CN102329277A - 一种制备帕瑞昔布的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备帕瑞昔布的新方法，是以1，2-二苯基乙酮为原料，经过磺化反应得到1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)乙酮。在碱存在的条件下，与乙酰氯缩合，制备1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基乙酮。随后与盐酸羟胺环合，得到4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酸，再氯化、氨解反应制备伐地昔布，最后与丙酸酐反应合成帕瑞昔布。本发明原料易得，操作简便，反应条件不苛刻，该方法具有一定的工业化价值。

Description

一种制备帕瑞昔布的方法

技术领域

本发明涉及一种制备帕瑞昔布的方法，本品是伐地昔布的前体药物，临床上用其钠盐。主要用于手术后疼痛的短期治疗，以及中度或重度术后急性疼痛的治疗。

背景技术

帕瑞昔布的制备目前主要有三种方法。

方法一：Letendre等人(WO2005123701，2005-12-29)采用1，2-二苯乙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再氯乙酰化。随后在醋酸钠和盐酸羟胺下环合、脱水得到3，4-二苯基-5-甲基异恶唑。最后，进行氯磺化反应、氨解。最后，在经过丙酰化得到最终产物帕瑞昔布。该路线中，采用价格较贵的反应试剂，如2，6-二甲基吡啶作为敷酸剂，使得成本增加。同时，反应时间相对较长，如氯乙酰化反应需要24h。此外，采用了三氟乙酸/异丙醇/乙酸乙酯作为脱水介质，体系酸性很强，对设备要求高，同时氟化物对于环境的污染也比较大，会增加污水处理的难度。反应式如下所示：

方法二：Sundaram等人(EP1550658，2005-07-06)以1-苯基丙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再与苯腈N氧化物反应成环，在浓盐酸中脱四氢吡咯，形成双键得到3，4-二苯基-5-甲基异恶唑。再经过氯磺化反应、氨解、丙酰化，得到目标产物。该路线的缺点在于起始原料1-苯基丙酮价格较贵，且苯腈N氧化物来源限制，同时，第一步反应时间过长，会增加反应周期。因此，该路线的工业化规模有一定的局限性。反应式如下所示：

方法三：Letendre等人(WO2003029230，2003-04-10)以1，2-二苯乙酮为起始原料，与盐酸羟胺形成肟，在丁基锂/乙酸乙酯存在下，缩合成环，再与三氟乙酸/氯磺酸作用得到磺酰胺中间体，再经过丙酸酐酰化，得到目标产物。该路线的缺点在于采用丁基锂作为反应试剂，因为它的反应体系要求绝对的无水无氧，反应温度要求在-10℃以下，且容易在空气中燃烧。因此，给工业化操作增加了很大的难度，同时也不利于安全生产。反应式如下所示：

发明内容

本发明的目的提供一种原料易得，操作简便，成本低廉、反应条件不苛刻的制备帕瑞昔布的方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：一种制备帕瑞昔布的方法，其特在在于包括以下步骤：

(一)、制备1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)乙酮：

将1，2-二苯乙酮溶于丙酮中，加入等摩尔量的氯磺酸，室温反应；反应毕，蒸发回收丙酮，加入水在一定温度下反应一段时间，冷却后，加入乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥酯层，过滤，浓缩一定体积，冷却析晶，得到目标化合物；

(二)、制备1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基乙酮：

将1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)乙酮加入到吡啶中，滴加氯乙酰氯；在一定温度下反应一定时间后，减压除去吡啶，残余物倒入冰水中；过滤，收集滤饼，滤饼依次用水、甲醇洗涤，干燥，得到目标化合物；

(三)、制备4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酸：

1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基乙酮溶于乙醇中，分次加入等摩尔盐酸羟胺，在一定温度反应一定时间后，冷却结晶，得到中间体；

(四)、制备伐地昔布：

将4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酸加入一定量的氯化亚砜中，在一定温度反应一定时间；减压去除多余的氯化亚砜，残余物直接加入乙醇溶解，随后加入一定量的氨水溶液，在一定温度下反应一定时间；反应毕，减压回收溶剂，残余物分散冰水中，过滤，得到目标化合物；

(五)、制备帕瑞昔布：

伐地昔布溶于一定量的丙酸酐和丙酸混合溶液中，在一定温度反应一定时间后，减压蒸出溶剂，残余物直接加入水，过滤，滤饼干燥；用丙酮重结晶，得到最终产物。

本发明制备方法反应式如下所示：

所涉及的中间体3和4最佳温度为0-120℃，反应时间：1-12h。

本发明提出了以1，2-二苯乙酮为起始原料，设计并实施了一条全新帕瑞昔布的合成路线，原料易得，操作简便，反应条件不苛刻。

具体实施方式

下面结合优选实施例对本发明作进一步说明，但本发明决不限于下述实施例。

本发明使用1，2-二苯乙酮是从美国ACROS公司购买，其它原料均由国药集团提供的分析纯或化学纯。

1.1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)乙酮(5)的制备

将1，2-二苯乙酮19.6g(0.1mol)溶于200mL丙酮中，0℃下，缓慢滴加氯磺酸11.6g(0.1mol)。滴加完毕后，自然升温至25℃，继续反应5h。反应毕，蒸去丙酮，残余物加入100mL水继续回流12h，冷却后，加入乙酸乙酯50mL×3萃取，合并酯层，用无水硫酸钠干燥酯层，过滤，浓缩一定体积，冷却析晶，得到白色结晶粉末19.8g，收率72.1％。FAB-MS(m/z)276[M+]。

2.1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基乙酮(4)的制备

将1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)乙酮10.0g(0.036mol)加入到60mL吡啶中。冰浴下，滴加氯乙酰氯2.8g(0.036mol)。50℃下，反应2h后，直接减压除去吡啶，残余物倒入冰水中。过滤，收集滤饼，滤饼依次用30mL水、50mL甲醇洗涤，干燥，得到淡黄色固体粉末8.1g，收率70.7％，FAB-MS(m/z)318[M+]。

3.4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酸(3)的制备

1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基乙酮8.0g(0.025mol)溶于100mL乙醇中，分次加入盐酸羟胺1.7g(0.025mol)，78℃反应8h，冷却结晶，得到类白色固体粉末4.9g，收率62.5％。FAB-MS(m/z)315[M+]。

4.伐地昔布(2)的制备

将4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酸6.3g(0.02mol)加入20mL氯化亚砜中，60℃反应5h。减压去除多余的氯化亚砜，残余物直接加入乙醇溶解，随后加入20mL氨水溶液100℃反应10h。反应毕，减压至干，残余物分散冰水中，搅拌30min，过滤，滤饼用乙醇重结晶，得到白色结晶粉末5.4g，收率85.6％。熔点172-174℃。

5.帕瑞昔布(1)的制备

伐地昔布12.0g(0.038mol)溶于150mL的丙酸酐和丙酸混合溶液(V/V 1∶4)中，120℃反应2h。反应毕，减压蒸出溶剂，残余物直接加入30mL水，过滤，滤饼干燥。用丙酮重结晶，得到白色结晶粉末11.9g，收率84.3％。熔点147-149℃，元素分析(C19H18N2O4S)理论值：C 61.61，H 4.90，N 7.56；测定值：C 61.66，H5.3，N 7.59.

以上所揭露的仅为本发明的较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于本发明所涵盖的范围。

Claims (1)

1.一种制备帕瑞昔布的方法，其特在在于包括以下步骤：

(一)、制备1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)乙酮：

将1，2-二苯乙酮溶于丙酮中，加入等摩尔量的氯磺酸，室温反应；反应毕，蒸发回收丙酮，加入水在一定温度下反应一段时间，冷却后，加入乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥酯层，过滤，浓缩一定体积，冷却析晶，得到目标化合物；

(二)、制备1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基乙酮：

将1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)乙酮加入到吡啶中，滴加氯乙酰氯；在一定温度下反应一定时间后，减压除去吡啶，残余物倒入冰水中；过滤，收集滤饼，滤饼依次用水、甲醇洗涤，干燥，得到目标化合物；

(三)、制备4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酸：

1-苯基-2-(4-磺酸基苯基)-2-乙酰基乙酮溶于乙醇中，分次加入等摩尔盐酸羟胺，在一定温度反应一定时间后，冷却结晶，得到中间体；

(四)、制备伐地昔布：

将4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑)苯磺酸加入一定量的氯化亚砜中，在一定温度反应一定时间；减压去除多余的氯化亚砜，残余物直接加入乙醇溶解，随后加入一定量的氨水溶液，在一定温度下反应一定时间；反应毕，减压回收溶剂，残余物分散冰水中，过滤，得到目标化合物；

(五)、制备帕瑞昔布：

伐地昔布溶于一定量的丙酸酐和丙酸混合溶液中，在一定温度反应一定时间后，减压蒸出溶剂，残余物直接加入水，过滤，滤饼干燥；用丙酮重结晶，得到最终产物。