CN109305983B - 一种环丙基硼酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种环丙基硼酸的合成方法，属于有机化学中硼酸合成领域。采用醛基硼酸出发，与强吸电子磺酰肼反应成腙，接着在铁卟啉催化下通入乙烯反应得到环丙基硼酸。该方法操作简单，采用金属催化下环丙烷化反应，避免了传统工艺方法中环丙基溴的使用，为环丙基硼酸的合成提供了一条新的合成路径。

Description

一种环丙基硼酸的合成方法
技术领域
本发明涉及烷基硼酸的合成，尤其是涉及环丙基硼酸的合成方法，属于医药中间体有机硼酸合成技术领域。
背景技术
环丙基硼酸，作为Suzuki偶联的重要偶联助剂，自从该偶联反应2010年获得诺贝尔化学奖以来，越来越多的药物研究中涉及到环丙基结构单元。由于环丙基本身结构的特殊性，成为药物合成中必不可少的原料，很难采用其它原料进行替代。
现有的合成方法，基本都采用环丙基溴为原料，先制备成格氏试剂或金属锂试剂，然后与硼酸三甲酯反应，酸化处理后得到环丙基硼酸。也有专利公开报道了环丙基格氏试剂与烷氧基硼酸频那醇酯反应后首先得到环丙基硼酸频那醇酯，随后在高碘酸钠催化下酸解，得到环丙基硼酸。上述方法中存在的问题为环丙溴制备格氏试剂时，由于自身存在偶联，格氏试剂制备收率偏低，同时浓度超过1M时格氏试剂在四氢呋喃溶剂溶剂中析出。环丙基锂在不同溶剂里存在半衰期问题，放大时重现性很难保证。
除此之外，采用市场廉价易得的环丙基甲酸也可制备得到环丙基硼酸。从环丙基甲酸出发，在超低温下加入大位阻碱/正丁基锂溶液，随后加入硼酸三异丙酯，得到1-羧基环丙基硼酸。接着加热脱羧/脱水形成三聚体，酸解后得到环丙基硼酸。该方法中需要碱用量较大，脱羧过程中产生二氧化碳气体，滴加过快反应容易冲料。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明公开了一种环丙基硼酸的合成方法。采用醛基硼酸出发，与强吸电子磺酰肼反应成腙，接着在铁卟啉催化下通入乙烯反应得到环丙基硼酸。该方法操作简单，采用金属催化下环丙烷化反应，避免了传统工艺方法中环丙基溴的使用，为环丙基硼酸的合成提供了一条新的合成路径。
本发明中提供的环丙基硼酸的制备方法，包括如下步骤：醛基硼酸出发，与强吸电子磺酰肼反应成腙，随后进行脱水成三聚体，接着在铁卟啉催化下通入乙烯反应，水解后得到环丙基硼酸。
反应方程式如下：
Figure 579800DEST_PATH_IMAGE001
进一步地，在上述技术方案中，强吸电子磺酰肼选自2-硝基磺酰肼、3-硝基磺酰肼、4-硝基磺酰肼、2,4-二硝基取代磺酰肼、3,5-二硝基磺酰肼等。
进一步地，在上述技术方案中，醛基硼酸与强吸电子磺酰肼当量比为1：0.95-1.1。反应在醇类溶剂中室温至回流下进行，反应结束，将反应液蒸馏至干。
进一步地，在上述技术方案中，铁卟啉为四苯基卟啉或取代四苯基卟啉与三价铁离子反应后制备，也可以直接从市场上购买。优选吸电子取代的四苯基卟啉，加入量为醛基苯硼酸的0.02-0.2eq。
进一步地，在上述技术方案中，脱水反应溶剂优选正庚烷、二氧六环或甲苯等。
进一步地，在上述技术方案中，三聚体采用去质子试剂反应后，再进行铁卟啉催化反应。去质子试剂选自甲基锂、丁基锂或氢化钠，加入量为三聚体的3-3.3当量。
卟啉和铁卟啉结构分别如下：
Figure 331855DEST_PATH_IMAGE002
反应过程中需要特别注意：蒸馏三聚体时，要格外注意空气或氧气的隔绝。采用此方法得到的环丙基硼酸为无色或类白色片状晶体。
进一步地，在上述技术方案中，水解反应采用加入水后搅拌析出，为了加快析出速度，可以加入催化量酸，例如盐酸。
本发明产生的积极效果
本发明公开了采用醛基硼酸出发，与NH2NHNs反应成腙，接着在FeCl(TPP)催化下通入乙烯反应得到环丙基硼酸。该方法操作简单，采用金属催化下环丙烷化反应，避免了传统工艺方法中环丙基溴的使用，为环丙基硼酸的合成提供了一条新的合成路径。
具体实施方案
原料醛基硼酸的制备：氮气保护下，将二乙氧基甲烷和THF混合，冷却至-78℃至-70℃，滴加入1.2当量正丁基锂，保温搅拌反应1-2小时，随后滴加入1.5当量硼酸三异丙酯，保温搅拌30分钟，随后逐步升温至室温过夜，加入10%盐酸淬灭调至pH<1，升温至40-50℃，搅拌反应直至完全水解，降温，乙酸乙酯萃取，蒸干后得到类白色固体醛基硼酸固体,收率63%。HNMR(CD3OD,400MHz):10.2ppm,与等当量频那醇衍生反应后GC-MS分子量:m/z=156.1。
实施例1
在反应瓶中，加入醛基硼酸(7.75g,0.105mol), 无水乙醇65mL和2,4-二硝基对甲苯磺酰肼(26.2g,0.1mol)，加入后升温至回流反应，TLC检测反应完毕后，常压将无水乙醇蒸出，接着加入220mL甲苯后回流分水，直至检测反应完全转变成三聚体。降温后，将甲苯溶剂蒸干，降温至0℃，加入1,2-二氯乙烷160mL和催化剂FeCl(TPP)(0.15eq)（注：当量为醛基硼酸0.15eq，下同）开始向反应溶剂中持续通入乙烯气体，在反应瓶出气口更换成两层气球，保持反应体系内维持一定压力，直至体系不再吸收为止，加入60mL环丁砜，减压下蒸馏得到环丙基硼酸三聚体，加入1%盐酸水溶液25mL，搅拌下析出，过滤，晾干得到4.6 g鳞片状环丙基硼酸固体，收率53%，熔点：94-95℃。
实施例2
在反应瓶中，加入醛基硼酸(7.4g,0.1mol), 无水乙醇65mL和2,4-二硝基对甲苯磺酰肼(26.2g,0.1mol)，加入后升温至回流反应，TLC检测反应完毕后，常压将无水乙醇蒸出，接着加入220mL甲苯后回流分水，直至检测反应完全转变成三聚体。降温后，将甲苯溶剂蒸干，降温至0℃，加入四氢呋喃120mL，随后再滴加入1.6M正丁基锂(65mL, 0.104mol)，搅拌反应30分钟，加入催化剂FeCl(TPP)(0.05eq), 开始向反应溶剂中持续通入乙烯气体，在反应瓶出气口更换成两层气球，保持反应体系内维持一定压力，直至体系不再吸收为止，加入60mL环丁砜，减压下蒸馏得到环丙基硼酸三聚体，加入1%盐酸水溶液35mL，搅拌下析出，过滤，晾干得到6.7 g鳞片状环丙基硼酸固体，收率78%，熔点：94-95℃。
实施例3
在反应瓶中，加入醛基硼酸(7.4g,0.1mol), 无水甲醇60mL和3,5-二硝基对甲苯磺酰肼(26.2g,0.1mol)，加入后升温至回流反应，TLC检测反应完毕后，常压将无水甲醇蒸出，接着加入220mL甲苯后回流分水，直至检测反应完全转变成三聚体。降温后，将甲苯溶剂蒸干，降温至0℃，加入四氢呋喃120mL，随后再滴加入2.5M正丁基锂(65mL, 0.104mol)，搅拌反应30分钟，加入催化剂FeBr(TPP)( 0.05eq), 开始向反应溶剂中持续通入乙烯气体，在反应瓶出气口更换成两层气球，保持反应体系内维持一定压力，直至体系不再吸收为止，加入60mL环丁砜，减压下蒸馏得到环丙基硼酸三聚体，加入1%盐酸水溶液35mL，搅拌下析出，过滤，晾干得到6.9 g鳞片状环丙基硼酸固体，收率80%，熔点：94-95℃。
实施例4
在反应瓶中，加入醛基硼酸(7.4g,0.1mol), 无水甲醇60mL和3,5-二硝基对甲苯磺酰肼(26.2g,0.1mol)，加入后升温至回流反应，TLC检测反应完毕后，常压将无水甲醇蒸出，接着加入190mL二氧六环后回流分水，直至检测反应完全转变成三聚体。降温后，将甲苯溶剂蒸干，降温至0℃，加入四氢呋喃120mL，随后再加入2.5M正丁基锂(42mL, 0.105mol)，搅拌反应30分钟，加入催化剂FeCl(TPP)(0.05eq), 开始向反应溶剂中持续通入乙烯气体，在反应瓶出气口更换成两层气球，保持反应体系内维持一定压力，直至体系不再吸收为止，加入60mL环丁砜，减压下蒸馏得到环丙基硼酸三聚体，加入1%盐酸水溶液33mL，搅拌下析出，过滤，晾干得到6.7 g鳞片状环丙基硼酸固体，收率78%，熔点：94-95℃。
实施例5
在反应瓶中，加入醛基硼酸(7.4g,0.1mol), 无水乙醇65mL和4-硝基对甲苯磺酰肼(22.1g,0.102mol)，加入后升温至回流反应，TLC检测反应完毕后，常压将无水乙醇蒸出，接着加入230mL甲苯后回流分水，直至检测反应完全转变成三聚体。降温后，将甲苯溶剂蒸干，降温至0℃，加入1,2-二氯乙烷160mL和0.06eq催化剂FeCl(R-TPP), R=NO2。搅拌均匀后，开始向反应溶剂中持续通入乙烯气体，在反应瓶出气口更换成两层气球，保持反应体系内维持一定压力，直至体系不再吸收为止，加入55mL环丁砜，减压下蒸馏得到环丙基硼酸三聚体，加入水45mL，搅拌下析出，过滤，晾干得到5.7g鳞片状环丙基硼酸固体，收率66%，熔点：94-95℃。
实施例6
在反应瓶中，加入醛基硼酸(7.4g,0.1mol), 无水甲醇60mL和3,5-二硝基对甲苯磺酰肼(26.2g,0.1mol)，加入后升温至回流反应，TLC检测反应完毕后，常压将无水甲醇蒸出，接着加入220mL甲苯后回流分水，直至检测反应完全转变成三聚体。降温后，将甲苯溶剂蒸干，降温至0℃，加入四氢呋喃120mL，随后再滴加入2.5M正丁基锂(65mL, 0.104mol)，搅拌反应30分钟，加入0.10eq催化剂FeCl(R-TPP), R=NO2。搅拌均匀后，开始向反应溶剂中持续通入乙烯，在反应瓶出气口更换成两层气球，保持反应体系内维持一定压力，直至体系不再吸收为止，加入60mL环丁砜，减压下蒸馏得到环丙基硼酸三聚体，加入1%盐酸水溶液35mL，搅拌下析出，过滤，晾干得到7.9 g鳞片状环丙基硼酸固体，收率92%，熔点：94-95℃。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (9)

1.环丙基硼酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：醛基硼酸与强吸电子磺酰肼反应成腙，随后进行脱水成三聚体，接着在铁卟啉催化下通入乙烯反应，水解后得到环丙基硼酸；所述强吸电子磺酰肼选自2-硝基磺酰肼、3-硝基磺酰肼、4-硝基磺酰肼、2,4-二硝基取代磺酰肼或3,5-二硝基磺酰肼。
2.根据权利要求1所述环丙基硼酸的 制备方法，其特征在于：醛基硼酸与强吸电子磺酰肼当量比为1：0.95-1.1。
3.根据权利要求1所述环丙基硼酸的 制备方法，其特征在于：成腙反应在醇类溶剂中室温至回流下进行，反应结束，将反应液蒸馏至干。
4.根据权利要求1所述环丙基硼酸的 制备方法，其特征在于：脱水反应溶剂选自正庚烷、二氧六环或甲苯。
5.根据权利要求1所述环丙基硼酸的 制备方法，其特征在于：铁卟啉中，铁为三价铁离子，卟啉为四苯基卟啉或带有取代基四苯基卟啉。
6.根据权利要求5所述环丙基硼酸的 制备方法，其特征在于：铁卟啉中，卟啉为带有吸电子取代基四苯基卟啉，加入量为醛基苯硼酸的0.02-0.2eq。
7.根据权利要求1所述环丙基硼酸的 制备方法，其特征在于：三聚体采用去质子试剂反应后，再进行铁卟啉催化反应。
8.根据权利要求7所述环丙基硼酸的 制备方法，其特征在于：去质子试剂选自甲基锂、丁基锂或氢化钠，加入量为三聚体的3-3.3当量。
9.根据权利要求1所述环丙基硼酸的 制备方法，其特征在于：水解反应采用加入水或酸水溶液后，搅拌析出产品。
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