CN112028752B

CN112028752B - 一种3`,5`-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法

Info

Publication number: CN112028752B
Application number: CN202011042578.5A
Authority: CN
Inventors: 张凌霄; 蔡刚华; 唐宏渊; 程锦涛
Original assignee: Zhejiang Jiangbei Nanhai Pharmaceutical Co ltd; Taizhou Zhenzhi Biotechnology Co ltd
Current assignee: Zhejiang Jiangbei Nanhai Pharmaceutical Co ltd; Taizhou Zhenzhi Biotechnology Co ltd
Priority date: 2020-09-28
Filing date: 2020-09-28
Publication date: 2023-02-03
Anticipated expiration: 2040-09-28
Also published as: CN112028752A

Abstract

本申请涉及化工制药的技术领域，尤其是涉及一种3',5'‑二氯‑2,2,2‑三氟苯乙酮的合成方法，通过先将1,3,5‑三氯苯或3,5‑二氯‑1‑溴苯与镁反应形成格氏试剂在于三氟乙酰基试剂发生亲核加成反应，经酸处理后得到3',5'‑二氯‑2,2,2‑三氟苯乙酮，其反应条件温和，原料成本低廉，具有较好的经济效应和广泛的工业化生产前景。

Description

一种3`,5`-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法

技术领域

本申请涉及化工制药的技术领域，尤其是涉及一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法。

背景技术

3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮是一种用于合成农药以及兽药的重要中间体。其合成方法和工业化生产方法有着重要的意义。

专利公开号为CN107353189A、公开日为2017年11月17日的中国发明专利公开了一种通过3,5-二氯溴苯制备一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，其原理为通过强碱拔出3,5-二氯溴苯上的溴原子，再与有机氟试剂进行反应，从而将溴原子替代为三氟乙酰基团。

该反应中需要使用强碱，需要在-78℃～-70℃的深冷条件下进行，能耗需求大，原料易燃易爆炸，对工业设备要求极高，因此其工业生产成本较高，经济效应差，不适合工业化生产。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本申请的一个目的是提供一种3,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，该方法生产成本低，经济效应好，适用于大规模工业生产。

本申请的上述目的是通过以下技术方案得以实现的：一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，包括如下步骤：

S1、将化合物I与镁进行反应，得到化合物I的格氏试剂；

其中R₁选自Cl或Br，

S2、将步骤S1中获得的化合物I的格氏试剂与化合物Ⅱ进行反应，再经酸处理，得到3’,5’- 二氯-2,2,2-三氟苯乙酮；

其中，R2选自Na⁺、Zn²⁺、Mg²⁺、Cu²⁺、Li⁺、K⁺、Ca²⁺、Ni²⁺中的一种，且n为R₂所带的正电荷数；R₃选自Cl、Br、F、二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、吗啉基或四氢吡咯剂中的一种。

使用3,5-二氯溴苯或1,3,5-三氯苯作为原料，以上两种原料均为便宜易得的化工原料，通过直接购买即可获得，且价格低廉，降低了生产成本。上述原料先通过与镁反应得到格氏试剂，再与三氟甲基试剂进行缩合反应，不论使格氏试剂化反应或是后续的碳负离子亲核加成反应，均可以在温和的条件下进行，无需特殊的温度压力范围，其反应条件容易达到，降低了生产成本。另外，在反应过程中，产生的杂质主要为无机盐或有机盐，在酸化后上述杂质在水中溶解性好，在有机相中溶解性较差，因此通过简单萃取即可除去杂质，简化了生产分离工艺，降低了生产成本，具有较好的经济效应，适用于工业大规模生产。

本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：步骤S1具体包括如下步骤：

S1-1、将金属镁分散于溶剂I中，在室温下混合均匀，得到混合体系I；

S1-2、称量与金属镁等物质的量化合物I溶解于溶剂I中，另配制呈混合体系Ⅱ；

S1-3、保持混合体系I的温度为0～100℃，并向混合体系I中加入引发剂，随后保温并缓慢滴加混合体系Ⅱ，滴加完毕并充分反应后冷却至15℃以下，得到含有化合物I的格氏试剂的混合体系Ⅲ；

其中，溶剂I为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、石油醚、苯、甲苯、戊烷、己烷和庚烷中的一种，或其中任意数种形成的均相体系；所述溶剂的重量为化合物I重量的3～20倍。

在步骤S1中，先将镁与溶剂I混合为混合体系I，再将溶解有化合物I的混合体系Ⅱ滴加入混合体系I中，有助于降低反应的剧烈程度，使体系不易因反应剧烈导致升温过快，便于整个体系实现控温的效果。另外，溶剂选用四氢呋喃、甲基叔丁基醚、石油醚、苯、甲苯、戊烷、己烷和庚烷的任意一种或任意数种的组合采用上述试剂时，反应可以在较宽的温度范围内完成，整体反应无需达到-78℃的深冷条件，也无需超过100℃的高温条件，从而有助于进一步降低生产成本。

本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：所述溶剂I为四氢呋喃，所述溶剂I的重量为化合物I重量的3～5倍。

四氢呋喃有一定的极性，在化合物I制备成化合物I的格氏试剂时，可以较好地溶解化合物I的格氏试剂，从而进一步提高了反应速率，减少了溶剂的用量，进而有助于进一步降低生产成本。

本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：在步骤S1-3中，反应温度为20～60℃。

将反应温度控制于20～60℃范围内，能够保持较宽的反应温度范围，无需过于精细的控温，便于对反应条件进行控制。其次，在上述温度条件下，反应可以较快的发生，且不易使化合物I与金属镁反应过于剧烈，造成局部过热，从而减少副反应的发生。另外，上述温度控制接近室温，在实际生产过程中，只要在室温下反应，并通过调节第二混合体系滴入第一混合体系的速率，控制反应的剧烈程度，即可自然地将反应温度控制于上述范围内，反应放热使温度升高后同样有助于提高反应速率，因此无需刻意地对反应体系进行降温，进一步减少了反应工艺的复杂程度。

本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：步骤S2具体如下：

S2-1、在-20～30℃下，将化合物Ⅱ均匀缓慢加入到S1-3中得到的混合体系Ⅲ中，并充分反应，得到混合体系Ⅳ，

S2-2、向混合体系Ⅳ中加入酸I使之酸化，后经进一步处理除去溶剂I，得到3’,5’-二氯-2,2,2- 三氟苯乙酮；

其中，酸I为硫酸、盐酸、磷酸中的一种。

在上述技术方案中，步骤S1中制得的混合体系Ⅲ无需进行分离，可以直接进行下一步反应，简化了生产工艺，进一步降低了生产成本。其中，在步骤S2-1中，控制反应在较低的温度下进行，可以减少副反应的发生，从而提高目标产物的纯度。另外，由于步骤S1中得到的化合物I的格氏试剂较为稳定，且步骤S2中，化合物Ⅱ也较为稳定，因此上述反应无需在-78℃下进行，室温即可完成反应，因此有助于进一步降低生产的成本，在大规模生产运用中具有较好的经济效应。

本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：所述酸I为质量分数在5～10％的盐酸。

选用稀盐酸对体系进行酸化，可以实现反应的快速淬灭过程，进一步减少副反应的发生。同时，采用盐酸反应完成后生成的氯化钠后处理更加容易，有助于节约后处理的成本。另外，盐酸的价格较低，且浓度较低的盐酸也不易对反应釜产生腐蚀，进而进一步降低生产工艺中的成本耗费，提高经济效应。

本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：在步骤S2-1中，温度为10～30℃。

反应温度控制为10～30℃，一方面通过相对较高的反应温度，有助于加快反应进度，提高最终产物的产率。另一方面，上述温度与室温较为接近，控制起来较为方便，有助于减少能耗，进一步降低生产成本，提高经济效应。

本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：在步骤S2中，化合物Ⅱ选自三氟乙酰二甲胺、三氟乙酰二乙胺或三氟乙酰哌啶。

在上述技术方案中，选用三氟乙酰胺类的物质作为三氟甲基化试剂，通过格氏试剂与碳氧双键的加成反应得到目标产物。首先，上述反应的原料均为油溶性，其在有机相中溶解性较好，有助于反应的快速进行。其次，相较于三氟乙酰卤，上述物料的腐蚀性较小，不易对设备产生锈蚀。另外，上述物料在与格氏试剂发生加成反应后，得到的产物为有机胺，不易在反应体系内以固体的形态在有机相中析出，进一步减少了生产过程中除杂的成本。上述步骤均有助于降低生产成本，进一步提高工艺的经济效应，且在扩大生产的时具有较为的运用前景。

本申请在一较佳示例中可以进一步配置为：在步骤S2中，化合物Ⅱ的加入的物质的量量为化合物I的物质的量的1.05～12.2倍。

在上述技术方案中，化合物Ⅱ加入稍过量，有助于使化合物I制备得到的的格氏试剂与化合物Ⅱ充分反应，可以减少体系中格氏试剂的残留，因此在加入酸I对体系进行淬灭时，不易因酸I与格氏试剂剧烈反应造成反应体系不稳定，发生爆沸等现象，从而有助于提高后续处理工艺的安全性。

具体实施方式

以下对本申请作进一步详细说明。

实施例1

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，以化合物I为原料，经如下步骤制备而成：

S1、将化合物I与镁进行反应，得到化合物I的格氏试剂；

S2、将步骤S1中得到的化合物I的格氏试剂与化合物Ⅱ进行反应，再经酸处理，得到3’,5’- 二氯-2,2,2-三氟苯乙酮。

在上述反应中，化合物I为1,3,5-三氯苯，化合物Ⅱ为三氟乙酰基二甲胺。

步骤S1具体如下：

S1-1、称取7.2g镁屑(0.3mol)加入反应瓶中，加入四氢呋喃60mL(溶剂I)，室温下搅拌均匀，得到混合体系I；

S1-2、称取34.4g1,3,5-三氯苯，用90mL四氢呋喃(溶剂I)溶解后，得到混合体系Ⅱ，并将混合体系Ⅱ置于分液漏斗中备用；

S1-3、将反应瓶中的混合体系I升温至40℃，加入1mL1,2-二溴乙烷作为引发剂，再将混合体系Ⅱ在60min内均匀滴加于混合体系I中，滴加完成后保温于40℃，继续反应2h，得到混合体系Ⅲ，其中含有1,3-二氯苯-5-氯化镁。

步骤S2具体如下：

S2-1、将步骤S1-3中得到的混合体系Ⅲ降温至20℃，并在20min内向上述体系中均匀滴加46.6g三氟乙酰二甲胺(0.33mol)，滴加完毕后继续搅拌1h，得到混合体系Ⅳ；

S2-2、向混合体系Ⅳ中加入100mL质量分数为5％的盐酸，保温静置并分液，将有机相中四氢呋喃蒸出，对产品进一步精馏后得到澄清透明液体，即为3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮。其核磁共振氢谱具体数据：1HNMR(400MHz,CDC13):7.95(s,2H),5.23(bs,2H)。

实施例2

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，化合物Ⅱ用等物质的量三氟乙酰二乙胺(55.8g)替代三氟乙酰二甲胺。

实施例3

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，化合物Ⅱ用等物质的量三氟乙酰哌啶(52.3g)替代三氟乙酰二甲胺。

实施例4

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，化合物Ⅱ用等物质的量的三氟乙酰氯(48.8g)替代三氟乙酰二甲胺。

实施例5

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，化合物Ⅱ用等物质的量的三氟乙酰溴(58.41g)替代三氟乙酰二甲胺。

实施例6

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，化合物Ⅱ用等物质的量的三氟乙酸钠(50.2g)替代三氟乙酰二甲胺，三氟乙酸钠先溶解于10mL四氢呋喃中，在20min内均匀滴加到体系中。

实施例7

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，化合物Ⅱ用三氟乙酸钙(49.2g)替代三氟乙酰二甲胺，三氟乙酸钙加入的物质的量为0.17mol，三氟乙酸钙先溶解于10mL四氢呋喃中，在20min内均匀滴加到体系中。

实施例8

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，化合物Ⅱ用等物质的量的三氟乙酰吗啉(60.4g)替代三氟乙酰二甲胺。

对于实施例1～8，两步反应的产率及最终得到的产率及纯度表1所示。

通过上述实验数据可知，采用实施例1～6中的制备方法，更换不同的三氟乙酰基化合物作为化合物Ⅱ参与反应，均可以超过60％的产率得到3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮，其中，采用三氟乙酰二甲胺时，产率最高，提纯后纯度也较好，适用于工业生产，采用三氟乙酰二乙胺和三氟乙酰哌啶时，产率稍有降低，但由于原料价格较低，在工业生产中同样具有较好的经济效应。采用三氟乙酰吗啉进行生产得到的产率与三氟乙酰哌啶类似，但是在提纯过程中容易有物料残留，因此最终产物纯度稍差。

实施例4～5选用了三氟乙酰氯和三氟乙酰溴，三幅乙酰溴的反应性好于三氟乙酰氯，但是其价格更加昂贵，因此各有优势。但是采用三氟乙酰卤具有较强的腐蚀性，对于设备的锈蚀较强，从另一角度增添了生产成本，且其产率相较于三氟乙酰胺类化合物并无明显优势。实施例6～7采用三氟乙酸盐进行反应，最终产率和纯度相较于使用三氟乙酰胺并无明显优势。

实施例9

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1中，溶剂I 用等质量甲苯替代四氢呋喃。

实施例10

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例9的区别在于，在步骤S1-1中，甲苯的加入量为350mL，在步骤S1-2中，甲苯的加入量为750mL。

实施例11

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1中，溶剂I 用等质量石油醚替代四氢呋喃。

实施例12

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例11的区别在于，在步骤S1-1中，石油醚的加入量为200mL，在步骤S1-2中，石油醚的加入量为300mL。

实施例13

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1中，溶剂I 选用己烷和庚烷以体积比1:1混合形成的混合溶剂。

实施例14

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1-1中，四氢呋喃的加入量为80mL，在步骤S1-2中，四氢呋喃的加入量为100mL。

实施例15

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1-1中，四氢呋喃的加入量为200mL，在步骤S1-2中，四氢呋喃的加入量为300mL。

实施例16

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1-1中，四氢呋喃的加入量为30L，在步骤S1-2中，四氢呋喃的加入量为50mL。

实施例9～16对步骤S1中溶剂I的选择进行了调整，其产率和纯度如表2所示。

通过上述数据可知，相较于采用甲苯、石油醚等非极性溶剂，四氢呋喃具有应的极性，对于反应的产率和纯度均有较好的促进作用。此外，不论四氢呋喃的体积过大或是过小，均会导致反应的产率下降。

实施例17

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1-3中，反应瓶中混合体系I与混合体系Ⅱ反应的温度为20℃。

实施例18

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1-3中，反应瓶中混合体系I与混合体系Ⅱ反应的温度为60℃。

实施例19

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1-3中，反应瓶中混合体系I与混合体系Ⅱ反应的温度为0℃。

实施例20

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1-3中，反应瓶中混合体系I与混合体系Ⅱ反应的温度为100℃。

实施例21

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2-1中，反应温度为10℃。

实施例22

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2-1中，反应温度为30℃。

实施例23

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2-1中，反应温度为-20℃。

实施例24

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2-1中，反应温度为0℃。

实施例17～24对步骤S1中步骤S1和步骤S2中的反应温度进行了调整，其产率和纯度如表3所示。

通过上述数据可知，步骤S1中，最适的反应温度为40℃，在反应温度为20～60℃时，均具有较好的反应性，且上述温度比较容易达到，属于较为温和的条件，适用于工业生产。当温度低于20℃时，反应速率会变慢，导致产率稍有降低。当温度高于60℃时，会导致格氏试剂发生副反应，进而使产率和纯度均有所降低.在步骤S2中，最适反应温度为20℃，且在10～30℃区间内反应性较好。一般超过30℃反应会较为难以进行，而低于10℃时，反应速率变慢会导致产率降低。且20℃控制成本较低，同样降低了生产成本。

实施例25

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，酸I选用质量分数为10％的盐酸。

实施例26

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例25的区别在于，在步骤S2中，酸I 的加入体积为50mL。

实施例27

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，酸I选用质量分数为10％的硫酸。

实施例28

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，酸I选用质量分数为15％的磷酸。

实施例29

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，酸I选用质量分数为30％的盐酸。

实施例30

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，酸I选用质量分数为30％的盐酸，酸I的加入体积为15mL。

实施例31

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，酸I选用磷酸，加入量为15g，以固体形式加入。

实施例25～31对步骤S2中酸I的选择进行了调整，其产率和纯度如表4所示。

通过上述数据可知，选用质量分数为5～10％的盐酸相较于其他酸作为酸I，具有较好的反应性质。且酸I实质上加入的量是过量的，因此稍过量的酸I在加入过程中无需精准计量其加入的体积，只需在废水处理工艺中对pH进行调整即可，进一步降低了反应的控制成本和生产成本。选用硫酸和磷酸均会降低反应的产率，可能是由于硫酸和磷酸在有机相中溶解性不如盐酸造成其酸化能力不足导致的。另外，当盐酸的浓度过大时，同样会导致酸化过程发生一系列副反应，进而降低了反应的产率和纯度。

实施例32

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，三氟乙酰二甲胺(化合物Ⅱ)的加入量为0.315mol(44.4g)。

实施例33

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，三氟乙酰二甲胺(化合物Ⅱ)的加入量为0.366mol(51.6g)。

实施例34

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，三氟乙酰二甲胺(化合物Ⅱ)的加入量为0.3mol(42.3g)。

实施例35

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S2中，三氟乙酰二甲胺(化合物Ⅱ)的加入量为0.4mol(56.4g)。

实施例32～35对步骤S2中化合物Ⅱ与化合物I之间的比例进行了调整，其产率和纯度如表5所示。

通过上述实验可知，在实际生产过程中，化合物Ⅱ相较于化合物I稍过量，可以提高最终产物的产率，但是上述效果在化合物Ⅱ物质的量大于化合物I物质的量的1.22倍时，继续提升化合物Ⅱ的物质的量对产率无明显影响，反而会影响后续除杂的效果和最终得到3’,5’- 二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的纯度。

实施例36

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例1的区别在于，在步骤S1中，化合物 I选用等物质的量的1,3-二氯-5-溴苯(67.7g)。

实施例37

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例36的区别在于，在步骤S2中，化合物Ⅱ用等物质的量三氟乙酰二乙胺(55.8g)替代三氟乙酰二甲胺。

实施例38

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例36的区别在于，在步骤S2中，化合物Ⅱ用等物质的量三氟乙酰哌啶(52.3g)替代三氟乙酰二甲胺。

实施例39

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例36的区别在于，在步骤S2中，化合物Ⅱ用等物质的量的三氟乙酰氯(48.8g)替代三氟乙酰二甲胺。

实施例40

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例36的区别在于，在步骤S2中，化合物Ⅱ用等物质的量的三氟乙酰溴(58.41g)替代三氟乙酰二甲胺。

实施例41

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例36的区别在于，在步骤S2中，化合物Ⅱ用等物质的量的三氟乙酸钠(50.2g)替代三氟乙酰二甲胺，三氟乙酸钠先溶解于10mL 四氢呋喃中，在20min内均匀滴加到体系中。

实施例42

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例36的区别在于，在步骤S2中，化合物Ⅱ用三氟乙酸钙(49.2g)替代三氟乙酰二甲胺，三氟乙酸钙加入的物质的量为0.17mol，三氟乙酸钙先溶解于10mL四氢呋喃中，在20min内均匀滴加到体系中。

实施例43

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例36的区别在于，在步骤S2中，化合物Ⅱ用等物质的量的三氟乙酰吗啉(60.4g)替代三氟乙酰二甲胺。

实施例36～43中，化合物I均选用了1,3-二氯-5-溴苯，并对化合物Ⅱ进行了调整，其产率和纯度如表6所示.

通过上述实验可知，采用3’,5’-二氯-1-溴苯作为原料与采用1,3,5-三氯苯作为原料，在合成3’,5’- 二氯-2,2,2-三氟苯乙酮时，产率和最终产物的纯度均无明显的变化。

实施例44

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，对实施例1进行了放大量反应，具体包括如下步骤。

S1、将化合物I与镁进行反应，得到化合物I的格氏试剂；

步骤S1具体如下：

S1-1、称取72g镁屑(3mol)加入反应瓶中，加入四氢呋喃500mL(溶剂I)，室温下搅拌均匀，得到混合体系I；

S1-2、称取344g1,3,5-三氯苯，用1L四氢呋喃(溶剂I)溶解后，得到混合体系Ⅱ，并将混合体系Ⅱ置于分液漏斗中备用；

S1-3、将反应瓶中的混合体系I升温至40℃，加入10mL1,2-二溴乙烷作为引发剂，再将混合体系Ⅱ在60min内均匀滴加于混合体系I中，滴加完成后保温于40℃，继续反应2h，再将烧瓶冷却至10℃，得到混合体系Ⅲ，其中含有1,3-二氯苯-5-氯化镁。

步骤S2具体如下：

S2-1、将步骤S1-3中得到的混合体系Ⅲ升温至20℃，并在20min内向上述体系中均匀滴加 466g三氟乙酰二甲胺(3.3mol)，滴加完毕后继续搅拌1h，得到混合体系Ⅳ；

S2-2、向混合体系Ⅳ中加入1L质量分数为5％的盐酸，保温静置并分液，将有机相中四氢呋喃蒸出，对产品进一步精馏后得到澄清透明液体，即为3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮。

实施例45

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，对实施例1进行了放大量反应，参照实施例1 中的方法，对各物料的加入量进行了20倍量的放大，其余反应条件保持不变。

实施例46

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例44的区别在于，化合物I选用等物质的量的1,3-二氯-5-溴苯(677g)。

实施例47

一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，与实施例44的区别在于，化合物I选用等物质的量的1,3-二氯-5-溴苯(3385g)。

采用实施例44～47中的合成方法对3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮进行合成，其产率和目标产物纯度如表7所示。

通过上述实验数据可知，采用实施例44～47中的方法进行放大生产时，3’,5’-二氯-2,2,2- 三氟苯乙酮的产率和纯度无明显影响，因此上述方法具有工业化扩大生产的前景。

针对上述实施例，参照对比文件中的制备方法，设置对比例，具体如下：

对比例1，一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，在氮气保护下，将正丁基锂14.5mL (23.2mmol)在-78℃滴加入5.0g3,5-二氯溴苯(22.1mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，在 30min内滴加完成。继续搅拌反应1小时，然后将2.56g三氟乙酸酐滴加到上述混合体系中，保持-78℃搅拌反应2小时。随后逐步升温至室温后并继续反应2h。反应完成后，加入100mL 氯化铵终止反应，分液除去四氢呋喃，并用乙醚对水相进行萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏得到无色透明液体即为3’,5’-二氯-2,2,2- 三氟苯乙酮。产率43.7％，纯度为99.0％。

通过上述对比例可知，本申请中的技术方案相较于现有技术，一方面未使用条件较为温和，无需采用-78℃的超低温环境，同时也排除了强有机碱的使用，相比于现有技术产率提高了产率的同时也降低了生产成本，具有较好的工业运用前景。

Claims

1.一种3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：

S1、将化合物Ⅰ与镁进行反应，得到化合物Ⅰ的格氏试剂；

S2、将步骤S1中的化合物Ⅰ的格氏试剂与化合物Ⅱ进行反应，再经酸处理，得到3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮；

其中R₁选自Cl或Br中的一种，

其中R₂为Na⁺、Zn²⁺、Mg²⁺、Cu²⁺、Li ⁺、K⁺、Ca²⁺、Ni ²⁺中的一种，且n为R₂所带的正电荷数；R₃为Cl、Br、F、二甲氨基、二乙氨基、哌啶基、吗啉基或四氢吡咯剂中的一种；

步骤S1具体包括如下步骤：

S1-1、将金属镁分散于溶剂Ⅰ中，在室温下混合均匀，得到混合体系Ⅰ；

S1-2、称量与金属镁等物质的量化合物Ⅰ溶解于溶剂Ⅰ中，另配制呈混合体系Ⅱ；

S1-3、保持混合体系Ⅰ的温度为0～100℃，并向混合体系Ⅰ中加入引发剂，随后保温并缓慢滴加混合体系Ⅱ，滴加完毕并充分反应后冷却至15℃以下，得到含有化合物Ⅰ的格氏试剂的混合体系Ⅲ；

其中，溶剂Ⅰ为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、石油醚、苯、甲苯、戊烷、己烷和庚烷中的一种，或四氢呋喃、甲基叔丁基醚、石油醚、苯、甲苯、戊烷、己烷和庚烷中的任意数种形成的均相体系；所述溶剂的重量为化合物Ⅰ重量的3～20倍；

步骤S2具体如下：

S2-2、向混合体系Ⅳ中加入酸Ⅰ使之酸化，后经进一步处理除去溶剂Ⅰ，得到3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮；

其中，酸Ⅰ为硫酸、盐酸、磷酸中的一种。

2.根据权利要求1所述的一种3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，其特征在于：所述溶剂Ⅰ为四氢呋喃，所述溶剂Ⅰ的重量为化合物Ⅰ重量的3~5倍。

3.根据权利要求1所述的一种3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，其特征在于：在步骤S1-3中，反应温度为20~60℃。

4.根据权利要求1所述的一种3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，其特征在于：所述酸Ⅰ为质量分数在5~10％的盐酸。

5.根据权利要求1所述的一种3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，其特征在于：在步骤S2-1中，温度为10～30℃。

6.根据权利要求1所述的一种3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，其特征在于：在步骤S2中，化合物Ⅱ选用三氟乙酰二甲胺、三氟乙酰二乙胺或三氟乙酰哌啶。

7.根据权利要求6所述的一种3',5'-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的合成方法，其特征在于：在步骤S2中，化合物Ⅱ的加入的物质的量为化合物Ⅰ的物质的量的1.05～12.2倍。