CN104311587A - 一种含氟苯硼酸的生产工艺 - Google Patents
一种含氟苯硼酸的生产工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104311587A CN104311587A CN201410547838.2A CN201410547838A CN104311587A CN 104311587 A CN104311587 A CN 104311587A CN 201410547838 A CN201410547838 A CN 201410547838A CN 104311587 A CN104311587 A CN 104311587A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- butyl
- alkene
- group
- production technique
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 21
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 title claims abstract description 20
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 4
- -1 phenyl compound Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 20
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002222 fluorine compounds Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 7
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 3
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 abstract description 4
- BGECDVWSWDRFSP-UHFFFAOYSA-N borazine Chemical compound B1NBNBN1 BGECDVWSWDRFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- UFXXGUUBTPZQIL-UHFFFAOYSA-N OBO.FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OBO.FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 UFXXGUUBTPZQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- UOALEFQKAOQICC-UHFFFAOYSA-N chloroborane Chemical compound ClB UOALEFQKAOQICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N parachlorobenzotrifluoride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1 QULYNCCPRWKEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALMFIOZYDASRRC-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ALMFIOZYDASRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYOIPUDHYRWSFO-UHFFFAOYSA-N [Br].[Li] Chemical compound [Br].[Li] KYOIPUDHYRWSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- JNSBEPKGFVENFS-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JNSBEPKGFVENFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- DGRVQOKCSKDWIH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1Cl DGRVQOKCSKDWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004607 11B NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GFAOXZSOZFTJSD-UHFFFAOYSA-N B(O)O.CC=1C=CC=C(C1)C(F)(F)F Chemical compound B(O)O.CC=1C=CC=C(C1)C(F)(F)F GFAOXZSOZFTJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZTPVMLLXOLWQB-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=CC=C1Br.F.F.F Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br.F.F.F IZTPVMLLXOLWQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUHKUUFAKLLDEY-UHFFFAOYSA-N FC(C1=CC=CC=C1)(F)F.[Br] Chemical compound FC(C1=CC=CC=C1)(F)F.[Br] RUHKUUFAKLLDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068052 Mosaicism Diseases 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- SHAKXLPGFQFNJG-UHFFFAOYSA-M magnesium;1,3-bis(trifluoromethyl)benzene-5-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC(F)(F)C1=C[C-]=CC(C(F)(F)F)=C1 SHAKXLPGFQFNJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 210000003765 sex chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
Abstract
本发明公开了一种含氟苯硼酸的制备工艺，包括以下步骤：1）将镁屑、氮硼烷、有机溶剂加入反应容器中；2）加入引发剂碘或格式试剂，搅拌10-60min；3）在1.5-2.5h内滴加入有机溶剂和含氟苯基化合物形成的混合溶液进行反应，控制体系的温度在20℃至回流温度之间；4）将上步的反应体系进行分离纯化，得产品。本发明解决硼酸生产中的格氏试剂中间体的稳定性及安全性问题以及超低温操作的问题，降低成本，利于操作；也解决了官能团兼容性问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氟苯硼酸的生产工艺。
背景技术
有机氟化学品已广泛应用于药物和农药研究上。由于氟电负性大，半径和氢原子半径相近，在有机药物分子上特别是苯基上引入氟原子可以增加药物分子的脂溶性和渗透性，促进其在生物体内吸收和传递速度，大大增加其药性，使得此类药物具有用量少，毒性低，药效高和代谢能力强的特点。因此各大医药公司都在大力开发含氟医药和农药。国家医药管理局关于八五和九五计划中亟待开发上市和跟踪观察的159种医药产品中，含氟药物就有24种，占15.1%。
含氟药物中通常引入的片段是氟苯基和三氟甲基苯基。如默克和勃林格殷格翰等公司最近开发的几个药物中都使用了三氟甲基苯基作为其中的一个基团。而如何在药物分子中引入这些氟苯基中间体和三氟甲基苯基中间体却是药物合成上的一个难点。现有的通用技术是通过氟苯基格氏试剂和三氟甲基苯基格氏试剂的加成反应来实现引入此类基团。如默克的在研新药MK869就使用了3,5-二（三氟甲基）苯基溴化镁为中间体（Leazer, J. L. J. Org. Chem. 2003, 68, 3695）。但是该中间体的合成在放大生产中容易发生安全问题。
默克在研药物MK869
从二十世纪六十年代开始，就已经有三氟甲基苯基格氏试剂的合成和应用报道。但是直到今天，此类格氏试剂的放大生产仍存在安全等各种问题，导致其成本较高，应用受限。并且使用三氟甲基苯基格氏试剂没有普适性，如不能制备有含羰基和酯基等对格氏试剂不稳定的基团的三氟甲基苯基格氏试剂。而药物研发和工业界应用非常广泛的一个技术是使用苯硼酸通过Suzuki交叉偶联反应来在药物分子上引入苯基。这样，使用氟苯硼酸中间体和三氟甲基苯硼酸中间体，通过Suzuki反应来引入此类基团是一个高效的解决方案。氟苯硼酸中间体和三氟甲基苯硼酸中间体与其格氏试剂相比，有着普适性广，操作简单，稳定性高，性价比高，和容易工业化等优点。因此，开发合成含苯硼酸中间体和三氟甲基苯硼酸中间体的技术从2000年来已经成为了药物研发上的一个热点。
现有的合成氟苯硼酸中间体和三氟甲基苯硼酸中间体的最通用方法是通过氟苯基格氏试剂和三氟甲基苯基格氏试剂与硼酸三烷基酯反应（如下面的路线，以三氟甲基溴苯为例）。由于现有技术同样需要使用格氏试剂，因此同样具有放大生产的安全问题。而是用溴锂交换来制备的话，则需要超低温，也存在放大问题。
。
现有的合成氟苯硼酸中间体和三氟甲基苯硼酸中间体的技术必须要先制备其格氏试剂或者锂试剂，然后再与硼酸三烷基酯反应。此技术在放大生产中有很多问题。
一、氟苯基格氏试剂和三氟甲基苯基格氏试剂有热不稳定性问题，当浓度大于0.6摩尔每升时，很有可能会分解，剧烈放热，导致爆炸。如果试剂中还有残余的镁屑，则会使爆炸更容易发生。在1971年，辉瑞制药公司的研发实验室在制备3-三氟甲基苯基溴化镁时曾发生过一次爆炸事件，导致实验室被毁（Appleby, I. C. Chem. Ind. 1971, 120）；Ashby，E. C.也在1990报道过在工厂生产4-三氟甲基苯基溴化镁时发生爆炸，导致人员伤亡（J. Organomet. Chem. 1990, 390, 275）；另一次工厂爆炸由Waymouth，R.报道在1997年75期第六页的Chem. Eng. News上。正是这些安全问题阻碍了三氟甲基苯基格氏试剂在生产上的应用。因此，默克和勃林格殷格翰在最近10年来都一直致力于如何安全生产此类格氏试剂。默克公司和勃林格殷格翰的研究表明，氟苯基格氏试剂和三氟甲基苯基格氏试剂在放大生产时都有着爆炸风险，需要严格的工艺和工程控制（Leaser, J. L. J. Org. Chem. 2003, 68, 3695; Tang, W. Org. Process Res. Dev. 2009, 13, 1426; Reeves, J. T. Org. Process Res. Dev. 2006, 10 ,1258）。
二、使用溴锂交换来合成苯硼酸中间体和三氟甲基苯硼酸中间体则面临超低温的问题。此类反应一般在-78度下进行，在生产上极难实现或成本太高。而当温度上升到-50度以上，在该条件下其硼酸酯中间体不稳定，导致反应变杂，收率下降和纯化困难。并且溴锂交换条件下，苯基上不能带有羰基和酯基等基团，否则此类基团会被破坏，因此导致该方法普适性不广。
发明内容
本发明的目的是提供一种含氟苯硼酸的生产工艺。
本发明所采取的技术方案是：
一种含氟苯硼酸的生产工艺，包括以下步骤：
1）将镁屑、氮硼烷、有机溶剂加入反应容器中；
2）加入引发剂碘或格式试剂，搅拌10-60min；
3）在1.5-2.5h内滴加入有机溶剂和含氟苯基化合物形成的混合溶液进行反应，控制体系的温度在20℃至回流温度之间；
4）将上步的反应体系进行分离纯化，得产品；
步骤3）中，所述的含氟苯基化合物的结构如下：
；
其中，所述的X为Cl或Br；Y为CF3或F；n为1-3；
或者，所述的含氟苯基化合物的结构如下：
；
所述的X为Cl或Br，Y为CF3或F；n为1-3；R为烷基、氧烷基或者氮烷基。
所述的氮硼烷的结构式如下：
；；；；
其中，R1、 R2、 R3、 R4为独立的保护基，X为氯或溴，n = 1~5。
所述的保护基选自以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、2-烯丁基、3-烯丁基、2-甲基-2-烯丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基-丙基、环戊基,2-烯戊基、 3-烯戊基、4-烯戊基、1-甲基-2-烯丁基、1-甲基-3-烯丁基、2-甲基-2-烯丁基、2-甲基-3-烯丁基、3-甲基-2-烯丁基、3-甲基-3-烯丁基、1-乙基-2-烯丙基、2-环戊烯基、3-环戊烯基和含更多碳原子的带支链或不带支链的烷基。
所述的保护基为带杂原子的烷基，所述的烷基选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、2-烯丁基、3-烯丁基、2-甲基-2-烯丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基-丙基、环戊基,2-烯戊基、 3-烯戊基、4-烯戊基、1-甲基-2-烯丁基、1-甲基-3-烯丁基、2-甲基-2-烯丁基、2-甲基-3-烯丁基、3-甲基-2-烯丁基、3-甲基-3-烯丁基、1-乙基-2-烯丙基、2-环戊烯基、3-环戊烯基和含更多碳原子的带支链或不带支链的烷基。
所述的镁屑的摩尔量、步骤2）、3）中的所述的含氟苯基化合物总摩尔量、含氮的氯硼烷的摩尔量三者的比值为1:(0.3-0.6):(0.8-1.2) 。
加入引发剂碘时，碘单质的加入质量为镁屑的1-10%；加入格氏试剂时，格氏试剂的加入摩尔数为镁屑的1~20%。
步骤4）中的分离纯化的方法具体为：将反应体系降温至-5-0℃，加入饱和盐溶液，搅拌，静置分相，用酯类溶剂萃取水相，合并有机相，除去水份，浓缩，残余物再用温度处于高于室温低于沸点的酯类溶剂溶解，2-4h内降温至室温，1-3h内加入烃类溶剂，搅拌过滤即可。
所述的酯类溶剂包括C1-4的脂肪醇和C1-4的脂肪酸合成的酯类溶剂。
所述的烃类溶剂包括C5-10的脂肪烃或脂环烃溶剂。
本发明的有益效果是：
本发明解决硼酸生产中的格氏试剂中间体的稳定性及安全性问题以及超低温操作的问题，降低成本，利于操作；也解决了官能团兼容性问题。
具体来说：
（1）安全性；解决硼酸生产中的格氏试剂中间体的稳定性及安全性。如果三氟苯基格氏试剂中间体在反应体系中累计到一定量时，会有发生爆炸的危险，我们通过采用含氮的氯硼烷试剂，使得三氟苯基格氏试剂这个中间体生成后就马上消耗，成功的避免了这个高度不稳定中间体在体系中的累积，解决了潜在的危险性。
（2）实用性；解决超低温操作的问题，降低成本，利于操作。通过调整格氏试剂的生产条件和反应体系的溶剂效应，做到了此类硼酸在一般的低温条件下（零度左右）就可以大量生产。
（3）普遍性；解决官能团兼容性问题。
此技术可以应用在有酯基等对格氏试剂不稳定的官能团的底物上，因此解决了有机硼酸上官能团兼容性问题。
具体实施方式
一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：包括以下步骤：
1）将镁屑、氮硼烷、有机溶剂加入反应容器中；
2）加入引发剂碘或格式试剂，搅拌10-60min；
3）在1.5-2.5h内滴加入有机溶剂和含氟苯基化合物形成的混合溶液进行反应，控制体系的温度在20℃至回流温度之间；
4）将上步的反应体系进行分离纯化，得产品；
步骤3）中，所述的含氟苯基化合物的结构如下：
；
其中，所述的X为Cl或Br；Y为CF3或F；n为1-3；
或者，所述的含氟苯基化合物的结构如下：
；
所述的X为Cl或Br，Y为CF3或F；n为1-3；R为烷基、氧烷基或者氮烷基。
所述的氮硼烷的结构式如下：
；；；；
其中，R1、 R2、 R3、 R4为独立的保护基，X为氯或溴，n = 1~5。
所述的保护基（即R1、 R2、 R3、 R4）选自以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、2-烯丁基、3-烯丁基、2-甲基-2-烯丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基-丙基、环戊基,2-烯戊基、 3-烯戊基、4-烯戊基、1-甲基-2-烯丁基、1-甲基-3-烯丁基、2-甲基-2-烯丁基、2-甲基-3-烯丁基、3-甲基-2-烯丁基、3-甲基-3-烯丁基、1-乙基-2-烯丙基、2-环戊烯基、3-环戊烯基和含更多碳原子的带支链或不带支链的烷基。
所述的保护基为带杂原子的烷基，所述的烷基选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、2-烯丁基、3-烯丁基、2-甲基-2-烯丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基-丙基、环戊基,2-烯戊基、 3-烯戊基、4-烯戊基、1-甲基-2-烯丁基、1-甲基-3-烯丁基、2-甲基-2-烯丁基、2-甲基-3-烯丁基、3-甲基-2-烯丁基、3-甲基-3-烯丁基、1-乙基-2-烯丙基、2-环戊烯基、3-环戊烯基和含更多碳原子的带支链或不带支链的烷基。
优选的，所述的保护基（即R1、 R2、 R3、 R4）为甲基或乙基。
所述的镁屑、含氟苯基化合物、氮硼烷三者的摩尔比为1:(0.3-0.6):(0.8-1.2) 。
加入引发剂碘时，碘单质的加入质量为镁屑的1-10%；加入格氏试剂时，格氏试剂的加入摩尔数为镁屑的1~20%。
步骤4）中的分离纯化的方法具体为：将反应体系降温至-5-0℃，加入饱和盐溶液，搅拌，静置分相，用酯类溶剂萃取水相，合并有机相，除去水份，浓缩，残余物再用温度处于高于室温低于沸点的酯类溶剂溶解，2-4h内降温至室温，1-3h内加入烃类溶剂，搅拌过滤即可。
所述的酯类溶剂为C1-4的脂肪醇和C1-4的脂肪酸合成的酯类溶剂。
所述的烃类溶剂为C5-10的脂肪烃或脂环烃溶剂。
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明：
实施例1：
4-三氟甲基苯硼酸的合成
在500 mL的四口反应瓶中，加入5.76 g镁屑，然后在氮气保护下加热干燥。再将0.2 g碘，32 g二（二甲胺基）氯硼烷和50 mL四氢呋喃加入到反应瓶中。然后开始滴加6 g的4-氯三氟甲苯和30 mL四氢呋喃的混合溶液，搅拌半个小时。继续滴加30.1 g的4-氯三氟甲苯和150 mL四氢呋喃的混合溶液，将溶液温度维持在20~30度，2小时加完。然后将混合液降温到0度，加入100 mL饱和氯化铵溶液，继续搅拌1小时。静置分相，将水相用100 mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用150 mL65℃的乙酸乙酯溶解，然后在2小时内降温到室温，再在1小时内加入600 mL的正己烷，搅拌3小时后，过滤得到22.8 g白色固体4-三氟甲基苯硼酸，收率60%。所得产物表征数据如下：性状：白色固体；熔点：258℃;1H-NMR (400MHZ 丙酮-d6) 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.31 (bs, 2H); 13C-NMR (100MHZ 丙酮-d6) 123.9 (q, J = 3.7 Hz), 124.4 (q, J = 269.6 Hz), 130.2 (q, J = 30.9 Hz), 134.7;. 19F-NMR (470.8 MHz, 丙酮-d6) δ-61.80.. 11B-NMR (128.4 MHz, 丙酮-d6) δ26.3.
实施例2：
2-三氟甲基苯硼酸的合成
在250 mL的三口反应瓶中，加入2.3 g镁屑，然后在氮气保护下加热干燥。再将0.1 g碘，12.8 g二（二甲胺基）氯硼烷和30 mL四氢呋喃加入到反应瓶中。然后开始滴加2.4 g的2-氯三氟甲苯和20 mL四氢呋喃的混合溶液，搅拌半个小时。继续滴加12.0 g的4-氯三氟甲苯和100 mL四氢呋喃的混合溶液，将溶液温度维持在20~30度， 2小时加完。然后将混合液降温到0度，加入50 mL饱和氯化铵溶液，继续搅拌1小时。静置分相，将水相用70 mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用80 mL65℃的热乙酸乙酯溶解，然后在2小时内降温到室温，再在1小时内加入300 mL的正己烷，搅拌3小时后，过滤得到7.9 g白色固体2-三氟甲基苯硼酸，收率52%。所得产物表征数据如下：性状：白色固体；熔点：106-107℃。
实施例3：
2-甲基-4-三氟甲基苯硼酸的合成
在500 mL的四口反应瓶中，加入5.76 g镁屑，然后在氮气保护下加热干燥。再将0.2 g碘，32 g二（二甲胺基）氯硼烷和50 mL四氢呋喃加入到反应瓶中。然后开始滴加8 g的2-甲基-4-溴三氟甲苯和30 mL四氢呋喃的混合溶液，搅拌半个小时。继续滴加40 g的4-氯三氟甲苯和150 mL四氢呋喃的混合溶液，将溶液温度维持在20~30度，2小时加完。然后将混合液降温到0度，加入150 mL饱和氯化铵溶液，继续搅拌1小时。静置分相，将水相用150 mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将残余物用160 mL65℃的热乙酸乙酯溶解，然后在2小时内降温到室温，再在1小时内加入650 mL的正己烷，搅拌3小时后，过滤得到29 g白色固体4-三氟甲基苯硼酸，收率71%。所得产物表征数据如下：性状：白色固体；熔点：220℃。
Claims (9)
1.一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：包括以下步骤：
1）将镁屑、氮硼烷、有机溶剂加入反应容器中；
2）加入引发剂碘或格式试剂，搅拌10-60min；
3）在1.5-2.5h内滴加入有机溶剂和含氟苯基化合物形成的混合溶液进行反应，控制体系的温度在20℃至回流温度之间；
4）将上步的反应体系进行分离纯化，得产品；
步骤3）中，所述的含氟苯基化合物的结构如下：
；
其中，所述的X为Cl或Br；Y为CF3或F；n为1-3；
或者，所述的含氟苯基化合物的结构如下：
；
所述的X为Cl或Br，Y为CF3或F；n为1-3；R为烷基、氧烷基或者氮烷基。
2.根据权利要求1所述的一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：所述的氮硼烷的结构式如下：
；；；；
其中，R1、 R2、 R3、 R4为独立的保护基，X为氯或溴，n = 1~5。
3.根据权利要求2所述的一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：所述的保护基选自以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、2-烯丁基、3-烯丁基、2-甲基-2-烯丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基-丙基、环戊基,2-烯戊基、 3-烯戊基、4-烯戊基、1-甲基-2-烯丁基、1-甲基-3-烯丁基、2-甲基-2-烯丁基、2-甲基-3-烯丁基、3-甲基-2-烯丁基、3-甲基-3-烯丁基、1-乙基-2-烯丙基、2-环戊烯基、3-环戊烯基和含更多碳原子的带支链或不带支链的烷基。
4.根据权利要求2所述的一种(溴甲基)三氟硼酸钾的生产工艺，其特征在于：所述的保护基为带杂原子的烷基，所述的烷基选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、2-烯丁基、3-烯丁基、2-甲基-2-烯丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基-丙基、环戊基,2-烯戊基、3-烯戊基、4-烯戊基、1-甲基-2-烯丁基、1-甲基-3-烯丁基、2-甲基-2-烯丁基、2-甲基-3-烯丁基、3-甲基-2-烯丁基、3-甲基-3-烯丁基、1-乙基-2-烯丙基、2-环戊烯基、3-环戊烯基和含更多碳原子的带支链或不带支链的烷基。
5.根据权利要求1所述的一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：所述的镁屑、含氟苯基化合物、氮硼烷三者的摩尔比为1:(0.3-0.6):(0.8-1.2) 。
6.根据权利要求1所述的一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：加入引发剂碘时，碘单质的加入质量为镁屑的1-10%；加入格氏试剂时，格氏试剂的加入摩尔数为镁屑的1~20%。
7.根据权利要求1所述的一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：步骤4）中的分离纯化的方法具体为：将反应体系降温至-5-0℃，加入饱和盐溶液，搅拌，静置分相，用酯类溶剂萃取水相，合并有机相，除去水份，浓缩，残余物再用温度处于高于室温低于沸点的酯类溶剂溶解，2-4h内降温至室温，1-3h内加入烃类溶剂，搅拌过滤即可。
8.根据权利要求7所述的一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：所述的酯类溶剂包括C1-4的脂肪醇和C1-4的脂肪酸合成的酯类溶剂。
9.根据权利要求7所述的一种含氟苯硼酸的生产工艺，其特征在于：所述的烃类溶剂包括C5-10的脂肪烃或脂环烃溶剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410547838.2A CN104311587B (zh) | 2013-11-12 | 2014-10-16 | 一种含氟苯硼酸的生产工艺 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310558988.9 | 2013-11-12 | ||
| CN201310558988 | 2013-11-12 | ||
| CN2013105589889 | 2013-11-12 | ||
| CN201410547838.2A CN104311587B (zh) | 2013-11-12 | 2014-10-16 | 一种含氟苯硼酸的生产工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104311587A true CN104311587A (zh) | 2015-01-28 |
| CN104311587B CN104311587B (zh) | 2017-05-17 |
Family
ID=52366923
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410547838.2A Active CN104311587B (zh) | 2013-11-12 | 2014-10-16 | 一种含氟苯硼酸的生产工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104311587B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104926847A (zh) * | 2015-06-12 | 2015-09-23 | 沧州普瑞东方科技有限公司 | 一种合成硼胺类化合物工艺及产品应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101265296A (zh) * | 2008-04-08 | 2008-09-17 | 中国科学院昆明动物研究所 | 爬行动物cathelicidin抗菌肽及衍生物及其应用 |
| CN101440100A (zh) * | 2008-12-19 | 2009-05-27 | 大连联化医药技术有限公司 | 一种合成环丙基硼酸的新工艺 |
| CN101671352A (zh) * | 2009-09-29 | 2010-03-17 | 浙江工业大学 | 一种含氟苯硼酸的制备方法 |
| KR20110045490A (ko) * | 2009-10-27 | 2011-05-04 | 케이에스랩(주) | 방향족 붕소산 화합물의 제조방법 |
-
2014
- 2014-10-16 CN CN201410547838.2A patent/CN104311587B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101265296A (zh) * | 2008-04-08 | 2008-09-17 | 中国科学院昆明动物研究所 | 爬行动物cathelicidin抗菌肽及衍生物及其应用 |
| CN101440100A (zh) * | 2008-12-19 | 2009-05-27 | 大连联化医药技术有限公司 | 一种合成环丙基硼酸的新工艺 |
| CN101671352A (zh) * | 2009-09-29 | 2010-03-17 | 浙江工业大学 | 一种含氟苯硼酸的制备方法 |
| KR20110045490A (ko) * | 2009-10-27 | 2011-05-04 | 케이에스랩(주) | 방향족 붕소산 화합물의 제조방법 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SCOTT E. COLLIBEE ET AL: "A facile and convenient synthesis of functionalized ortho-nitrophenylboronic acids", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 46, 27 April 2005 (2005-04-27), pages 4453 - 4455 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104926847A (zh) * | 2015-06-12 | 2015-09-23 | 沧州普瑞东方科技有限公司 | 一种合成硼胺类化合物工艺及产品应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104311587B (zh) | 2017-05-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103420801B (zh) | 制备五氟苯酚的方法 | |
| EP2481742A1 (en) | Preparation method of aromatic borate ester compound | |
| CN103570753A (zh) | 一种芳基硼酸化合物的制备方法 | |
| CN103965242B (zh) | 新型二氟亚甲基鏻内盐的合成及其应用 | |
| CN102070550A (zh) | 精噁唑禾草灵的合成方法 | |
| JP3833698B2 (ja) | 硼酸とハロゲン化合物とのクロスカップリングの方法 | |
| CN104311587A (zh) | 一种含氟苯硼酸的生产工艺 | |
| CN103073421A (zh) | 一种合成δ-氯代丁基酯的高效简便方法 | |
| CN105237413B (zh) | 一种手性含结晶水苯甘氨醇钴配合物 | |
| CN107936048A (zh) | 一种2‑氟‑4‑甲基‑3‑吡啶硼酸的制备方法 | |
| JP5209183B2 (ja) | 不純物の低減された２−シアノフェニルボロン酸又はそのエステル体の製造方法 | |
| CN103665038B (zh) | 一种碳磷手性二烃基氧膦及其合成方法 | |
| JP2003528061A (ja) | 有機化合物を微小反応器中で水素化物および／またはその誘導体により還元するための方法 | |
| WO2005123749A1 (en) | Organoboron compound comprising sulphur pentafluoride | |
| CN104945434B (zh) | (2﹣二取代膦苯基)-1-烷基-吲哚膦配体及其合成方法和应用 | |
| CN105949040A (zh) | 一种2,3-二氟-4-烷氧基苯酚的制备方法 | |
| CN108084217A (zh) | 一种2,6-二氯苯硼酸的制备方法 | |
| CN112979688B (zh) | 2-氟-4-三氟甲基苯硼酸的制备方法 | |
| CN101580714A (zh) | 一种双环己烷类液晶单体的制备方法 | |
| CN110016030B (zh) | 一种5-氟-1H-吡咯-[2,3-b]吡啶-4-甲醛的制备方法 | |
| CN103641785B (zh) | 一种离子液体及其制备方法 | |
| CN116199570B (zh) | 一种2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛的制备方法 | |
| CN102627571A (zh) | 一种手性铵盐的制备及合成方法 | |
| CN108727179A (zh) | 一种α-烯丙基取代的α,β-不饱和酮、酯或腈化合物的合成方法 | |
| US20210179536A1 (en) | Method of synthesizing (1r,2r)-nitroalcohol compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Process for producing fluorine-containing phenylboronic acid Effective date of registration: 20191127 Granted publication date: 20170517 Pledgee: Dongshan Branch of Guangzhou Bank Co., Ltd. Pledgor: Guangzhou Kang Ruitai pharmaceutcal corporation, Ltd Registration number: Y2019440000234 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20201230 Granted publication date: 20170517 Pledgee: Dongshan Branch of Guangzhou Bank Co.,Ltd. Pledgor: CHEN-STONE (GUANGZHOU) Co.,Ltd. Registration number: Y2019440000234 |