CN101440100A - 一种合成环丙基硼酸的新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化合物的合成方法。一种合成环丙基硼酸的新工艺，a)环丙基锂的合成：以环丙基溴为原料，在无水醚类溶剂中与金属锂在0～40℃反应得到环丙基锂；b)环丙基硼酸的合成：在－10～40℃温度条件下将a)步的环丙基锂转移至XB(NR)2溶液中，式中X为卤素，R为烷基，保温搅拌2－10小时，然后加入水淬灭掉过量的XB(NR2)2，再加入酸调节pH值2－3，分液干燥处理后得到环丙基硼酸粗品，经过烷烃类溶剂打浆处理后得到的环丙基硼酸。本发明操作简便，整个工艺流程无需超低温，且工艺稳定性好，易于实现工业化生产，从而有效的提高环丙基硼酸的市场竞争力。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法。
二、背景技术：
在药物活性分子中，环丙基做为一个通常的结构单元越来越普遍，并且经常作为一个取代基被引入用来考察结构活性关系。在药物合成中，在杂环和芳香环上引入非取代的环丙基通常需要相应的乙烯基化合物重氮甲烷化[参考文献：Turner，W.R.；Suto，M.J.Tetrahedron Lett.1993，34，281.]或Suzuki偶联[参考文献：For recent reviews，see：(a)Suzuki，A.J.Organomet.Chem.1999，576,147.(b)Chemler，S.R.；Trauner，D.；Danishefsky，S.J.Angew.Chem.，Int.Ed.2001，40，4544.]等。近些年来，采用钯催化的环丙基硼酸和相应的氯代或三氟磺酸代化合物进行Suzuki偶联，已成为引入环丙基基团普通采用的方法[参考文献：(a)Chen，X.；Goodhue，C.E.；Yu，J-Q.J.Am.Chem.Soc.2006，128，12634.(b)Tsuritani，T.；Strotman，N.A.；Yamamoto，Y.；Kawasaki，M.；Yasuda，N.；Mase，T.Org.Lett.2008，10，1653.(c)Lemhadri，M.；Doucet，H.；Santelli，M.Synth.Commun.2006，36，121.]。然而，环丙基硼酸作为偶联反应的重要原料之一，其合成方法文献报道很少。已有的文献Wallace，D.J.；Chen，C.Tetrahedron Lett.2002，43，6987.合成路线如下：
采用商业可以得到的环丙基溴化镁的四氢呋喃溶液，缓慢加入到1.3当量冷却至-78℃的硼酸三甲酯中，随后缓慢升至室温反应6小时。加入盐酸水溶液淬灭反应后，常规后处理得到环丙基硼酸粗品，经过二氯甲烷/正己烷重结晶后得到产品，收率56％。该合成路线需要深冷低温反应，得到的最终产品中通常含有5-10％无机硼酸。这些不利的反应特点限制了环丙基硼酸的放大工业化合成，因此寻找一种可以避免深冷低温，产品纯度高，适合工业化生产的合成工艺是非常必要的。
三、发明内容
本发明的目的是克服上述不足问题，提供一种合成环丙基硼酸的新工艺，工艺稳定性好，操作简便，产率高，易于工业化生产。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：一种合成环丙基硼酸的新工艺，具体步骤为：
a)环丙基锂的合成：以环丙基溴为原料，在无水醚类溶剂中与金属锂在0～40℃反应得到环丙基锂；
b)环丙基硼酸的合成：在-10～40℃温度条件下将a)步的环丙基锂转移至XB(NR)2溶液中，式中X为卤素，R为烷基，保温搅拌2-10小时，然后加入水淬灭掉过量的XB(NR2)2，再加入酸调节PH值2-3，分液干燥处理后得到环丙基硼酸粗品，经过烷烃类溶剂打浆处理后得到的环丙基硼酸。
所述具体步骤为：
a)环丙基锂的合成：环丙基溴与金属锂按摩尔比1:2.2～1:9，在无水的醚类溶剂中，0～40℃反应2-5小时，生成环丙基锂的醚类溶液；
b)环丙基硼酸的合成：将步骤a)得到的环丙基锂的醚类溶液，按环丙基锂与XB(NR2)2摩尔比1:1.0～1:1.6转移加入XB(NR2)2的芳烃或烷烃溶液中，在温度-10～40℃下反应2-10小时，得到环丙基锂与XB(NR2)2进行取代反应产物；将取代反应产物水解，加入15％酸性水溶液调节PH值为2～3，处理后得到环丙基硼酸。
本发明的合成路线如下式：
式中：
X为卤素，包括氯，溴，碘和甲氧基，异丙氧基等；
R为烷基，包括甲基，乙基，异丙基，正丁基，异丁基等；
所述a)环丙基锂的合成中醚类溶剂包括乙醚，异丙醚，甲基叔丁基醚，乙二醇二甲醚，四氢呋喃等。
所述b)环丙基硼酸的合成中溶剂为芳烃或烷烃类溶剂，包括苯，甲苯，正己烷或环己烷等。
所述酸化采用的酸为盐酸、磷酸、硫酸、硝酸或冰醋酸等。
所述a)环丙基锂的合成中，环丙基溴与金属锂反应过程中，除了生成目的产物环丙基锂，还有溴化锂生成以及剩余的锂屑。
所述b)环丙基硼酸的合成中转移环丙基锂时，将反应过程中生成的溴化锂一起转移，采用30-40目金属过滤网过滤，确保溴化锂可以过滤，剩余的金属锂屑不能被过滤掉。
所述b)环丙基硼酸的合成中，酸化后分液，水层需要再次采用乙酸乙酯萃取两次，合并的母液干燥处理后得到粗品，经过烷烃类溶剂打浆纯化后得到环丙基硼酸。
所述整个反应在惰性气体如氩气、氮气等保护下进行反应。
本发明工艺与同类工艺相比具有显著的特点：反应两步合成步骤简单，无需超低温条件下反应，工艺条件温和易操作，且工艺稳定性好，易于实现工业化生产生产，大大提高产品收率，纯度高。
四、具体实施方式：
下面通过实施例详述本发明；但本发明并不限于下述的实施例。实施例1：
a)环丙基锂的合成：氩气保护下，向装有冷凝管和恒压加料漏斗的1升反应瓶中，加入金属锂钉(1.1摩尔)，无水叔丁基甲基醚500毫升，室温下搅拌20分钟。维持温度在30-40℃，开始缓慢滴加环丙基溴(0.5摩尔)，4-6小时滴加完毕，加入环丙基溴质量1％的环己烷做内标分析，保温再继续反应3-5小时。待环丙基溴内标分析小于1％时，停止反应。得到环丙基锂的叔丁基甲基醚溶液，氩气保护下直接用于下一步合成中。
b)环丙基硼酸的合成：氩气保护下的1升反应瓶，冷却至-10℃左右，加入环己烷175毫升，化合物C1B(NMe2)2(0.80摩尔)，搅拌30分钟。开始转移转移实施例1中得到环丙基锂的叔丁基甲基醚溶液，将溶液中的溴化锂一起转移。采用30-40目金属过滤网过滤，确保溴化锂可以过滤，剩余的金属锂屑不能被过滤掉。转移过程中，维持反应温度在20℃～30℃之间搅拌反应10小时。(从体系中取一定量反应液加入四氢呋喃和2.5当量片呐醇后，回流反应1.5小时。冷却后，加入十一烷做内标，取样分析内标收率为86.8％。)将反应体系冷浴降温，缓慢滴加水75毫升水解。在加入15％盐酸水溶液调节PH为2～3。加入固体氯化钠，分液，保留有机层。水层再加入乙酸乙酯200毫升萃取两次。合并上述有机层，加入无水硫酸镁、碳酸氢钠干燥。过滤，浓缩得到环丙基硼酸粗品。加入正己烷150毫升打浆过滤得到环丙基硼酸纯品。GC>97％，熔点为90～95℃。1H NMR，11B NMR和IR与标准谱图一致。
实施例2
a)环丙基锂的合成：氩气保护下，向装有冷凝管和恒压加料漏斗的1升反应瓶中，加入金属锂钉(2.5摩尔)，乙醚500毫升，室温下搅拌20分钟。维持温度在0-10℃，开始缓慢滴加环丙基溴(0.5摩尔)，2-3小时滴加完毕，加入环丙基溴质量1％的环己烷做内标分析，保温再继续反应1-2小时。待环丙基溴内标分析小于1％时，停止反应。得到环丙基锂的乙醚溶液，氩气保护下直接用于下一步合成中。
b)环丙基硼酸的合成：氩气保护下的1升反应瓶，冷却至-10℃左右，加入甲苯150毫升，化合物BrB(NMe2)2(0.67摩尔)，搅拌30分钟。开始转移转移实施例1中得到环丙基锂的乙醚溶液，将溶液中的溴化锂一起转移。采用30-40目金属过滤网过滤，确保溴化锂可以过滤，剩余的金属锂屑不能被过滤掉。转移过程中，维持反应温度在10℃～20℃之间搅拌反应5小时。(从体系中取一定量反应液加入四氢呋喃和2.5当量环己二醇后，回流反应1.5小时。冷却后，加入十二烷做内标，取样分析内标收率为92.6％。)将反应体系冷浴降温，缓慢滴加水75毫升水解。在加入15％磷酸水溶液调节PH为2～3。加入固体氯化钠，分液，保留有机层。水层再加入乙酸乙酯200毫升萃取两次。合并上述有机层，加入无水硫酸镁、碳酸氢钠干燥。过滤，浓缩得到环丙基硼酸粗品。加入正己烷150毫升打浆过滤得到环丙基硼酸纯品。GC>97％，熔点为90～95℃。1H NMR，11B NMR和IR与标准谱图一致。
实施例3
a)环丙基锂的合成：氩气保护下，向装有冷凝管和恒压加料漏斗的1升反应瓶中，加入金属锂钉(2.2摩尔)，四氢呋喃500毫升，室温下搅拌20分钟。维持温度在20-30℃，开始缓慢滴加环丙基溴(0.5摩尔)，2-5小时滴加完毕，加入环丙基溴质量1％的环己烷做内标分析，保温再继续反应3-5小时。待环丙基溴内标分析小于1％时，停止反应。得到环丙基锂的四氢呋喃溶液，氩气保护下直接用于下一步合成中。
b)环丙基硼酸的合成：氩气保护下的1升反应瓶，冷却至-10℃左右，加入苯160毫升，化合物IB(NMe2)2(0.50摩尔)，搅拌30分钟。开始转移转移实施例1中得到环丙基锂的四氢呋喃溶液，将溶液中的溴化锂一起转移。采用30-40目金属过滤网过滤，确保溴化锂可以过滤，剩余的金属锂屑不能被过滤掉。转移过程中，维持反应温度在-10℃～10℃之间搅拌反应2小时。(从体系中取一定量反应液加入四氢呋喃和2.5当量乙二醇后，回流反应1.5小时。冷却后，加入十一烷做内标，取样分析内标收率为97.8％。)将反应体系冷浴降温，缓慢滴加水75毫升水解。在加入15％硫酸水溶液调节PH为2～3。加入固体氯化钠，分液，保留有机层。水层再加入乙酸乙酯200毫升萃取两次。合并上述有机层，加入无水硫酸镁、碳酸氢钠干燥。过滤，浓缩得到环丙基硼酸粗品。加入正己烷150毫升打浆过滤得到环丙基硼酸纯品。GC>97％，熔点为90～95℃。1H NMR，11B NMR和IR与标准谱图一致。
实施例4
a)环丙基锂的合成：氩气保护下，向装有冷凝管和恒压加料漏斗的1升反应瓶中，加入金属锂钉(4.5摩尔)，异丙醚500毫升，室温下搅拌20分钟。维持温度在20-30℃，开始缓慢滴加环丙基溴(0.5摩尔)，3-5小时滴加完毕，加入环丙基溴质量1％的环己烷做内标分析，保温再继续反应3-5小时。待环丙基溴内标分析小于1％时，停止反应。得到环丙基锂的异丙醚溶液，氩气保护下直接用于下一步合成中。
b)环丙基硼酸的合成：氩气保护下的1升反应瓶，冷却至-10℃左右，加入正己烷160毫升，化合物MeOB(NMe2)2(0.75摩尔)，搅拌30分钟。开始转移转移实施例1中得到环丙基锂的异丙醚溶液，将溶液中的溴化锂一起转移。采用30-40目金属过滤网过滤，确保溴化锂可以过滤，剩余的金属锂屑不能被过滤掉。转移过程中，维持反应温度在30℃～40℃之间搅拌反应8小时。(从体系中取一定量反应液加入四氢呋喃和2.5当量丙二醇后，回流反应1.5小时。冷却后，加入十二烷做内标，取样分析内标收率为90.6％。)将反应体系冷浴降温，缓慢滴加水75毫升水解。在加入15％硝酸水溶液调节PH为2～3。加入固体氯化钠，分液，保留有机层。水层再加入乙酸乙酯200毫升萃取两次。合并上述有机层，加入无水硫酸镁、碳酸氢钠干燥。过滤，浓缩得到环丙基硼酸粗品。加入正己烷150毫升打浆过滤得到环丙基硼酸纯品。GC>97％，熔点为90～95℃。1H NMR，11B NMR和IR与标准谱图一致。
Claims (10)
1、一种合成环丙基硼酸的新工艺，其特征是：具体步骤为：
a)环丙基锂的合成：以环丙基溴为原料，在无水醚类溶剂中与金属锂在0～40℃反应得到环丙基锂；
b)环丙基硼酸的合成：在-10～40℃温度条件下将a)步的环丙基锂转移至XB(NR)2溶液中，式中X为卤素，R为烷基，保温搅拌2-10小时，然后加入水淬灭掉过量的XB(NR2)2，再加入酸调节PH值2-3，分液干燥处理后得到环丙基硼酸粗品，经过烷烃类溶剂打浆处理后得到的环丙基硼酸。
2、根据权利要求1所述的一种合成环丙基硼酸的新工艺，其特征是：具体步骤为：
a)环丙基锂的合成：环丙基溴与金属锂按摩尔比1:2.2～1:9，在无水的醚类溶剂中，0～40℃反应2-5小时，生成环丙基锂的醚类溶液；
b)环丙基硼酸的合成：将步骤a)得到的环丙基锂的醚类溶液，按环丙基锂与XB(NR2)2摩尔比1:1.0～1:1.6转移加入XB(NR2)2的芳烃或烷烃溶液中，在温度-10～40℃下反应2-10小时，得到环丙基锂与XB(NR2)2进行取代反应产物；将取代反应产物水解，加入15％酸性水溶液调节PH值为2～3，处理后得到环丙基硼酸。
3、根据权利要求1或2所述的一种合成环丙基硼酸的新工艺，其特征是：X氯或溴；R为甲基、乙基、异丙基、正丁基或异丁基。
4、根据权利要求1或2所述的一种合成环丙基硼酸的新工艺，其特征是：a)环丙基锂的合成中醚类溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或四氢呋喃。
5、根据权利要求1或2所述的一种合成环丙基硼酸的新工艺，其特征是：b)环丙基硼酸的合成中溶剂为苯、甲苯、正己烷或环己烷。
6、根据权利要求1或2所述的一种合成环丙基硼酸的新工艺，其特征是：酸化采用的酸为盐酸、磷酸、硫酸、硝酸或冰醋酸等。
7、根据权利要求1或2所述的一种合成环丙基硼酸的新工艺，其特征是：a)环丙基锂的合成中，环丙基溴与金属锂反应过程中，除了生成目的产物环丙基锂，还有溴化锂生成以及剩余的锂屑。
8、根据权利要求1或2所述的一种合成环丙基硼酸的新工艺，其特征是：b)环丙基硼酸的合成中转移环丙基锂时，将反应过程中生成的溴化锂一起转移，采用30-40目金属过滤网过滤，确保溴化锂可以过滤，剩余的金属锂屑不能被过滤掉。
9、根据权利要求1或2所述的一种合成环丙基硼酸的新工艺，其特征是：b)环丙基硼酸的合成中，酸化后分液，水层需要再次采用乙酸乙酯萃取两次，合并的母液干燥处理后得到粗品，经过烷烃类溶剂打浆纯化后得到环丙基硼酸。
10、根据权利要求1或2所述的一种合成环丙基硼酸的新工艺，其特征是：整个反应在惰性气体如氩气、氮气等保护下进行反应。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160310 Address after: 116600, No. seven, 18 street, Liaohe West Road, Dalian economic and Technological Development Zone, Liaoning, Dalian Patentee after: Allychem Co., Ltd., Dalian, China Address before: 116620, Liaoning, Dalian double D port, double D5 street, 18, bio pharmaceutical R & D center, C Patentee before: Dalian Lianhua Medical Technology Co., Ltd. Effective date of registration: 20160310 Address after: 116600, No. seven, 18 street, Liaohe West Road, Dalian economic and Technological Development Zone, Liaoning, Dalian Patentee after: Allychem Co., Ltd., Dalian, China Address before: 116620, Liaoning, Dalian double D port, double D5 street, 18, bio pharmaceutical R & D center, C Patentee before: Dalian Lianhua Medical Technology Co., Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200512 Address after: 116200 Songhai street, songmudao chemical industry park, Jinpu New District, Dalian City, Liaoning Province Patentee after: Dalian Shuangbo Pharmaceutical Chemical Co., Ltd Address before: No.18, northeast 7th Street, Liaohe West Road, Dalian Economic and Technological Development Zone Patentee before: LIANHUA CHEMISTRY CO., LTD., DALIAN |