CN103172583A

CN103172583A - 一种制备帕瑞昔布的方法

Info

Publication number: CN103172583A
Application number: CN2013100725088A
Authority: CN
Inventors: 郝宏山
Original assignee: SHENZHEN ZIFU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHENZHEN ZIFU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-03-07
Filing date: 2013-03-07
Publication date: 2013-06-26

Abstract

一种制备帕瑞昔布的方法，方法包括在二异丙基氨基锂/四氢呋喃体系下，使二苯乙酮肟与乙酸乙酯反应生成4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑的步骤。该方法还包括4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑与卤代磺酸反应并氨解得到伐地昔布的步骤。该方法还包括由所制备的伐地昔布与丙酸酐反应制得帕瑞昔布的步骤。与现有技术相比，本申请的制备方法起始原料成本低，工艺过程简便可行，对设备要求不高，适合工业化的大规模生产。

Description

一种制备帕瑞昔布的方法

技术领域

本申请涉及一种制备帕瑞昔布的方法。

背景技术

帕瑞昔布是环氧合酶-2(COX-2)的一种特异性抑制剂，是伐地昔布的前体药物，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药。帕瑞昔布用于手术后疼痛的短期治疗。临床上将帕瑞昔布的钠盐制成注射剂使用。

目前，帕瑞昔布的制备方法根据起始原料的不同可分为以下两大类：以1,2-二苯乙酮为起始原料的制备方法和以1-苯基丙酮为起始原料的制备方法。

其中，以1,2-二苯乙酮为起始原料的制备方法共有三种：

方法一：（WO2003029230）以1,2-二苯乙酮为起始原料，与盐酸羟胺反应生成二苯乙酮肟，在丁基锂/乙酸乙酯体系下，缩合成环，在经过三氟乙酸/氯磺酸进行氯磺化，再进行氨解，最后经过丙酸酐/硫酸进行酰化，得到目标产物。其反应式如下所示：

其主要缺点在于：丁基锂化学反应活性较高，对反应的安全性要求较高，不利于工业化生产，而且氟化物对环境污染比较严重，增加了三废处理难度。

方法二：（WO2005123701）以1,2-二苯乙酮为起始原料，与四氢吡咯缩合，再氯乙酰化，随后在醋酸钠和盐酸羟胺下环合，脱水得3,4-二苯基-5-甲基异恶唑，然后进行氯磺化，氨解，最后经过丙酸酐酰化得最终产品。其反应式如下：

这种方法的主要缺点是：反应需要使用较昂贵的试剂，例如氯乙酰化需要使用昂贵的2,6-二甲基吡啶作为敷酸剂，而且反应时间相对较长，需要24小时，反应体系呈酸性，对设备要求较高，增大生产成本，同时，该工艺使用了三氟乙酸作为脱水介质，也会有氟化物的影响。

方法三：（CN102329277）以1,2-二苯乙酮为起始原料，经磺化反应，在碱性条件下，与乙酰氯缩合，再与盐酸羟胺环合，再经过氯化，氨解得到伐地昔布，最后与丙酸酐酰化得成品。其反应式如下：

该方法的缺点在于：所用试剂价格较贵，而且多步反应用到了强腐蚀性试剂，如氯磺酸，氯化亚砜，丙酸，对设备及生产人员要求较高，不利于工业化生产。

以1-苯基丙酮为起始原料的方法有一种：（EP1550658）以1-苯基丙酮为起始原料，与四氢吡咯反应，再与苯腈N氧化物反应成环，在浓硫酸中脱去四氢吡咯，再经过氯磺化，氨解，丙酸酐酰化，得到目标产物。该方法原料较贵，而且苯腈N氧化物来源有限制，故本方法不适合工业化生产。

发明内容

本申请的目的是提供一种制备帕瑞昔布的方法。

本申请的一个方面提供了制备帕瑞昔布的方法，该方法包括在二异丙基氨基锂/四氢呋喃体系下，使二苯乙酮肟与乙酸乙酯反应生成4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑（CAS:181696-73-1）的步骤。

其中，本申请所使用的二苯乙酮肟可以为市售商品或通过本领域的已知技术来制备。

在一些实施方式中，本申请所使用的二苯乙酮肟可以由1,2-二苯乙酮与盐酸羟胺反应来制备。

优选地，本申请所使用的二苯乙酮肟可以在三乙胺的存在下，由1,2-二苯乙酮与盐酸羟胺反应来制备。

在一些实施方式中，在制备4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑的步骤中，可以首先使二苯乙酮肟与二异丙基氨基锂反应，然后再加入乙酸乙酯进行反应。

优选地，可以在二苯乙酮肟与二异丙基氨基锂反应之前，先使含二苯乙酮肟的反应系统的温度降低到-10～-20℃之间，然后加入二异丙基氨基锂反应，在加入二异丙基氨基锂的过程中将温度控制在-5～-20℃之间。优选地，可以以滴加的方式加入二异丙基氨基锂。

优选地，在加完二异丙基氨基锂后，可以使反应系统的温度保持在-5～-20℃之间，搅拌一段时间，加入乙酸乙酯，使反应系统自然升温至10～20℃之间，并保持在该温度下继续反应。

在一些实施方式中，可以用正己烷来重结晶4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑。

在一些实施方法中，该方法还可以包括使4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑与卤代磺酸反应并氨解得到伐地昔布的步骤，优选地所述卤代磺酸可以为氯磺酸。

在一些实施方式中，4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑与卤代磺酸的反应可以是在不存在三氟乙酸的条件下进行的。

在一些实施方式中，可以在4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑与卤代磺酸的反应之前，首先将含4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑的反应系统的温度降低到0～-5℃之间，然后加入卤代磺酸，在加入卤代磺酸的过程中将温度控制在-5～10℃之间，优选地，可以以滴加的方式加入卤代磺酸。

在一些实施方式中，可以用异丙醇、水和丁酮的混合溶剂来重结晶伐地昔布。

优选地，丙醇、水和丁酮的体积比可以为1:1:1。

在一些实施方式中，该方法还可以包括伐地昔布与丙酸酐反应制备帕瑞昔布的步骤。

优选地，可以在三乙胺、四氢呋喃和4-二甲氨基吡啶的存在下，使伐地昔布与丙酸酐反应生成帕瑞昔布。

在一些实施方式中，可以用甲苯来重结晶帕瑞昔布。

在本申请的一个示例性实施方式中，帕瑞昔布的制备方法如下所示：

其中，LDA表示二异丙基氨基锂，THF表示四氢呋喃，DMAP表示4-二甲氨基吡啶。

与常用的正丁基锂相比，二异丙基氨基锂的化学性质更为稳定，而且目前市场所销售的多为二异丙基氨基锂/四氢呋喃溶液，与反应体系的所用溶剂相同，减少了所用溶剂的种类。

同时，与相关技术相比，本申请的制备方法起始原料成本低，工艺过程简便可行，对设备要求不高，适合工业化的大规模生产。工艺过程中不使用浓硫酸或氯化亚砜，而且不使用三氟乙酸，对环境污染小。

本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得明显，或者通过实施本申请而了解。本申请的目的和其他优点可通过在说明书和权利要求书所指出的方法来实现和获得。

具体实施方式

为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本申请的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。

实施例1

1.二苯乙酮肟的制备

反应瓶中加入200g1,2-二苯乙酮（购自天津光复精细化工研究所），92.2g盐酸羟胺（1.3mol）（购自天津光复精细化工研究所）和400ml乙醇，搅拌下加入134g三乙胺（1.3mol）（购自天津光复精细化工研究所），升温至70～75℃保温搅拌4h，然后降温至50-60℃，减压蒸馏除去乙醇，得油状物，加入500ml水，油状物固化，剧烈搅拌30min，使其分散，过滤，水洗（300ml×1），溶剂洗涤（水:乙醇＝2:1，300ml×2）。在50℃下干燥4-6小时，得白色固体194g，收率90%。

2、4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑的制备

在氮气保护下，向反应瓶中加入120g二苯乙酮肟和500ml四氢呋喃，搅拌全溶，冰盐浴降温至-10℃～-20℃后，开始滴加500ml的二异丙基氨基锂/四氢呋喃溶液（购自成都红胜科技发展有限公司），控制温度-5℃～-20℃，在1～2h内加完，加完后将温度保持在-5～-20℃搅拌15min，一次性加入240ml的乙酸乙酯，自然升温至约15℃，保温搅拌1h。再加入240ml的乙酸乙酯，搅拌冰盐浴降温至-10～0℃，迅速加入淬灭溶液（100ml饱和氯化钠水溶液+100ml水+73.4g乙酸的混合溶液，且提前冷却至0～5℃），温度控制在15～20℃，搅拌5min，放置分层，有机相用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤。取有机相，减压蒸干，得固体。加入240ml正己烷，升温回流，回流下搅拌5min，过滤，降温，0～10℃下保温搅拌3h，析出固体，过滤，正己烷洗涤，滤渣在50℃下干燥，得白色固体70g，收率47%。

3、伐地昔布的制备

向反应瓶中加入70.0g4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑和210ml二氯甲烷，搅拌，降温至0～-5℃，开始滴加315g氯磺酸（购自天津光复精细化工研究所），控制温度在-5～10℃，加完后，升温回流，保温搅拌5h，搅拌降温至-5～0℃，缓慢倾入到冰水中，搅拌5min，静置分层，收集下层，水相用二氯甲烷萃取（210ml×1），合并有机相。

量取175ml氨水，搅拌冷却，将上述有机相加入到氨水中，控制温度在15～25℃，加完后在23～27℃保温搅拌1h，升温回流搅拌1h，减压蒸去二氯甲烷，向残余物加入700ml水，搅拌分散，过滤，用140ml水洗涤，用140ml异丙醇洗涤，无需干燥，加入体积比为1:1:1的异丙醇、水和丁酮的混合溶剂，加热回流至全溶，降温搅拌析晶，过滤，在50℃下干燥4-6小时，得到70g白色粉末固体，收率80.6%。产物的熔点为172-174℃。

4、帕瑞昔布的制备

向反应瓶中加入35.0g前步制备的伐地昔布，24.3g丙酸酐（1.6mol）（购自国药集团化学试剂公司），14.6g（1.3mol）三乙胺（购自天津光复精细化工研究所），35ml四氢呋喃和0.35g4-二甲氨基吡啶（DMAP）（阿拉丁试剂），搅拌升温回流，保温搅拌7h，减压蒸干溶剂，向残余物中加水，搅拌分散，过滤，用水洗涤（70ml×2），滤渣在50℃下干燥4h，得到类白色固体，用175ml甲苯重结晶，过滤，滤液搅拌析晶，过滤，滤饼在50℃下干燥，得到白色固体的帕瑞昔布31.0g，总收率75.0%。产物的熔点为147-149℃，元素分析，理论值：C61.61，H4.90，N7.56；测定值：C61.59，H4.92，N7.55。

实施例2

实施例2与实施例1的制备方法相似，除了其中没有二苯乙酮肟的制备步骤而是直接采用市售二苯乙酮肟（购自天津麦德森医药技术有限公司）进行后续制备。同样得到白色粉末固体的伐地昔布和白色固体的帕瑞昔布。

虽然本申请揭示了上述的实施方式，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims

1.一种制备帕瑞昔布的方法，所述方法包括在二异丙基氨基锂/四氢呋喃体系下，使二苯乙酮肟与乙酸乙酯反应制备4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑的步骤。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，在制备4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑的步骤中，首先使二苯乙酮肟与二异丙基氨基锂反应，然后再加入乙酸乙酯进行反应。

3.根据权利要求2所述的方法，其中，在二苯乙酮肟与二异丙基氨基锂反应之前，首先使含二苯乙酮肟的反应系统的温度降低到-10～-20℃之间，然后加入二异丙基氨基锂进行反应，在加入二异丙基氨基锂的过程将温度控制在-5～-20℃之间，优选地，以滴加的方式加入二异丙基氨基锂。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，在加完二异丙基氨基锂后，使反应系统的温度维持在-5～-20℃之间，搅拌一段时间，然后加入乙酸乙酯，使反应系统自然升温至10～20℃之间，并保持在该温度下继续反应。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，所述方法还包括用正己烷重结晶4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑的步骤。

6.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括使4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑与卤代磺酸反应并氨解得到伐地昔布的步骤，优选地所述卤代磺酸为氯磺酸。

7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑与卤代磺酸的反应是在不存在三氟乙酸的条件下进行的。

8.根据权利要求6所述的方法，其中，在4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑与卤代磺酸反应之前，首先使含4,5-二氢-5-甲基-5-羟基-3,4-二苯基异恶唑的反应系统的温度降低到0～-5℃之间，然后加入卤代磺酸，在加入卤代磺酸的过程中将温度控制在-5～10℃之间，优选地，以滴加的方式加入卤代磺酸。

9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，所述方法还包括用异丙醇、水和丁酮的混合溶剂重结晶伐地昔布的步骤，优选地，丙醇、水和丁酮的体积比为1:1:1。

10.根据权利要求6所述的方法，所述方法还包括使伐地昔布与丙酸酐反应制备帕瑞昔布的步骤，优选地，所述步骤是在三乙胺、四氢呋喃和4-二甲氨基吡啶的存在下进行的。

11.根据权利要求10所述的方法，所述方法还包括用甲苯重结晶帕瑞昔布的步骤。

12.根据权利要求1所述的方法，其中，二苯乙酮肟是由1,2-二苯乙酮与盐酸羟胺反应生成的，优选地，在三乙胺的存在下，由1,2-二苯乙酮与盐酸羟胺反应生成二苯乙酮肟。