CN109134521B - 2-氟苯硼酸类化合物的连续化合成方法 - Google Patents
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- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Abstract
本发明提供了一种2‑氟苯硼酸类化合物的连续化合成方法。该连续化合成方法包括：将氟苯类化合物、第一有机溶剂及烷基锂试剂在第一连续化反应装置中进行连续化锂化反应，得到锂化产物；将锂化产物与硼酸烷基酯在第二连续化反应装置中进行连续化硼酸化反应，得到2‑氟苯硼酸类化合物。以氟苯及其衍生物为原料制备含氟苯硼酸类化合物，该原料易得且相当廉价，适合放大生产。整个合成过程采用连续化合成工艺，各阶段反应时间均可以精密控制，从而有利于控制锂化阶段的反应时间，降低杂质的产生量，从而提高2‑氟苯硼酸类化合物的纯度和收率。综上所述，本申请提供的2‑氟苯硼酸类化合物连续化合成方法具有成本低和收率高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种2-氟苯硼酸类化合物的连续化合成方法。
背景技术
芳基硼酸是一类在空气中比较稳定、对潮气不敏感、可以长期保存且反应活性较高的有机合成及医药、化工中间体。芳基硼酸与卤代芳烃的Suzuki偶联反应的位置选择性和立体选择性好，各种化学官能团在反应中不发生变化，反应条件温和，且产率高，是形成C—C键的重要途径。芳基硼酸在有机合成反应如C—O键、C—N键、C—S键的形成反应中有非常重要的应用。
含氟苯硼酸及其衍生物，由于氟原子与氢原子的原子半径相近，所以当分子中的氢原子被氟原子取代后，并不会引起该分子的立体构型的显著变化。但是由于氟原子具有很强的吸电子，往往会使原来分子的电子性质发生很大的变化，从而使含氟苯硼酸具有良好的稳定性和较大的介电各向异性。近年在有机合成、生物医学、农药及材料学方面都有非常重要的作用，特别在液晶显示材料方面作用尤为显著。
关于含氟苯硼酸及其衍生物的合成研究报道并不多，市售含氟苯硼酸纯度较低（97～98%），价格昂贵。由于氟原子的吸电子能力强，现有文献一般采用含氟溴苯制备含氟苯硼酸，缺点是原料的价格昂贵，产率较低（30～70%），且容易生成对应的二聚或三聚体。主要合成方法有两种：有机锂试剂法和格氏试剂法。
（1）有机锂试剂法
有机锂试剂法一般先用含氟溴苯与烷基锂作用制得含氟苯基锂，然后与三烷基硼酸酯反应，经稀酸水解后得到相应的含氟苯硼酸。缺点如下：
Ⅰ.所得含氟苯基锂对温度敏感，一般高于-50℃就会变质发生自身偶联及其他副反应，反应时间过长也会生成杂质。批次生产时，随着投料量的增加，滴加烷基锂过程时间变长，容易生成杂质，不利于放大生产。
Ⅱ. 使用含氟溴苯做原料，价格昂贵，部分衍生物生产困难，缺少稳定合格的大量供应商，不适合放大生产。
Ⅲ. 使用大量有机锂试剂，批次反应操作过程安全隐患较大。
Ⅳ. 反应一般要求温度很低，批次反应传质传热较差，能耗大。
Ⅵ. 反应容易生成异构体，传统后处理工艺采用酸化重结晶，对异构体的分离效果不好，产品纯度偏低，不能满足医药类项目对单项杂质的要求。
（2）格氏试剂法
格氏试剂法首先由含氟溴苯与镁屑反应制得格氏试剂，然后与烷基硼酸酯反应，经稀酸水解得到相应的含氟苯硼酸。操作较为简单安全，但含氟溴苯做原料，价格昂贵，得到的产物收率普遍偏低，均含有酸酐，重结晶时易脱水形成三聚体。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种2-氟苯硼酸类化合物的连续化合成方法，以解决现有的制备2-氟苯硼酸类化合物的方法存在成本高及收率低的问题。
为了实现上述目的，本发明的提供了一种2-氟苯硼酸类化合物的连续化合成方法，2-氟苯硼酸类化合物包括式（Ⅰ）～（Ⅳ）所示的的化合物中的一种或多种：
其中，A选自-H、-F、-Cl、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OH，O-Bn，-NH2，-NO2或-NBn2；该连续化合成方法包括：将相应的氟苯类化合物、第一有机溶剂及烷基锂试剂在第一连续化反应装置中进行连续化锂化反应，得到锂化产物，其中氟苯类化合物选自：
，
，
和
中的一种或多种，其中A具有相同定义；将锂化产物与硼酸烷基酯在第二连续化反应装置中进行连续化硼酸化反应，得到2-氟苯硼酸类化合物。
进一步地，连续化锂化反应包括：使氟苯类化合物及第一有机溶剂混合，得到第一原料液；将第一原料液与烷基锂试剂在第一连续化反应装置中进行连续化反应，得到锂化产物；优选地，第一有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲苯组成的组中的一种或多种；优选地，烷基锂试剂选自甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己基锂和苯基锂组成的组中的一种或多种。
进一步地，进行连续化锂化反应之前，连续化合成方法还包括：将烷基锂试剂与第二有机溶剂混合，得到第二原料液；及将第一原料液与第二原料液在第一连续化反应装置中进行连续化锂化反应，得到锂化产物；优选地，第二有机溶剂选自正己烷、甲苯和正庚烷组成的组中的一种或多种。
进一步地，获取第一原料液的步骤包括：使氟苯类化合物、碱性配体及第一有机溶剂混合，得到第一原料液；优选地，碱性配体选自四甲基乙二胺、2,2,6,6-四甲基哌啶、C1～C6烷烃格氏试剂、五甲基二乙烯三胺、六甲基磷酰三胺、N,N-二甲基丙烯基脲、叔丁醇钾、叔丁醇锂、二异丙胺和二异丙基乙胺组成的组中的一种或多种。
进一步地，连续化锂化反应中，氟苯类化合物、碱性配体及烷基锂试剂的摩尔数之比为1:（0.3～3.0）:（1.0～2.0）。
进一步地，连续化锂化反应的温度为-95～-75℃，反应时间为5～120min；优选地，连续化锂化反应的温度为-95～-85℃，反应时间为5～50min。
进一步地，连续化硼酸化反应的反应温度为-95～-70℃，反应时间为5～360min；优选地，连续化硼酸化反应的反应温度为-90～-80℃，反应时间为5～50min。
进一步地，硼酸烷基酯选自硼酸异丙酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丁酯、硼酸三丙酯、硼酸三辛酯及硼酸三异辛酯组成的组中的一种或多种。
进一步地，在连续化硼酸化反应之后，得到2-氟苯硼酸类化合物之前，连续化合成方法还包括对连续化硼酸化反应的产物体系进行后处理的步骤，后处理的步骤包括：使用碱性淬灭剂对连续化硼酸化反应的产物体系进行连续化淬灭反应，得到淬灭产物；对淬灭产物进行浓缩，得到浓缩产物；将浓缩产物与第一有机萃取剂进行萃取，得到萃余液和萃取物；将萃余液进行连续酸化结晶，得到2-氟苯硼酸类化合物；优选地，碱性淬灭剂选自氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
进一步地，连续酸化结晶过程包括：将萃取物在第一析晶釜中进行第一次结晶，得到第一产物；将第一产物在第二析晶釜中进行第二次结晶，得到2-氟苯硼酸类化合物；优选地，第一次结晶的温度为-5～40℃，第二次结晶的温度为-5～30℃，且第一冷却结晶的温度高于第二次结晶的温度。
进一步地，在连续化硼酸化反应之后，得到2-氟苯硼酸类化合物之前，连续化合成方法还包括对连续化硼酸化反应的产物体系进行后处理的步骤，后处理的步骤包括：使用酸性淬灭剂对连续化硼酸化反应的产物体系进行连续化淬灭反应，得到淬灭产物；将淬灭产物与第二有机萃取剂进行萃取，得到萃余液和萃取物；对萃取物进行浓缩，得到浓缩产物；将浓缩产物进行纯化，得到2-氟苯硼酸类化合物；优选地，酸性淬灭剂选自5～36wt%的盐酸水溶液，0.5～3mol/L的硫酸水溶液，0.5～3mol/L的柠檬酸水溶液，0.5～3mol/L的酒石酸水溶液或0.5～3mol/L的磷酸水溶液。
进一步地，纯化过程包括：将萃取物与反溶剂在第一析晶釜中进行反溶剂结晶，得到第一产物；将第一产物在第二析晶釜中进行降温结晶，得到2-氟苯硼酸类化合物；优选地，反溶剂选自正庚烷、正己烷、石油醚和环己烷中的一种或多种；优选地，反溶剂结晶的温度为-5～40℃，降温结晶的温度为-5～30℃。
进一步地，浓缩过程在薄膜蒸发器中进行，且浓缩温度为15～60℃，真空度≥0.05MPa，停留时间为5～360min；优选地，真空度≥0.08MPa，停留时间为5～50min；优选地，萃取过程使用的第一有机萃取剂和第二有机萃取剂分别独立地选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二氯甲烷、正己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸甲酯和乙酸叔丁酯组成的组中的一种或多种。
进一步地，第一连续化反应装置和第二连续化反应装置分别独立地选自盘管反应器或连续搅拌釜式反应器。
应用本发明的技术方案，本申请以氟苯类化合物（氟苯及其衍生物）为原料制备含氟苯硼酸类化合物，该原料易得且相当廉价，适合放大生产。且整个合成过程采用连续化合成工艺，各阶段反应时间均可以精密控制，从而有利于控制锂化阶段的反应时间，降低杂质的产生量，从而提高2-氟苯硼酸类化合物的纯度和收率。综上所述，本申请提供的2-氟苯硼酸类化合物连续化合成方法具有成本低和收率高等优点。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明的一种典型的实施方式提供的2-氟苯硼酸类化合物的连续化合成方法的流程示意图；以及
图2示出了根据本发明的一种优选的实施方式提供的2-氟苯硼酸类化合物的连续化合成方法的流程示意图。
其中，上述附图包括以下附图标记：
10、第一预冷装置；20、第二预冷装置；30、在线混合装置；40、连续化锂化反应装置；50、连续硼酸化反应装置；60、淬灭装置；70、浓缩装置；80、萃取装置；91、第一级连续析晶反应装置；92、第二级连续析晶反应装置；11、第一物料泵；12、第一单向阀；13、第二物料泵；14、第二单向阀；41、第三物料泵。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术所描述的，现有的制备2-氟苯硼酸类化合物的方法存在成本高及收率低的问题。为了解决上述技术问题，本申请提供了一种2-氟苯硼酸类化合物的连续化合成方法，上述连续化合成方法包括：将氟苯类化合物、第一有机溶剂及烷基锂试剂在第一连续化反应装置中进行连续化锂化反应，得到锂化产物；将锂化产物与硼酸烷基酯在第二连续化反应装置中进行连续化硼酸化反应，得到2-氟苯硼酸类化合物。
2-氟苯硼酸类化合物包括式（Ⅰ）～（Ⅳ）所示的化合物中的一种或多种：
其中，A包括但不限于-H、-F、-Cl、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OH，O-Bn，-NH2，-NO2或-NBn2。上述2-氟苯硼酸类化合物对应的氟苯类化合物选自
本申请以氟苯类化合物（氟苯及其衍生物）为原料制备含氟苯硼酸类化合物，该原料易得且相当廉价，适合放大生产。且整个合成过程采用连续化合成方法，各阶段反应时间均可以精密控制，从而有利于控制锂化阶段的反应时间，降低杂质的产生量，从而提高2-氟苯硼酸类化合物的纯度和收率。综上所述，本申请提供的2-氟苯硼酸类化合物连续化合成方法具有成本低和收率高等优点。
在一种优选的实施方式中，上述连续化锂化反应包括：使氟苯类化合物及第一有机溶剂混合，得到第一原料液；将第一原料液与烷基锂试剂在第一连续化反应装置中进行连续化反应，得到锂化产物。
优选地，第一有机溶剂包括但不限于包括但不限于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲苯组成的组中的一种或多种。
上述几种有机溶剂与氟苯类化合物及烷基锂试剂具有良好的相容性，因而采用上述几种有机溶剂作为锂化反应的溶剂有利于进一步提高锂化反应的反应速率和锂化产物的收率。
优选地，烷基锂试剂包括但不限于甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己基锂和苯基锂组成的组中的一种或多种。上述几种锂化试剂具有良好的选择性和活性，采用上述烷基锂试剂有利于降低锂化反应过程中副反应的产生，同时提高锂化产物的收率。
在一种优选的实施方式中，进行连续化锂化反应之前，上述连续化合成方法还包括：将烷基锂试剂与第二有机溶剂混合，得到第二原料液；及将第一原料液与第二原料液在第一连续化反应装置中进行连续化锂化反应，得到锂化产物。
将烷基锂试剂与第二有机溶剂混合形成的第二原料液与第一原料液进行反应，有利于控制第一原料液与烷基锂试剂的反应速率，从而使该反应在较为合适的反应速率下进行。
优选地，第二有机溶剂包括但不限于正己烷、甲苯和正庚烷组成的组中的一种或多种。
在一种优选的实施方式中，获取第一原料液的步骤包括：使上述氟苯类化合物、碱性配体及第一有机溶剂混合，得到第一原料液。
在制备第一原料液时，在反应体系中加入碱性配体，通过使后续的烷基锂试剂与碱性配体进行配位，这有利于提高锂化反应过程中烷基锂试剂的活性和选择性，降低异构体的生成，从而提高反应纯度和收率。
优选地，碱性配体包括但不限于四甲基乙二胺、2,2,6,6-四甲基哌啶、C1～C6烷烃格氏试剂、五甲基二乙烯三胺、六甲基磷酰三胺、N,N-二甲基丙烯基脲、叔丁醇钾，叔丁醇锂，二异丙胺和二异丙基乙胺组成的组中的一种或多种。碱性配体包括但不限于上述几种，而选择上述几种碱性配体有利于进一步提高烷基锂试剂的活性和选择性，极大限度地降低异构体的生成，从而进一步提高反应纯度和收率。在一种优选的实施方式中，上述连续化锂化反应中，氟苯类化合物、碱性配体及烷基锂试剂的摩尔数之比为1:（0.3～3.0）:（1.0～2.0）。
氟苯类化合物、碱性配体及烷基锂试剂的摩尔数之比包括但不限于上述几种，而将其限定在上述范围内，有利于进一步提高锂化产物的收率。
在一种优选的实施方式中，连续化锂化反应的温度为-95～-75℃，反应时间为5～120min。
连续化锂化反应的反应温度和反应时间包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于进一步提高锂化反应的反应速率和锂化产物的收率。为了进一步提升连续化锂化反应的反应速率和产物的收率，更优选地，连续化锂化反应的温度为-95～-85℃，反应时间为5～50min。
在一种优选的实施方式中，连续化硼酸化反应的反应温度为-95～-70℃，反应时间为5～360min。连续化硼酸化反应的反应温度和反应时间包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于进一步提高连续化硼酸化反应的反应速率和2-氟苯硼酸类化合物的收率。为了进一步提升连续化锂化反应的反应速率和产物的收率，更优选地，连续化硼酸化反应的反应温度为-90～-80℃，反应时间为5～50min。
由于反应原料的温度通常高于上述反应温度，因而在进行锂化反应之前，通常需要将原料预冷至上述反应温度。
为了进一步提高锂化反应过程的充分程度，优选地，在进行锂化反应之前，将反应原料在混合器中混合。
在一种优选的实施方式中，硼酸烷基酯包括但不限于硼酸异丙酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丁酯、硼酸三丙酯、硼酸三辛酯及硼酸三异辛酯组成的组中的一种或多种。
硼酸烷基酯包括但不限于上述几种，而采用上述几种硼酸烷基酯有利于提高硼酸化的反应速率和2-氟苯硼酸类化合物的收率。
为了进一步提高连续硼酸化反应得到的反应产物的纯度，通常需要对其进行后处理过程。在一种优选的实施方式中，在连续化硼酸化反应之后，得到2-氟苯硼酸类化合物之前，连续化合成方法还包括对连续化硼酸化反应的产物体系进行后处理的步骤，后处理的步骤包括：使用碱性淬灭剂对连续化硼酸化反应的产物体系进行连续化淬灭反应，得到淬灭产物；将淬灭产物进行浓缩，得到浓缩产物；将上述浓缩产物与第一有机萃取剂进行萃取，得到萃余液和萃取物；将萃余液进行连续酸化结晶，得到2-氟苯硼酸类化合物。采用上述后处理步骤有利于提高2-氟苯硼酸类化合物的纯度。
采用碱性淬灭进行淬灭的过程中，连续化硼酸化反应的反应体系中的所需的产物转移至水相中，然后通过萃取过程，萃取剂杂质萃取至有机相中，而产物留在水相中。优选地，碱性淬灭剂包括但不限于氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
优选地，上述连续酸化结晶包括：将萃取物及酸在第一析晶釜中进行第一次结晶，得到第一产物；将第一产物在第二析晶釜中进行第二次结晶，得到2-氟苯硼酸类化合物，上述酸包括但不限于盐酸。相比于单次结晶过程，采用两次结晶的方式有利于提高晶体的析出率和产物的纯度。
优选地，上述酸化结晶过程中使用的酸包括但不限于浓盐酸（36wt%）。
为了进一步提高晶体的析出率，更优选地，上述结晶处理过程中，第一次结晶的温度为-5～40℃，第二次结晶的温度为-5～30℃，且所述第一次结晶的温度高于第二次冷却结晶的温度。
在另一种优选的实施方式中，在连续化硼酸化反应之后，得到2-氟苯硼酸类化合物之前，连续化合成方法还包括对连续化硼酸化反应的产物体系进行后处理的步骤，后处理的步骤包括：使用酸性淬灭剂对连续化硼酸化反应的产物体系进行连续化淬灭反应，得到淬灭产物；将淬灭产物与第二有机萃取剂进行萃取，得到萃余液和萃取物；将萃取物进行浓缩，得到浓缩产物；然后将上述浓缩产物依次进行连续化结晶，得到2-氟苯硼酸类化合物。
采用酸性淬灭进行淬灭的过程中，连续化硼酸化反应的反应体系中的残留的反应原料和杂质，转移至水相中，然后通过萃取过程，萃取剂将所需的产物萃取至有机相中。采用上述后处理步骤有利于提高2-氟苯硼酸类化合物的纯度。
优选地，上述酸性淬灭剂包括但不限于5～36wt%的盐酸水溶液，0.5～3mol/L的硫酸水溶液，0.5～3mol/L的柠檬酸水溶液，0.5～3mol/L的酒石酸水溶液，0.5～3mol/L的磷酸水溶液。而采用上述几种萃取剂不仅有利于提高使反应体系的淬灭程度，同时还能提高后续萃取过程的分离效率。
优选地，上述连续化结晶过程包括：将浓缩产物与反溶剂在第一析晶釜中进行反溶剂结晶，得到第一产物；将第一产物在第二析晶釜中进行降温结晶，得到2-氟苯硼酸类化合物。采用反溶剂结晶和降温结晶相结合的方式进行结晶处理，有利于提高结晶处理过程的析晶率和产物的纯度。
优选地，反溶剂包括但不限于正庚烷、正己烷、石油醚和环己烷中的一种或多种。反溶剂包括但不限于上述几种，而采用上述几种溶剂作为反溶剂，有利于进一步提高晶体的析出率，同时有利于提高产物的纯度。
优选地，反溶剂结晶的温度为-5～40℃，降温结晶的温度为-5～30℃。反溶剂结晶过程的温度和降温结晶的温度包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于更进一步提高晶体的析出率和产物的纯度。
上述实施方式中，浓缩过程在薄膜蒸发器中进行，浓缩的温度为15～60℃，真空度≥0.05MPa，停留时间为5～360min。将浓缩过程的温度、真空度和停留时间限定在上述范围内有利于提高蒸发效率，同时还有利于降低浓缩过程中副产物的产率，提高产物的纯度。更优选地，真空度≥0.08MPa，停留时间为5～50min。
优选地，第一有机萃取剂和第二有机萃取剂分别独立地选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二氯甲烷、正己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸甲酯和乙酸叔丁酯组成的组中的一种或多种。
萃取过程中，有机萃取剂包括但不限于上述几种，而选用上述几种有机萃取剂有利于提高2-氟苯硼酸类化合物与杂质的分离率，从而有利于提高产物的纯度。
上述连续化合成方法中连续化反应装置可以采用本领域常用的任何能够实现连续化合成的反应装置。上述连续化合成方法中，第一连续化反应装置和第二连续化反应装置分别独立地选自盘管反应器和连续搅拌釜式反应器（CSTR）。
盘管反应器作为连续化合成反应装置时，反应器的体积固定，单位时间内参与合成反应的烷基锂试剂有限，安全控制装置及系统简单方便，从而能够极大程度地降低安全隐患。同时盘管反应器的比表面积大、换热效率高，可以最大限度的利用能源，降低能耗。此外采用盘管反应器还能够使反应过程一定的压力下进行，从而有利于提高反应原料的转化率，以及产物的收率。
将氟苯类化合物、可选的碱性配体及第一有机溶剂混合形成溶液A，将烷基锂试剂与可选的第二有机溶剂混合形成溶液B，硼酸烷基酯与可选的稀释溶剂形成溶液C。
在一种优选的实施方式中，溶液A中，氟苯类化合物的物质的量为计算标准，第一有机溶液的用量为3～20mL/g，碱性配体的用量为0.3～3.0当量；溶液B中，烷基锂试剂的浓度为1.0～2.0当量，第二有机溶剂的用量为0～10mL/g；溶液C中，硼酸烷基酯的用量为1.0～3.0当量，稀释溶剂的用量为0.5～5ml/g；更优选地，溶液A中，氟苯类化合物的重量为计算标准，第一有机溶液的用量为8mL/g，碱性配体的用量为1.1当量；溶液B中，烷基锂试剂的浓度为1.6当量，第二有机溶剂用量为0；溶液C中，硼酸烷基酯的浓度为2.0当量，稀释溶剂的用量为2ml/g。
本申请中“当量”表示的含义为：当氟苯类化合物的物质的量为1mol时，需要消耗的原料的物质的量。比如，当溶液A中，氟苯类化合物的物质的量为1mol时，碱性配体的用量为0.3～3.0当量，即碱性配体的用量为0.3～3.0mol。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例1
将2-氟苯硼酸（1当量）溶于第一有机溶剂（四氢呋喃，8mL/g），再加入碱性配体PMDTA（五甲基二乙烯三胺，1.1当量）混合均匀作为溶液A。正丁基锂（22.5wt% 正己烷溶液，1.6当量）不做任何稀释作为溶液B。硼酸异丙酯（2.0当量）用THF（2mL/g）稀释作为溶液C。
按照图1所示将连续反应设备安装调试好，溶液A，溶液B和溶液C依次与第一物料泵11、第二物料泵13及第三物料泵41相连，并通过自动打料系统自动控制流速。溶液A的输送管路有第一单向阀12，溶液B的输送管路有第二单向阀14（防止倒流，溶液C根据需要决定是否安装单向阀）。
按照设定好的流速，将溶液A通入第一预冷装置10，将溶液B通入第二预冷装置20进行预冷（溶液C根据温度需要决定是否安装预冷装置），然后将预冷后的溶液A和溶液B通过在线混合装置30混合，得到混合液。
将上述混合液输送至连续化锂化反应装置40（盘管反应器）中进行连续化锂化反应过程，得到锂化产物，整个过程原料的停留时间为30min。
连续化锂化反应完毕后，将上述混合液及溶液C输送至连续硼酸化反应装置50（盘管反应器）中进行连续硼酸化反应，反应原料的停留时间为30min。第一预冷装置10、第二预冷装置20、连续化锂化反应装置40和连续硼酸化反应装置50均通过低温制冷系统降温，且第一预冷装置10、第二预冷装置20及连续化锂化反应装置40的外浴温度为-90℃，连续硼酸化反应装置50的外浴温度为-85℃。
连续硼酸化反应毕后，反应体系与淬灭剂（10wt%NaOH水溶液,12mL/g）同时流入淬灭装置60（连续搅拌釜式反应器）中进行淬灭，控温30℃以下。
淬灭后得到的体系通过浓缩装置70（薄膜蒸发器）进行浓缩（温度为35℃，真空度为0.1MPa），浓缩时间为30min，以将第一有机溶剂（四氢呋喃）去除，得到浓缩产物。将上述浓缩产物再通入萃取装置80（连续萃取柱）用第一有机萃取剂（甲基叔丁基醚，4mL/g）进行连续萃取，将杂质转移至有机相中，而剩余的水相进入第一级连续析晶反应装置61中。
同时向第一级连续析晶反应装置91中连续泵入浓盐酸（36wt%）进行酸化析晶（pH调制1.5），得到析晶体系，控制体系温度为0～30℃，析晶时间为1h。然后将上述析晶体系溢流入第二级连续析晶反应装置92中进行降温析晶，得到所需的2-氟苯硼酸，控制体系温度为-5～10℃，析晶时间为4h。分离后，将产品2-氟苯硼酸在30℃氮气保护下干燥至接近恒重即得到目标产物，分离收率85wt%。
实施例2
将2-氟苯硼酸（1当量）溶于第一有机溶剂（四氢呋喃，8mL/g），再加入碱性配体PMDTA（五甲基二乙烯三胺，CAS#:3030-47-5, 1.1当量）混合均匀作为溶液A。正丁基锂（22.5wt% 正己烷溶液，1.6当量）不做任何稀释作为溶液B。硼酸异丙酯（2.0当量）用THF（2mL/g）稀释作为溶液C。
按照图2所示将连续反应设备安装调试好，溶液A，溶液B和溶液C依次与第一物料泵11、第二物料泵13及第三物料泵41相连，并通过自动打料系统自动控制流速。溶液A的输送管路有第一单向阀12，溶液B的输送管路有第二单向阀14（防止倒流，溶液C根据需要决定是否安装单向阀）。
按照设定好的流速，将溶液A通入第一预冷装置10，将溶液B通入第二预冷装置20进行预冷（溶液C根据温度需要决定是否安装预冷装置），然后将遇冷后的溶液A和溶液B通过在线混合装置30混合，得到混合液。
将上述混合液输送至连续化锂化反应装置40（盘管反应器）中进行连续化锂化反应过程，得到锂化产物，整个过程原料的停留时间为30min。
连续化锂化反应完毕后，将上述混合液及溶液C输送至连续硼酸化反应装置50（盘管反应器）中进行连续硼酸化反应，反应原料的停留时间为30min。第一预冷装置10、第二预冷装置20、连续化锂化反应装置40和连续硼酸化反应装置50均通过低温制冷系统降温，且第一预冷装置10、第二预冷装置20及连续化锂化反应装置40的外浴温度为-90℃，连续硼酸化反应装置50的外浴温度为-85℃。
连续硼酸化反应完毕后，将反应体系输送至淬灭装置60（连续搅拌釜式反应器），同时加入淬灭剂（12wt%盐酸水溶液）已将体系的pH调至2.5进行淬灭，控温30℃以下。
淬灭后得到的体系通入萃取装置80（连续萃取柱）用第二有机萃取剂（乙酸乙酯，4mL/g）进行连续萃取，将目标产物转移至有机相中，然后将上述有机相通入浓缩装置70（薄膜蒸发器）进行浓缩（温度为35℃，真空度为0.1MPa），浓缩时间为30min，以将第一有机溶剂（四氢呋喃）去除，再将剩余的水相输送入第一级连续析晶反应装置91中。
同时向第一级连续析晶反应装置91中连续泵入反溶剂（正庚烷，5mL/g）进行酸化析晶，得到析晶体系，控制体系温度为0～30℃，析晶时间为1h。然后将上述析晶体系溢流入第二级连续析晶反应装置92中进行降温析晶，得到所需的2-氟苯硼酸，控制体系温度为-5～10℃，析晶时间为4h。分离后，将产品2-氟苯硼酸在30℃氮气保护下干燥至接近恒重即得到目标产物，分离收率86wt%。
实施例3
与实施例1的区别为：原料2-氟苯硼酸更换为
，A为F。
目标产物的收率为84wt%。
实施例4
与实施例1的区别为：没有加入碱性配体PMDTA。目标产物的收率为50wt%。
实施例5
与实施例1的区别为：碱性配体为叔丁醇锂。目标产物的收率为70wt%。
实施例6
与实施例1的区别为：烷基锂试剂为苯基锂。目标产物的收率为60wt%。
实施例7
与实施例1的区别为：氟苯类化合物、碱及所述烷基锂试剂的摩尔数之比为1:0.1:1.0。目标产物的收率为76wt%。
实施例8
与实施例1的区别为：硼酸烷基酯为硼酸三异辛酯。目标产物的收率为75wt%。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
由实施例1至8可知，相比于现有的制备方法的收率，采用本申请制备2-氟苯硼酸类化合物时，目标产物的收率相当或明显提升。但由于该制备方法的成本较低，因而该方法更有利于进行工业化推广，并提高工艺的经济效益。
比较实施例1、4、5可知，在制备2-氟苯硼酸类化合物时，加入碱性配体，同时将其使用范围限定在本申请优选的范围内有利于提高目标产物的收率。
比较实施例1和6及8可知，在制备2-氟苯硼酸类化合物时，采用在本申请优选的烷基锂试剂和硼酸烷基酯有利于提高目标产物的收率。
比较实施例1和7可知，在制备2-氟苯硼酸类化合物时，将氟苯类化合物、碱及所述烷基锂试剂的摩尔数之比限定在本申请优选的范围内有利于提高目标产物的收率。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (21)
1.一种2-氟苯硼酸类化合物的连续化合成方法，其特征在于，所述2-氟苯硼酸类化合物选自式（Ⅰ）～（Ⅳ）所示的化合物中的一种或多种：
其中，所述A选自-H、-F、-Cl、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OH，O-Bn，-NH2，-NO2或-NBn2；
所述连续化合成方法包括：
将与所述2-氟苯硼酸类化合物相对应的氟苯类化合物、第一有机溶剂及烷基锂试剂在第一连续化反应装置中进行连续化锂化反应，得到锂化产物，其中所述氟苯类化合物选自
，
，
和
中的一种或多种，所述A具有相同定义；
将所述锂化产物与硼酸烷基酯在第二连续化反应装置中进行连续化硼酸化反应，得到所述2-氟苯硼酸类化合物；
所述连续化锂化反应包括：
使所述氟苯类化合物及所述第一有机溶剂混合，得到第一原料液；
将所述第一原料液与所述烷基锂试剂在所述第一连续化反应装置中进行连续化反应，得到所述锂化产物；获取所述第一原料液的步骤包括：使所述氟苯类化合物、碱性配体及所述第一有机溶剂混合，得到所述第一原料液；所述碱性配体选自四甲基乙二胺、2,2,6,6-四甲基哌啶、C1～C6烷烃格氏试剂、五甲基二乙烯三胺、六甲基磷酰三胺、N,N-二甲基丙烯基脲、叔丁醇钾、叔丁醇锂、二异丙胺和二异丙基乙胺组成的组中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的连续化合成方法，其特征在于，所述第一有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲苯组成的组中的一种或多种；
所述烷基锂试剂选自甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、正己基锂和苯基锂组成的组中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的连续化合成方法，其特征在于，进行所述连续化锂化反应之前，所述连续化合成方法还包括：
将所述烷基锂试剂与第二有机溶剂混合，得到第二原料液；及
将所述第一原料液与所述第二原料液在所述第一连续化反应装置中进行所述连续化锂化反应，得到所述锂化产物。
4.根据权利要求3所述的连续化合成方法，其特征在于，所述第二有机溶剂选自正己烷、甲苯和正庚烷组成的组中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的连续化合成方法，其特征在于，所述连续化锂化反应中，所述氟苯类化合物、所述碱性配体及所述烷基锂试剂的摩尔数之比为1:（0.3～3.0）:（1.0～2.0）。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的连续化合成方法，其特征在于，所述连续化锂化反应的温度为-95～-75℃，反应时间为5～120min。
7.根据权利要求6所述的连续化合成方法，其特征在于，所述连续化锂化反应的温度为-95～-85℃，反应时间为5～50min。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的连续化合成方法，其特征在于，所述连续化硼酸化反应的反应温度为-95～-70℃，反应时间为5～360min。
9.根据权利要求8所述的连续化合成方法，其特征在于，所述连续化硼酸化反应的反应温度为-90～-80℃，反应时间为5～50min。
10.根据权利要求1所述的连续化合成方法，其特征在于，所述硼酸烷基酯选自硼酸异丙酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丁酯、硼酸三丙酯、硼酸三辛酯及硼酸三异辛酯组成的组中的一种或多种。
11.根据权利要求1所述的连续化合成方法，其特征在于，在所述连续化硼酸化反应之后，得到所述2-氟苯硼酸类化合物之前，所述连续化合成方法还包括对所述连续化硼酸化反应的产物体系进行后处理的步骤，所述后处理的步骤包括：
使用碱性淬灭剂对所述连续化硼酸化反应的产物体系进行连续化淬灭反应，得到淬灭产物；
对所述淬灭产物进行浓缩，得到浓缩产物；
将所述浓缩产物与第一有机萃取剂进行萃取，得到萃余液和萃取物；
将所述萃余液进行连续酸化结晶，得到所述2-氟苯硼酸类化合物。
12.根据权利要求11所述的连续化合成方法，其特征在于，所述碱性淬灭剂选自氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液。
13.根据权利要求11所述的连续化合成方法，其特征在于，所述连续酸化结晶过程包括：将所述萃取物在第一析晶釜中进行第一次结晶，得到第一产物；将所述第一产物在第二析晶釜中进行第二次结晶，得到所述2-氟苯硼酸类化合物。
14.根据权利要求13所述的连续化合成方法，其特征在于，所述第一次结晶的温度为-5～40℃，所述第二次结晶的温度为-5～30℃，且所述第一次结晶的温度高于所述第二次结晶的温度。
15.根据权利要求1所述的连续化合成方法，其特征在于，在所述连续化硼酸化反应之后，得到所述2-氟苯硼酸类化合物之前，所述连续化合成方法还包括对所述连续化硼酸化反应的产物体系进行后处理的步骤，所述后处理的步骤包括：
使用酸性淬灭剂对所述连续化硼酸化反应的产物体系进行连续化淬灭反应，得到淬灭产物；
将所述淬灭产物与第二有机萃取剂进行萃取，得到萃余液和萃取物；
对所述萃取物进行浓缩，得到浓缩产物；
将所述浓缩产物进行纯化，得到所述2-氟苯硼酸类化合物。
16.根据权利要求15所述的连续化合成方法，其特征在于，所述酸性淬灭剂选自5～36wt%的盐酸水溶液，0.5～3mol/L的硫酸水溶液，0.5～3mol/L的柠檬酸水溶液，0.5～3mol/L的酒石酸水溶液或0.5～3mol/L的磷酸水溶液。
17.根据权利要求15 所述的连续化合成方法，其特征在于，所述纯化过程包括：将所述萃取物与反溶剂在第一析晶釜中进行反溶剂结晶，得到第一产物；及将所述第一产物在第二析晶釜中进行降温结晶，得到所述2-氟苯硼酸类化合物；
所述反溶剂选自正庚烷、正己烷、石油醚和环己烷组成的组中的一种或多种；
所述反溶剂结晶的温度为-5～40℃，所述降温结晶的温度为-5～30℃。
18.根据权利要求11至17中任一项所述的连续化合成方法，其特征在于，所述浓缩过程在薄膜蒸发器中进行，且浓缩温度为15～60℃，真空度≥0.05MPa，停留时间为5～360min。
19.根据权利要求18所述的连续化合成方法，其特征在于，所述萃取过程使用的第一有机萃取剂和第二有机萃取剂分别独立地选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二氯甲烷、正己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸甲酯和乙酸叔丁酯组成的组中的一种或多种。
20.根据权利要求18所述的连续化合成方法，其特征在于，所述真空度≥0.08MPa，所述停留时间为5～50min。
21.根据权利要求1至5中任一项所述的连续化合成方法，其特征在于，所述第一连续化反应装置和第二连续化反应装置分别独立地选自盘管反应器或连续搅拌釜式反应器。
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