待重结晶物质的良溶剂(溶剂相)中。另一种是反加，即将溶剂相加入到反溶剂中。两种混合方式会影响重结晶的效果和产物形态。不论是正加还是反加，为了保证充分混合，会采取滴加的方式进行。滴加的不足之处在于面对大批量的结晶任务时，所花费的时间过长，这也是限制反溶剂重结晶工业化的一个重要因素，并且工业化后的放大效应也会对反溶剂重结晶的提纯效果产生影响。
因此，开发一种新的能使溶剂相与反溶剂相接触更加充分的混合方式的Suzuki反应单体的纯化方法，以提高Suzuki反应单体的提纯效果和缩短反应时间，在工业化生产中具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种提纯效果更明显、产物颗粒更小且均匀、反应时间更短和操作更简便的Suzuki反应单体的纯化方法。
为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：
本发明提供了一种Suzuki反应单体的纯化方法，该纯化方法包括如下步骤：
将待纯化的Suzuki反应单体溶解于有机溶剂中，作为溶剂相；
选取反溶剂作为反溶剂相；
将所述溶剂相与反溶剂相同时进料到超重力反应器中充分混合，通过反溶剂重结晶得到悬浊液；
将所述悬浊液过滤后烘干，得到纯化后的Suzuki反应单体。
在本发明的纯化方法中采用超重力反应器作为实验装置，在超重力环境下使溶剂相与反溶剂相瞬间接触达到高过饱和度，填料层上巨大的剪切力将液体撕裂成液膜、液丝，极大地加强了混合过程，使溶剂相与反溶剂相混合更加充分，提纯效果明显优于传统反溶剂重结晶法，产物颗粒更加小且均匀。在应对大批量任务时，超重力反应器特有的进料方式，使得反应时间大幅缩短，操作更加简便，为后续反应和工业化放大生产提供了便利。
基于本发明的纯化方法，所述Suzuki反应单体选自9,9-二己基-2,7-二溴芴、9,9-二己基芴-2,7-二硼酸、9,9-二辛基-2,7-二溴代芴中一种或多种；
其中，所述9,9-二己基-2,7-二溴芴的结构式如下所示：
所述9,9-二己基芴-2,7-二硼酸的结构式如下所示：
所述9,9-二辛基-2,7-二溴代芴的结构式如下所示：
基于本发明的纯化方法，所述溶剂相与反溶剂相同时进料到超重力反应器中充分混合，通过反溶剂重结晶得到悬浊液的具体操作步骤为：
将所述溶剂相与反溶剂相分别装入两个储罐中，由超重力反应器的蠕动泵控制进料口的进料速度，分别通过两个进料口同时进料到超重力反应器，经液体分布器同时喷淋在超重力反应器的填料层上充分混合，通过反溶剂重结晶得到悬浊液，由出料口流出并收集。
基于本发明的纯化方法，所述溶剂相中待纯化的Suzuki反应单体与有机溶剂的质量体积比为0.5g-2g:3mL，优选的为1g:3mL。
基于本发明的纯化方法，所述溶剂相与反溶剂相的进料速度比为1:10～15。
基于本发明的纯化方法，所述溶剂相的有机溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种。
基于本发明的纯化方法，所述反溶剂相的反溶剂选自水、无水乙醇、无水甲醇、石油醚中的一种或多种。
基于本发明的纯化方法，所述超重力反应器的转速为1000rpm-2000rpm。
利用本发明的纯化方法对纯度为97％的待纯化的Suzuki反应单体进行纯化，纯化后的Suzuki反应单体的纯度可达到99.5％以上，明显优于现有常规方法。
本发明的有益效果如下：
本发明利用超重力强化反溶剂重结晶法纯化Suzuki反应单体的纯化效率与常规方法相比，所得到的产物纯度更高，颗粒粒径小且均匀，更加有利于后续的Suzuki反应。
本发明利用超重力强化反溶剂重结晶法纯化Suzuki反应单体的方法不必像常规方法所采用的滴加方式耗费大量时间，由于超重力反应器中巨大的剪切力使得溶剂相与反溶剂相达到瞬时接触混合，使得混合更充分，可有效加快反应时间，操作更简便，处理大批量任务时也不会出现明显放大效应，更加有利于工业化生产，为反溶剂重结晶法工业化放大生产提供了一种新途径。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1为实施例1得到的纯化后的9,9-二己基-2,7-二溴芴的SEM图。
图2为对比例1得到的纯化后的9,9-二己基-2,7-二溴芴的SEM图。
图3为实施例2得到的纯化后的9,9-二己基芴-2,7-二硼酸的SEM图。
图4为对比例2得到的纯化后的9,9-二己基芴-2,7-二硼酸的SEM图。
图5为实施例3得到的纯化后的9,9-二辛基-2,7-二溴代芴的SEM图。
图6为对比例3得到的纯化后的9,9-二辛基-2,7-二溴代芴的SEM图。
图7为实施例4得到的纯化后的9,9-二己基-2,7-二溴芴的SEM图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
本发明下述实施例纯化的Suzuki反应单体的结构式如下：
所述9,9-二己基-2,7-二溴芴的结构式如下所示：
所述9,9-二己基芴-2,7-二硼酸的结构式如下所示：
所述9,9-二辛基-2,7-二溴代芴的结构式如下所示：
实施例1超重力强化反溶剂重结晶法纯化9,9-二己基-2,7-二溴芴
9,9-二己基-2,7-二溴芴的纯化方法，包括如下步骤：
称取10g待纯化的9,9-二己基-2,7-二溴芴(纯度为97％)，在室温下溶解于30mL乙酸乙酯中，超声使其充分溶解后作为溶剂相，放入储罐中；
量取300mL无水甲醇作为反溶剂相置于另一个储罐中；
将超重力反应器的控制电机调到21Hz(即转速为1000rpm)；当超重力反应器稳定转速工作10秒后，调节蠕动泵控制进料口的进料速度，设定溶剂相的进料速度为48mL/min，反溶剂相的进料速度为480mL/min(即进料速度比为1：10)，两股液相分别通过两个进料口进料到超重力反应器，经液体分配器同时喷淋在高速旋转的超重力反应器的填料层上，巨大的剪切力使两股液相充分混合，通过反溶剂重结晶得到悬浊液，由出料口流出并收集；
将悬浊液用0.2μm滤膜过滤后烘干得到纯化后的9,9-二己基-2,7-二溴芴。
对比例1常规反溶剂重结晶法纯化9,9-二己基-2,7-二溴芴
9,9-二己基-2,7-二溴芴的纯化方法，包括如下步骤：
称取10g待纯化的9,9-二己基-2,7-二溴芴(纯度为97％)，在室温下溶解于30mL乙酸乙酯中，超声使其充分溶解后作为溶剂相；
量取300mL无水甲醇作为反溶剂相；
在350rpm的搅拌条件下，将30mL溶剂相采用滴加方式缓慢滴加到300mL反溶剂相中生成沉淀，滴加结束后继续搅拌5分钟使沉淀完全后，用0.2μm滤膜过滤后烘干得到纯化后的9,9-二己基-2,7-二溴芴。
将实施例1得到的纯化后的9,9-二己基-2,7-二溴芴和对比例1得到的纯化后的9,9-二己基-2,7-二溴芴分别置于扫描电子显微镜下观察得到SEM图(分别如图1和图2所示)，可以看出采用实施例1的超重力强化反溶剂重结晶法纯化后的产物与对比例1的常规反溶剂重结晶法纯化后的产物相比，粒径更小，分布更加均匀，并且采用实施例1的超重力强化反溶剂重结晶法纯化后的产物纯度达到99.88％，对比例1的常规反溶剂重结晶法纯化后的产物纯度为97.55％，因此，本发明实施例1的超重力强化反溶剂重结晶法纯化9,9-二己基-2,7-二溴芴的提纯效果更好。
实施例2超重力强化反溶剂重结晶法纯化9,9-二己基芴-2,7-二硼酸
9,9-二己基芴-2,7-二硼酸的纯化方法，包括如下步骤：
称取10g待纯化的9,9-二己基芴-2,7-二硼酸(纯度为97％)，在室温下溶解于30mL四氢呋喃中，超声使其充分溶解后作为溶剂相，放入储罐中；
量取450mL石油醚作为反溶剂相置于另一个储罐中；
将超重力反应器的控制电机调到33.21Hz(即转速为2000rpm)，当超重力反应器稳定转速工作10秒后，调节蠕动泵控制进料口的进料速度，设定溶剂相的进料速度为48mL/min，反溶剂相的进料速度为720mL/min(即进料速度比为1：15))，两股液相分别通过两个进料口进料到超重力反应器，经液体分配器同时喷淋在高速旋转的超重力反应器的填料层上，巨大的剪切力使两股液相充分混合，通过反溶剂重结晶得到悬浊液，由出料口流出并收集；
将悬浊液用0.2μm滤膜过滤后烘干得到纯化后的9,9-二己基芴-2,7-二硼酸。
对比例2常规反溶剂重结晶法纯化9,9-二己基芴-2,7-二硼酸
9,9-二己基芴-2,7-二硼酸的纯化方法，包括如下步骤：
称取10g待纯化的9,9-二己基芴-2,7-二硼酸(纯度为97％)，在室温下溶解于30mL四氢呋喃中，超声使其充分溶解后作为溶剂相；
量取450mL石油醚作为反溶剂相；
在350rpm的搅拌条件下，将30mL溶剂相采用滴加方式缓慢滴加到450mL反溶剂相中生成沉淀，滴加结束后继续搅拌5分钟使沉淀完全后，用0.2μm滤膜过滤后烘干得到纯化后的9,9-二己基芴-2,7-二硼酸。
将实施例2得到的纯化后的9,9-二己基芴-2,7-二硼酸和对比例2得到的纯化后的9,9-二己基芴-2,7-二硼酸分别置于扫描电子显微镜下观察得到SEM图(分别如图3和图4所示)，可以看出采用实施例2的超重力强化反溶剂重结晶法纯化后的产物形貌规整均匀且没有明显聚集现象，而对比例2的常规反溶剂重结晶法纯化后的产物聚集现象十分明显且粒径分布很差，而超重力强化反溶剂重结晶法纯化后的产物形貌规整均匀且没有明显聚集现象。另外，采用实施例2的超重力强化反溶剂重结晶法纯化后的产物纯度为99.73％，对比例2的常规反溶剂重结晶法纯化后的产物纯度为97.21％。因此，本发明实施例2的超重力强化反溶剂重结晶法纯化9,9-二己基芴-2,7-二硼酸的提纯效果更好。
实施例3超重力强化反溶剂重结晶法纯化9,9-二辛基-2,7-二溴代芴
9,9-二辛基-2,7-二溴代芴的纯化方法，包括如下步骤：
称取10g待纯化的9,9-二辛基-2,7-二溴代芴(纯度为97％)，在室温下溶解于30mL四氢呋喃中，超声使其充分溶解后作为溶剂相，放入储罐中；
量取300mL无水甲醇作为反溶剂相置于另一个储罐中；
将超重力反应器的控制电机调到33.21Hz(即转速为2000rpm)，当超重力反应器稳定转速工作10秒后，调节蠕动泵控制进料口的进料速度，设定溶剂相的进料速度为48mL/min，反溶剂相的进料速度为480mL/min(即进料速度比为1：10)，两股液相分别通过两个进料口进料到超重力反应器，经液体分配器同时喷淋在高速旋转的超重力反应器的填料层上，巨大的剪切力使两股液相充分混合，通过反溶剂重结晶得到悬浊液，由出料口流出并收集；
将悬浊液用0.2μm滤膜过滤后烘干得到纯化后的9,9-二辛基-2,7-二溴代芴。
对比例3常规反溶剂重结晶法纯化9,9-二辛基-2,7-二溴代芴
9,9-二辛基-2,7-二溴代芴的纯化方法，包括如下步骤：
称取10g待纯化的9,9-二辛基-2,7-二溴代芴(纯度为97％)，在室温下溶解于30mL四氢呋喃中，超声使其充分溶解后作为溶剂相；
量取300mL无水甲醇作为反溶剂相；
在350rpm的搅拌条件下，将30mL溶剂相采用滴加方式缓慢滴加到300mL反溶剂相中生成沉淀，滴加结束后继续搅拌5分钟使沉淀完全后，用0.2μm滤膜过滤后烘干得到纯化后的9,9-二辛基-2,7-二溴代芴。
将实施例3得到的纯化后的9,9-二辛基-2,7-二溴代芴和对比例3得到的纯化后的9,9-二辛基-2,7-二溴代芴分别置于扫描电子显微镜下观察得到SEM图(分别如图5和图6所示)，可以看出采用实施例3的超重力强化反溶剂重结晶法纯化后的产物的粒径大小在50μm左右，分布较为均匀，而对比例3的常规反溶剂重结晶法纯化后的产物的粒径大小均在100μm以上并且颗粒大小分布差异大。另外，采用实施例3的超重力强化反溶剂重结晶法纯化后的产物的纯度达到99.69％，而对比例3的常规反溶剂重结晶法纯化后的产物的纯度为98.28％。因此，本发明实施例3的超重力强化反溶剂重结晶法纯化9,9-二辛基-2,7-二溴代芴的提纯效果更好。
实施例4超重力强化反溶剂重结晶法纯化9,9-二己基-2,7-二溴芴
9,9-二己基-2,7-二溴芴的纯化方法，包括如下步骤：
称取10g待纯化的9,9-二己基-2,7-二溴芴(纯度为97％)，在室温下溶解于30mL乙酸乙酯中，超声使其充分溶解后作为溶剂相，放入储罐中；
量取300mL无水甲醇作为反溶剂相置于另一个储罐中；
将超重力反应器的控制电机调到21Hz(即转速为1500rpm)；当超重力反应器稳定转速工作10秒后，调节蠕动泵控制进料口的进料速度，设定溶剂相的进料速度为48mL/min，反溶剂相的进料速度为480mL/min(即进料速度比为1：10)，两股液相分别通过两个进料口进料到超重力反应器，经液体分配器同时喷淋在高速旋转的超重力反应器的填料层上，巨大的剪切力使两股液相充分混合，通过反溶剂重结晶得到悬浊液，由出料口流出并收集；
将悬浊液用0.2μm滤膜过滤后烘干得到纯化后的9,9-二己基-2,7-二溴芴。
将实施例4得到的纯化后的9,9-二己基-2,7-二溴芴置于扫描电子显微镜下观察得到SEM图(如图7所示)，可以看出采用实施例4的超重力强化反溶剂重结晶法纯化后的产物同实施例1相似，粒径较小，分布均匀，产物纯度达到99.82％，因此，本发明实施例4的超重力强化反溶剂重结晶法纯化9,9-二己基-2,7-二溴芴的提纯效果与实施例1相似。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (4)
1.一种Suzuki反应单体的纯化方法，其特征在于，所述纯化方法包括如下步骤：
将待纯化的Suzuki反应单体溶解于有机溶剂中，作为溶剂相，其中，所述Suzuki反应单体选自9,9-二己基-2,7-二溴芴、9,9-二己基芴-2,7-二硼酸、9,9-二辛基-2,7-二溴代芴中一种或多种；
选取反溶剂作为反溶剂相；
将所述溶剂相与反溶剂相同时进料到超重力反应器中充分混合，通过反溶剂重结晶得到悬浊液，其中，所述溶剂相的有机溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、氯仿、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种，所述反溶剂相的反溶剂选自水、无水乙醇、无水甲醇、石油醚中的一种或多种，所述溶剂相与反溶剂相的进料速度体积比为1:10～15；
将所述悬浊液过滤后烘干，得到纯化后的Suzuki反应单体。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述溶剂相中待纯化的Suzuki反应单体与有机溶剂的质量体积比为0.5g-2g:3mL。
3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述溶剂相中待纯化的Suzuki反应单体与有机溶剂的质量体积比为1g:3mL。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述超重力反应器的转速为1000rpm-2000rpm。
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