CN112979688B - 2-氟-4-三氟甲基苯硼酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑氟‑4‑三氟甲基苯硼酸的制备方法。该制备方法包括：在碱性条件下，使包含锂化剂、硼酸酯和间氟三氟甲苯的第一原料体系发生反应，得到产物体系，该产物体系包括2‑氟‑4‑三氟甲基苯硼酸，上述反应包括：使间氟三氟甲苯依次被锂化和硼酯化。本申请通过在碱性条件下，使间氟三氟甲苯依次发生锂化和硼酯化，会使原本可能出现的副产物杂质和双硼酸杂质分别转化为原料和目标产物，因此原料仅需两步反应即可得到目标产物，制备方法简单。并且，本申请用到的原料价格较低，反应产物纯度和收率较高，有效实现了低成本下获得高收率目标产物的目标。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体而言，涉及一种2-氟-4-三氟甲基苯硼酸的制备方法。
背景技术
2-氟-4-三氟甲基苯硼酸，是重要医药化工原料，广泛应用于生物，医药，功能材料及能源等领域，但因合成复杂，价格及其昂贵，现有市场价格为8000~10000 RMB/Kg。
2-氟-4-三氟甲基苯硼酸的传统合成方式主要有两种。第一种，使用对应溴代物，经过低温锂化或格氏试剂交换，硼酯化两步反应，该方法原料价格昂贵，难以获得，无明显成本优势。
第二种是通过占位策略，以相对廉价的间氟三氟甲基苯为原料，经过锂化，TMS占位，硼酯化、再脱去占位基，共需要四步反应，该路线主要问题是路线冗长，占位选择性放大后难以控制，以及最后脱去占位基收率低等，使得该路线也不具备明显的放大生产优势。因此，亟需开发更加高效、简捷、实用的2-氟-4-三氟甲基苯硼酸合成工艺。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种2-氟-4-三氟甲基苯硼酸的制备方法，以解决现有技术中2-氟-4-三氟甲基苯硼酸的制备成本和收率无法兼顾的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种2-氟-4-三氟甲基苯硼酸的制备方法，该制备方法包括：在碱性条件下，使包含锂化剂、硼酸酯和间氟三氟甲苯的第一原料体系发生反应，得到产物体系，产物体系包括2-氟-4-三氟甲基苯硼酸，反应包括：使间氟三氟甲苯依次被锂化和硼酯化。
进一步地，上述碱性条件通过使用碱性的锂化剂实现。
进一步地，上述碱性的锂化剂选自二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂和苯基锂中的一种或多种。
进一步地，上述硼酸酯选自硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯和硼酸三丙酯中的一种或多种。
进一步地，上述第一原料体系还包含溶剂。
进一步地，上述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或多种。
进一步地，上述溶剂与间氟三氟甲苯体积比10:1~30:1，锂化剂与间氟三氟甲苯的摩尔比为1.5:1~2.5:1，硼酸酯与间氟三氟甲苯摩尔比为1.5:1~2.5:1。
进一步地，上述制备方法包括：步骤S1，将硼酸酯、间氟三氟甲苯和溶剂混合，得到第一分散液；步骤S2，调节第一分散液的温度至-40~-70℃，将锂化剂加入至第一分散液后，保温0.5~1.5h以进行锂化反应，得到第一中间产物体系；步骤S3，将第一中间产物体系恢复至室温后，加热第一中间产物体系至20~40℃，保温20~40min以进行硼酯化反应，得到产物体系。
进一步地，调节第一分散液的温度至-60~-70℃。
进一步地，上述制备方法包括：步骤S1，将间氟三氟甲苯和溶剂混合，得到第二分散液；步骤S2，调节第二分散液的温度至-40~-70℃，将锂化剂加入至第二分散液后，保温0.5~1.5h以进行锂化反应，得到第二中间产物体系；步骤S3，保持-40~-70℃的条件，将硼酸酯加入至第二中间产物体系，得到第三中间产物体系；步骤S4，将第三中间产物体系恢复至室温后，加热第三中间产物体系至20~40℃，保温20~40min以进行硼酯化反应，得到产物体系。
进一步地，调节第二分散液的温度至-60~-70℃。
进一步地，上述制备方法包括：步骤S1，将间氟三氟甲苯和部分溶剂混合，得到第三分散液；步骤S2，将硼酸酯和剩余的溶剂混合，得到第四分散液；步骤S3，分别调节第三分散液和第四分散液的温度至-40~-70℃，将锂化剂加入至第三分散液后，保温0.5~1.5h以进行锂化反应，得到第四中间产物体系；步骤S4，保持-40~-70℃的条件，将第四中间产物体系加入至第四分散液中，得到第五中间产物体系；步骤S5，将第五中间产物体系恢复至室温后，加热第五中间产物体系至20~40℃，保温20~40min以进行硼酯化反应，得到产物体系。
进一步地，分别调节第三分散液和第四分散液的温度至-60~-70℃。
进一步地，上述制备方法包括：步骤S1，将间氟三氟甲苯和第一部分溶剂混合，得到第五分散液；步骤S2，将硼酸酯和第二部分溶剂混合，得到第六分散液；步骤S3，分别调节第五分散液和第六分散液的温度至-40~-70℃，将锂化剂加入至第五分散液后，保温0.5~1.5h以进行锂化反应，得到第五中间产物体系；步骤S4，保持-40~-70℃的条件，将第五中间产物体系和第六分散液同时加入到第三部分溶剂中，得到第七中间产物体系；步骤S5，将第七中间产物体系恢复至室温后，加热第七中间产物体系至20~40℃，保温20~40min以进行硼酯化反应，得到产物体系。
进一步地，分别调节第五中间体和第六分散液的温度至-60~-70℃。
进一步地，上述制备方法还包括：使用淬灭剂对产物体系进行淬灭处理。
进一步地，上述淬灭剂的体积和间氟三氟甲苯的质量比为5:1~10:1。
进一步地，上述淬灭剂选自水、碳酸氢钠溶液，碳酸钠溶液中的一种或多种。
进一步地，上述制备方法还包括对产物体系的提纯。
进一步地，上述提纯处理包括：步骤A，去除产物体系中的溶剂，得到去除溶剂后产物体系；步骤B，使用酸性试剂调节去除溶剂后产物体系的pH值至2~4后固液分离，得到2-氟-4-三氟甲基苯硼酸。
进一步地，上述酸性试剂选自盐酸、硫酸和乙酸中的一种或多种。
进一步地，上述固液分离处理选自抽滤、离心的一种。
应用本发明的技术，在碱性条件下使间氟三氟甲苯依次发生锂化和硼酯化，会使原本可能出现的副产物杂质和双硼酸杂质分别转化为原料和目标产物，因此原料仅需两步反应即可得到目标产物，制备方法简单。并且，本申请用到的原料价格较低，反应收率可以达到80%以上，有效实现了低成本下获得高收率目标产物的目标。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明的实施例1制备得到的2-氟-4-三氟甲基苯硼酸的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
如本申请背景技术所描述的，现有技术中制备2-氟-4-三氟甲基苯硼酸常用的两种方法存在或成本高昂或收率低的问题。为了解决上述问题，本申请提供了一种2-氟-4-三氟甲基苯硼酸的制备方法，该制备方法包括：在碱性条件下，使包含锂化剂、硼酸酯和间氟三氟甲苯的第一原料体系发生反应，得到产物体系，产物体系包括2-氟-4-三氟甲基苯硼酸，上述反应包括：使间氟三氟甲苯依次被锂化和硼酯化。
本申请首先将间氟三氟甲苯锂化，再将锂化后产物硼酯化，使硼酸基团取代锂基，得到硼酯化产物。由于-F基团为邻对位定位基，-CF3基团为间位定位基，因此在-F基团和-CF3基团的共同作用下，使得-F基团的两个邻位更易被优先锂化，形成如式1至式3所示的锂化产物，在经过硼酯化反应后，可以生成由三种物质组成的硼酯化产物，即：如式4所示的目标产物、如式5所示的副产物和如式6所示的双硼酸。
发明人在实验过程中发现，由于受-F和-CF3两个吸电子基团的影响，因此式5和式6化合物a位点上的硼酸基团极易在碱性条件下脱掉，发生如下反应：
从上述反应中可以看出，式5化合物在碱性条件下会脱去a位点的硼酸基团，生成目标产物2-氟-4-三氟甲基苯硼酸；式6化合物在碱性条件下同样会脱去a位点的硼酸基团，生成原料间氟三氟甲苯。由此可见，在碱性条件下，使间氟三氟甲苯依次发生锂化和硼酯化，会使原本可能出现的副产物杂质和双硼酸杂质分别转化为原料和目标产物，因此原料仅需两步反应即可得到目标产物，制备方法简单。并且，本申请用到的原料价格较低，反应收率较高，有效实现了低成本下获得高收率目标产物的目标。
本申请可以使用现有技术中常用的碱性试剂实现上述碱性条件，为了进一步简化操作，优选上述碱性条件通过使用碱性的锂化剂实现。通过使用碱性的锂化剂，无需再使用其它的碱性试剂即可达到碱性条件，有效避免了向反应体系中引入杂质离子。优选上述碱性的锂化剂选自二异丙基氨基锂（LDA）、正丁基锂（n-BuLi）、叔丁基锂（t-BuLi）、甲基锂（MeLi）和苯基锂（PhLi）中的一种或多种。
本领域技术人员可以参考现有技术对本申请用到的硼酸酯进行选择，优选上述硼酸酯选自硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯和硼酸三丙酯中的一种或多种。上述优选的硼酸酯在作为优良硼酯化试剂的同时，价格相对较低，进而降低了本申请制备方法的制备成本。
本申请第一原料体系中除了上述活性物质以外，还包含溶剂，优选溶剂选自四氢呋喃（THF）、2-甲基四氢呋喃（2-MeTHF）、甲基叔丁基醚（MTBE）和甲苯（PhMe）中的一种或多种，上述溶剂均不参加反应，对各个活性物质有较好的溶解性，且在较低的温度下依然保持液态，可以进一步确保反应的顺利、高效进行。
在本申请一些实施例中，优选溶剂与间氟三氟甲苯体积比10:1~30:1，锂化剂与间氟三氟甲苯的摩尔比为1.5:1~2.5:1，硼酸酯与间氟三氟甲苯摩尔比为1.5:1~2.5:1。如前所述，由于本申请异构体杂质和双硼酸杂质在碱性条件下分别可以转化为原料和产物，因此本申请优选采用过量的锂化剂和硼酸酯，使间氟三氟甲苯可以充分反应，并且尽可能的锂化和硼酯化后生成高比例的双硼酸杂质和目标产物，进而提升本申请的收率。
本申请制备方法可以采用四种方式混合原料，以制备得到2-氟-4-三氟甲基苯硼酸。四种方法分别为一锅法、正向分阶段滴加法、反向分阶段滴加法和双向滴加法。具体如下。
1）一锅法即为在反应瓶中混合硼酸酯、间氟三氟甲苯和溶剂，然后向上述反应瓶中加入锂化剂的方法，具体包括以下步骤：
步骤S1，将硼酸酯、间氟三氟甲苯和溶剂混合，得到第一分散液；步骤S2，调节第一分散液的温度至-40~-70℃，将锂化剂加入至第一分散液后，保温0.5~1.5h，以进行锂化反应，得到第一中间产物体系，优选调节第一分散液的温度至-60~-70℃；步骤S3，将第一中间产物体系恢复至室温后，加热第一中间产物体系至20~40℃，保温20~40min以进行硼酯化反应，得到产物体系。
2）正向分阶段滴加法即为先在试剂瓶中混合间氟三氟甲苯和溶剂，再依次向上述试剂瓶中滴加锂化剂和硼酸酯的方法，具体包括以下步骤：
步骤S1，将间氟三氟甲苯和溶剂混合，得到第二分散液；步骤S2，调节第二分散液的温度至-40~-70℃，将锂化剂加入至第二分散液后，保温0.5~1.5h，以进行锂化反应，得到第二中间产物体系，优选调节第二分散液的温度至-60~-70℃；步骤S3，保持-40~-70℃的条件，将硼酸酯加入至第二中间产物体系，得到第三中间产物体系；步骤S4，将第三中间产物体系恢复至室温后，加热第三中间产物体系至20~40℃，保温20~40min以进行硼酯化反应，得到产物体系。
3）反向分阶段滴加法即为先在第一反应瓶中混合间氟三氟甲苯和溶剂，在第二反应瓶中混合得到硼酸酯和溶剂，之后先将锂化剂加入至第一反应瓶中，充分反应后，将第一反应瓶中的试剂再加入至第二反应瓶中的方法，具体包括以下步骤：
步骤S1，将间氟三氟甲苯和部分溶剂（占总体溶剂的30~70%）混合，得到第三分散液；步骤S2，将硼酸酯和剩余的溶剂（占总体溶剂的30~70%）混合，得到第四分散液；步骤S3，分别调节第三分散液和第四分散液的温度至-40~-70℃，将锂化剂加入至第三分散液后，保温0.5~1.5h，以进行锂化反应，得到第四中间产物体系，优选分别调节第三分散液和第四分散液的温度至-60~-70℃；步骤S4，保持-40~-70℃的条件，将第四中间产物体系加入至第四分散液中，得到第五中间产物体系；步骤S5，将第物中间产物体系恢复至室温后，加热第五中间产物体系至20~40℃，保温20~40min以进行硼酯化反应，得到产物体系。
4）双向滴加法即为先在第一反应瓶中混合间氟三氟甲苯和溶剂，在第二反应瓶中加入溶剂，在第三反应瓶中混合硼酸酯和溶剂，之后先向第一反应瓶中加入锂化剂，再将第一反应瓶和第三反应瓶中的试剂加入至第二反应瓶中的方法，具体包括以下步骤：
步骤S1，将间氟三氟甲苯和第一部分溶剂混合（占总体溶剂的40~60%），得到第五分散液；步骤S2，将硼酸酯和第二部分溶剂（占总体溶剂的20~30%）混合，得到第六分散液；步骤S3，分别调节第五分散液和第六分散液的温度至-40~-70℃，将锂化剂加入至第五分散液后，保温0.5~1.5h，以进行锂化反应，得到第六中间产物体系，优选分别调节第五分散液和第六分散液的温度至-60~-70℃；步骤S4，保持-40~-70℃的条件，将第六中间产物体系和第六分散液同时加入到第三部分溶剂（占总体溶剂的20~30%）中，得到第七中间产物体系；步骤S5，将第七中间产物体系恢复至室温后，加热第七中间产物体系至20~40℃，保温20~40min以进行硼酯化反应，将第七中间产物体系与淬灭剂混合，得到产物体系。
不同原料混合方式主要会影响反应时锂化产物与硼酸酯瞬间当量的大小。其中，一锅法是将锂化剂加入至硼酸酯和间氟三氟甲苯的混合溶液中，因此反应时硼酸酯的瞬间当量大于锂化剂的瞬间当量；正向分阶段滴加法是将硼酸酯滴加至锂化产物中，因此反应时锂化产物的瞬间当量大于硼酸酯的瞬间当量；反向分阶段滴加法是将锂化产物滴加至硼酸酯中，因此反应时硼酸酯的瞬间当量大于锂化产物的瞬间当量；双向滴加法是将锂化产物和硼酸酯同时滴加至溶剂中，因此硼酸酯和锂化产物的瞬间当量值相当。其中，一锅法将原料、溶剂、硼酸酯全部混合在一起，只需控温滴加丁基锂，即可得到产品体系。最为高效简捷，同时也能得到满意的结果。
上述各混合原料方式中降温和降温后的保温处理可以采用现有技术中常用的方法降低并保持温度，为了保证降温和保温的效果，优选采用干冰乙醇浴进行降温和保温。并且，反应过程会放热，因此需要缓慢回到室温，避免直接加热到20~40℃造成喷料的风险。此外，在反向分阶段滴加法和双向滴加法中，优选采用蠕动泵将试剂从一个反应瓶加入至另一个反应瓶中，以进一步精确控制试剂加入速度。
本申请制备方法还可以包括对上述锂化和硼酯化反应的淬灭，优选上述制备方法还包括：使用淬灭剂对上述产物体系进行淬灭处理。通过淬灭反应，使过量的锂化剂和硼酸酯不会进一步反应，生成不希望得到的产物，优选淬灭剂的体积（mL）和间氟三氟甲苯的质量（g）比为5:1~10:1，本申请的淬灭剂可以从现有技术中常用的淬灭剂进行选择，优选淬灭剂选自水、碳酸氢钠溶和碳酸钠溶液中的一种或多种，以进一步提升淬灭反应的效果，避免杂质的生成。
在一些实施例中，上述制备方法还包括后对产物体系的提纯；优选提纯处理包括：步骤A，去除产物体系中的溶剂，得到去除溶剂后产物体系；步骤B，使用酸性试剂调节去除溶剂后产物体系的pH值至3~4后固液分离，得到2-氟-4-三氟甲基苯硼酸，优选酸性试剂选自盐酸、硫酸和乙酸中的一种或多种，优选固液分离处理选自抽滤、离心中的一种。在反应结束后，首先降低产物体系的压力即采用真空浓缩法去除溶剂，之后再调节pH值至2~4，并固液分离，得到纯度高达99%以上的2-氟-4-三氟甲基苯硼酸。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例1
将20g（1.0equiv.）间氟三氟甲苯、硼酸三异丙酯（2.1eq）溶解于400mL四氢呋喃中得到分散液，使用干冰乙醇浴使上述分散液降温至-70℃，向分散液中滴加1.9eq LDA，保温反应1h后，缓慢恢复室温（升温速度为2℃/min），将体系利用油浴锅加热至30℃，保温反应30min，向体系中加入200mL水淬灭反应，以250r/min速度搅拌30min后，减压至-0.1MPa浓缩除去四氢呋喃，之后加入浓度为12N的浓盐酸调pH为2~3，析出固体后抽滤，得到2-氟-4-三氟甲基苯硼酸，产物纯度99.6%，收率86%。NMR (500 MHz， CD3OD) δ 7.35， 7.36， 7.45，7.47， 7.67。
实施例2
将20g（1.0equiv.）间氟三氟甲苯，溶解于400mL四氢呋喃中得到分散液，使用干冰乙醇浴使上述分散液降温至-70℃，向分散液中滴加1.9eq LDA（滴加速度为3g/min），保温反应1h后，以5g/min速度缓慢滴加硼酸三异丙酯（2.1eq），滴加完毕，保温1.0h，缓慢恢复室温（升温速度为2℃/min），将体系利用油浴锅加热至30℃，保温反应30min，向体系中加入200mL水淬灭反应，以250r/min速度搅拌30min后，减压至-0.1MPa浓缩除去四氢呋喃，之后加入浓度为12N的浓盐酸调pH为2~3，析出固体后抽滤，得到2-氟-4-三氟甲基苯硼酸，产物纯度99.2%，收率84%。
实施例3
在第一反应瓶中 混合20g（1.0equiv.）间氟三氟甲苯和200mL四氢呋喃，使用干冰乙醇浴使第一反应瓶中的试剂降温至-70℃，向第一反应瓶中滴加1.9eq LDA（滴加速度为3g/min），保温反应1h；在第二反应瓶 中混合硼酸三异丙酯（2.1eq）和200 ml 四氢呋喃，使用干冰乙醇浴使第二反应瓶中的试剂降温至-70℃，将瓶1中试剂通过蠕动泵以5g/min速度滴加到瓶2 中，滴加完毕，保温1.0h，以2℃/min速度缓慢恢复室温，将体系利用油浴锅加热至30℃，保温反应30min，向体系中加入200mL水淬灭反应，以250r/min速度搅拌30min后，减压至-0.1MPa浓缩除去四氢呋喃，之后加入浓度为12N的浓盐酸调pH为2~3，析出固体后抽滤，得到2-氟-4-三氟甲基苯硼酸，产物纯度99.0%，收率80%。
实施例4
在第一反应瓶中混合 20g（1.0equiv.）间氟三氟甲苯和200mL四氢呋喃，使用干冰乙醇浴使第一反应瓶中的试剂降温至-70℃，向第一反应瓶中滴加1.9eq LDA（滴加速度为3g/min），保温反应1h；向第二反应瓶加入100 ml 四氢呋喃；在第三反应瓶 中混合硼酸三异丙酯（2.1eq）和100 ml 四氢呋喃，使用干冰乙醇浴使第三反应瓶中的试剂降温至-70℃，分别以3g/min速度和3g/min速度通过蠕动泵将第一反应瓶 和第三反应瓶 体系缓加入到第二反应瓶 中，滴加完毕，保温1.0h，以2℃/min速度缓慢恢复室温，将体系利用油浴锅加热至30℃，保温反应30min，向体系中加入200mL水淬灭反应，以250r/min速度搅拌30min后，减压至-0.1MPa浓缩除去四氢呋喃，之后加入浓度为12N的浓盐酸调pH为2~3，析出固体后抽滤，得到2-氟-4-三氟甲基苯硼酸，产物纯度99.1%，收率83%。
实施例5
与实施例1的区别在于，使用干冰乙醇浴使上述分散液降温至-60℃，最终得到的产物纯度99.3%，收率85%。
实施例6
与实施例1的区别在于，使用干冰乙醇浴使上述分散液降温至-40℃，最终得到的产物纯度87.2%，收率79%。
实施例7
与实施例1的区别在于，在加入LDA后保温0.5h，最终得到的产物纯度88.6%，收率80%。
实施例8
与实施例1的区别在于，在加入LDA后保温1.5h，最终得到的产物纯度99.1%，收率86%。
实施例9
与实施例1的区别在于，在加入LDA后保温0.2h，最终得到的产物纯度82.3%，收率73%。
实施例10
与实施例1的区别在于，在加入LDA后保温2h，最终得到的产物纯度97.7%，收率75%。
实施例11
与实施例1的区别在于，将体系加热至20℃，最终得到的产物纯度90.6%，收率81%。
实施例12
与实施例1的区别在于，将体系加热至40℃，最终得到的产物纯度88.4%，收率83%。
实施例13
与实施例1的区别在于，将体系温度调整至10℃，最终得到的产物纯度82.7%，收率55%。
实施例14
与实施例1的区别在于，将体系加热至60℃，最终得到的产物纯度84.9%，收率65%。
实施例15
与实施例1的区别在于，将体系加热至30℃后，保温反应20min，最终得到的产物纯度99.1%，收率85.4%。
实施例16
与实施例1的区别在于，将体系加热至30℃后，保温反应40min，最终得到的产物纯度99.6%，收率86%。
实施例17
与实施例1的区别在于，将体系加热至30℃后，保温反应10min，最终得到的产物纯度83.8%，收率54%。
实施例18
与实施例1的区别在于，将体系加热至30℃后，保温反应60min，最终得到的产物纯度99.5%，收率86%。
实施例19
与实施例1的区别在于，将LDA换为1.9eq的n-BuLi，最终得到的产物纯度95.6%，收率83%。
实施例20
与实施例1的区别在于，将LDA换为1.9eq的PhLi，最终得到的产物纯度93.5%，收率83%。
实施例21
与实施例1的区别在于，将硼酸三异丙酯换为2.1eq的硼酸三甲酯，最终得到的产物纯度89.8%，收率82%。
实施例22
与实施例1的区别在于，将硼酸三异丙酯换为2.1eq的硼酸三乙酯，最终得到的产物纯度88.7%，收率84%。
实施例23
与实施例1的区别在于，硼酸三异丙酯的添加量为2.5eq，最终得到的产物纯度98.7%，收率85%。
实施例24
与实施例1的区别在于，硼酸三异丙酯的添加量为1.5eq，最终得到的产物纯度88.9%，收率81%。
实施例25
与实施例1的区别在于，硼酸三异丙酯的添加量为3eq，最终得到的产物纯度96.6%，收率78%。
实施例26
与实施例1的区别在于，硼酸三异丙酯的添加量为1eq，最终得到的产物纯度83.2%，收率64%。
实施例27
与实施例1的区别在于，LDA的添加量为2.5eq，最终得到的产物纯度97.1%，收率85.6%。
实施例28
与实施例1的区别在于，LDA的添加量为1.5eq，最终得到的产物纯度88.4%，收率82.7%。
实施例29
与实施例1的区别在于，LDA的添加量为3eq，最终得到的产物纯度98.7%，收率78.7%。
实施例30
与实施例1的区别在于，LDA的添加量为1eq，最终得到的产物纯度83.7%，收率77%。
实施例31
将20g（1.0equiv.）间氟三氟甲苯、硼酸三异丙酯（2.1eq）溶解于400mL四氢呋喃中得到分散液，使用干冰乙醇浴使上述分散液降温至-70℃，向分散液中滴加1.9eq LDA（滴加速度为5g/min），保温反应1h后，缓慢恢复室温（升温速度为2℃/min），将体系利用油浴锅加热至30℃，保温反应30min，向体系中加入100mL水淬灭反应，以250r/min速度搅拌30min后，减压至-0.1MPa浓缩除去四氢呋喃，之后加入浓度为12N的浓盐酸调pH为2~3，析出固体后抽滤，得到2-氟-4-三氟甲基苯硼酸，产物纯度98.3%，收率84%。
对比例1
反应机理如下：
原料为20g（1.0equiv.）4-溴-3氟三氟甲苯，溶解于400mL四氢呋喃中，干冰乙醇浴降温至-50℃，滴加1.0eq 异丙基氯化镁，保温反应1h后，缓慢滴加（滴加速度为3g/min）硼酸三异丙酯（1.0eq），滴加完毕，保温1.0h，缓慢恢复室温，向体系中加入200mL水淬灭反应，搅拌10min后，减压至-0.1MPa浓缩除去THF，体系直接加入浓盐酸调Ph为2~3，析出固体抽滤，固体纯度70.5%，收率45%。
对比例2
反应机理如下：
原料1 为20g（1.0equiv.）三氟间氟甲苯，溶解于400mL四氢呋喃中，干冰乙醇浴降温至-70℃，滴加1.0eq 正丁基锂，保温反应1h后，缓慢滴加三甲基氯硅烷（1.0eq），滴加完毕，保温1.0h，缓慢恢复室温（升温速度为2℃/min），将体系利用油浴锅加热至30℃，保温反应10min，向体系中加入200mL水淬灭反应，搅拌10min后，减压至-0.1MPa浓缩除去THF，体系加入12N的浓盐酸调pH为2~3，析出固体抽滤，经干燥后固体继续加入400ml 四氢呋喃，干冰乙醇浴降温至-70℃，滴加1.2eq正丁基锂，保温反应1h后，缓慢滴加硼酸三异丙酯（1.0eq），滴加完毕，保温反应0.5h，缓慢恢复室温（升温速度为2℃/min），向体系中加入200mL水淬灭反应，搅拌10min后，减压至-0.1MPa浓缩除去THF，体系直接加入12N的浓盐酸调pH为2~3，析出固体抽滤，固体干燥后，加入400ml四氢呋喃中，滴加3.0eq四丁基氟化铵25℃搅拌12h，加入200ml水，25℃搅拌10min，200ml甲基叔丁基醚萃取，萃取3次，有机相合并用400ml饱和氯化钠溶液洗1次，有机相在-0.1MPa压力下减压45℃浓缩得到固体，固体纯度71.1%，总收率42%。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
本申请通过在碱性条件下，使间氟三氟甲苯依次发生锂化和硼酯化，会使原本可能出现的副产物杂质和双硼酸杂质分别转化为原料和目标产物，因此原料仅需两步反应即可得到目标产物，制备方法简单。并且，本申请用到的原料价格较低，反应收率较高，有效实现了低成本下获得高收率目标产物的目标。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (17)
1.一种2-氟-4-三氟甲基苯硼酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
在碱性条件下，使包含锂化剂、硼酸酯和间氟三氟甲苯的第一原料体系发生反应，得到产物体系，所述产物体系包括所述2-氟-4-三氟甲基苯硼酸，
所述反应包括：使所述间氟三氟甲苯依次被锂化和硼酯化，
所述碱性条件通过使用碱性的所述锂化剂实现；所述碱性的锂化剂选自二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂和苯基锂中的一种或多种；所述硼酸酯选自硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯和硼酸三丙酯中的一种或多种，
所述第一原料体系还包含溶剂，所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂与所述间氟三氟甲苯体积比10:1~30:1，所述锂化剂与所述间氟三氟甲苯的摩尔比为1.5:1~2.5:1，所述硼酸酯与所述间氟三氟甲苯摩尔比为1.5:1~2.5:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤S1，将所述硼酸酯、所述间氟三氟甲苯和所述溶剂混合，得到第一分散液；
步骤S2，调节所述第一分散液的温度至-40~-70℃，将所述锂化剂加入至所述第一分散液后，保温0.5~1.5h以进行锂化反应，得到第一中间产物体系；
步骤S3，将所述第一中间产物体系恢复至室温后，加热所述第一中间产物体系至20~40℃，保温20~40min以进行硼酯化反应，得到所述产物体系。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，调节所述第一分散液的温度至-60~-70℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤S1，将所述间氟三氟甲苯和所述溶剂混合，得到第二分散液；
步骤S2，调节所述第二分散液的温度至-40~-70℃，将所述锂化剂加入至所述第二分散液后，保温0.5~1.5h以进行锂化反应，得到第二中间产物体系；
步骤S3，保持-40~-70℃的条件，将所述硼酸酯加入至所述第二中间产物体系，得到第三中间产物体系；
步骤S4，将所述第三中间产物体系恢复至室温后，加热所述第三中间产物体系至20~40℃，保温20~40min以进行硼酯化反应，得到所述产物体系。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，调节所述第二分散液的温度至-60~-70℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤S1，将所述间氟三氟甲苯和部分所述溶剂混合，得到第三分散液；
步骤S2，将所述硼酸酯和剩余的所述溶剂混合，得到第四分散液；
步骤S3，分别调节所述第三分散液和所述第四分散液的温度至-40~-70℃，将所述锂化剂加入至所述第三分散液后，保温0.5~1.5h以进行锂化反应，得到第四中间产物体系；
步骤S4，保持-40~-70℃的条件，将所述第四中间产物体系加入至所述第四分散液中，得到第五中间产物体系；
步骤S5，将所述第五中间产物体系恢复至室温后，加热所述第五中间产物体系至20~40℃，保温20~40min以进行硼酯化反应，得到所述产物体系。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，分别调节所述第三分散液和所述第四分散液的温度至-60~-70℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
步骤S1，将所述间氟三氟甲苯和第一部分所述溶剂混合，得到第五分散液；
步骤S2，将所述硼酸酯和第二部分所述溶剂混合，得到第六分散液；
步骤S3，分别调节所述第五分散液和所述第六分散液的温度至-40~-70℃，将所述锂化剂加入至所述第五分散液后，保温0.5~1.5h以进行锂化反应，得到第五中间产物体系；
步骤S4，保持-40~-70℃的条件，将所述第五中间产物体系和所述第六分散液同时加入到第三部分所述溶剂中，得到第七中间产物体系；
步骤S5，将所述第七中间产物体系恢复至室温后，加热所述第七中间产物体系至20~40℃，保温20~40min以进行硼酯化反应，得到所述产物体系。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，分别调节所述第五中间体和所述第六分散液的温度至-60~-70℃。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：
使用淬灭剂对所述产物体系进行淬灭处理。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述淬灭剂的体积和所述间氟三氟甲苯的质量比为5:1~10:1。
13.根据权利要求11或12所述的制备方法，其特征在于，所述淬灭剂选自水碳酸氢钠溶液，碳酸钠溶液中的一种或多种。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括对所述产物体系的提纯。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述提纯处理包括：
步骤A，去除所述产物体系中的所述溶剂，得到去除溶剂后产物体系；
步骤B，使用酸性试剂调节所述去除溶剂后产物体系的pH值至2~4后固液分离，得到所述2-氟-4-三氟甲基苯硼酸。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述酸性试剂选自盐酸、硫酸和乙酸中的一种或多种。
17.根据权利要求15或16所述的制备方法，其特征在于，所述固液分离处理选自抽滤、离心的一种。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1555373A (zh) * | 2001-09-14 | 2004-12-15 | �ݶ�ũ������˾ | 杀虫的3-(2,6-二取代苯基)-5-[4-或5-芳基噻吩-2-或-3-基]-1,2,4-三唑 |
| CN103827124A (zh) * | 2011-09-14 | 2014-05-28 | 陶氏益农公司 | 用于形成硼酸类及其中间体的方法和系统 |
| CN109734566A (zh) * | 2019-01-30 | 2019-05-10 | 清华大学 | 一种利用微反应器连续式制备液晶化合物中间体的方法 |
-
2021
- 2021-05-20 CN CN202110548855.8A patent/CN112979688B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Reconfiguration of a Continuous Flow Platform for Extended Operation: Application to a Cryogenic Fluorine-Directedortho Lithiation Reaction;J.A.Newby等;《Org. Process Res. Dev.》;20140919;第18卷;1221-1228 * |
| Selective Continuous Flow Iodination Guided by Direct Spectroscopic Observation of Equilibrating Aryl Lithium Regioisomers;Peng Liu等;《Organometallics》;20180927;第38卷;129-137 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112979688A (zh) | 2021-06-18 |
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