CN102101849B - 黄皮酰胺中间体的制备方法 - Google Patents
黄皮酰胺中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102101849B CN102101849B CN 201110058593 CN201110058593A CN102101849B CN 102101849 B CN102101849 B CN 102101849B CN 201110058593 CN201110058593 CN 201110058593 CN 201110058593 A CN201110058593 A CN 201110058593A CN 102101849 B CN102101849 B CN 102101849B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- acid
- oxygenant
- acid amides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种黄皮酰胺中间体的制备方法，属医药化工领域，该方法包括以下步骤：将化合物N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺(I)在溶剂中，氧化为化合物N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺(II)，所述氧化采用N-氯代酰亚胺类氧化剂氧化。
Description
技术领域
本发明涉及合成黄皮酰胺及其同类物如左黄皮酰胺，右黄皮酰胺，新黄皮酰胺及桥黄皮酰胺等的重要中间体：N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的方法，属医药化工领域。
背景技术
黄皮酰胺及其同类物是中国医学科学院药物研究所从黄皮叶水浸膏中提取分离而得的系列酰胺类化合物中的重要成份(药学学报，1987，22(1)，33-40)，具有一定的药理活性。其中左黄皮酰胺已被SFDA批准进行促智作用的临床研究。Wolfgang等报道了立体选择性合成黄皮酰胺的方法(J.Org.Chem.，1987，52，4352-4358或US4751315)，但由于合成步骤长，所用试剂昂贵，不适合工业生产。黄量等(药学学报，1994，29(7)，502-505，Chin.Chem.Lett.1994，5，267-268)报导了黄皮酰胺的类生源合成方法，并申请了多国专利(EP0414020，1991)。其合成线简述如下：
在制备重要中间体N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺(II)时，所采用的氧化剂为KMnO4·CuSO4混合物或活性二氧化锰。黄量等在最近申请的光活(-)-黄皮酰胺的制备方法专利中(CN1160331C)仍采用KMnO4·CuSO4的氧化方法。
现有技术中，常用于类似结构的羟基的氧化，除KMnO4·CuSO4混合物或活性二氧化锰法外，一般有如下几种方法：
1.铬酐类氧化剂。该类氧化剂氧化性强，经常用于羟基的氧化，但往往要辅以强酸(如硫酸等)或有机碱(如吡啶)才能使用。本发明尝试了相对中性偏酸的铬酐吡啶盐酸盐(PCC)为氧化剂，取得了一定的效果。所选的溶剂是二氯甲烷，反应温度为0℃～10℃。反应时间由TLC决定，一般不超过5小时。反应结束后用水洗涤，干燥后，经硅胶过滤除去残留的铬酐即可得较纯的产物。收率一般在40～60％。
由于残留的铬酐必须经硅胶过滤方能除去，且收率也不高，故无太多的应用价值。
2.高碘酸类氧化剂。一般采用的是高碘酸钠，以水合二氧化钌等为催化剂，反应在含水和四氯化碳的混合溶剂中进行。由于催化剂难得，且要用到污染极大的四氯化碳为溶剂，故未进行尝试。
3.有机碘类氧化剂(Dess-Martin氧化)。常用的氧化剂为邻碘氧苯甲酸，溶剂可以是二氯甲烷等常规溶剂，反应条件温和，收率高。但氧化剂本身的制备很困难，且有爆炸性，操做不安全，故也不适合于工业化生产。
笔者在进行大批量生产时发现上述方法具有较多的缺点，收率低，不适合于工业化生产：
1.氧化剂在氧化反应后难以滤除，滤除时间长，易对产物造成破环。
2.溶剂二氯甲烷的用量非常大，造成一定的浪费和污染。
3.反应较难控制，经常会因不明原因造成反应不完全或产物破坏。
发明内容
本发明旨在寻找一种新的能适合于工业化生产的氧化方法，将N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺(I)氧化为N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺(II)。
由于N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺(I)分子结构中环氧键的存在，对酸和碱均较敏感，因此所选用的氧化方法必须避免接触强酸和强碱，同时氧化剂要容易去除。特别是提高收率。
本发明人通过实验，意外的发现采用N-氯代酰亚胺类作为氧化剂，并优选反应条件，可以得到适合工业化生产N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺(II)的方法。特别是大大提高了收率。
常用的N-氯代酰亚胺类氧化剂有N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(NDDH)和三氯异腈脲酸(TCCA)，其结构式分别如下：
通常，该类试剂用于氯化反应。研究表明，在有机碱(如吡啶，三乙胺)存在下，或在自由基催化剂2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)催化下，也可将羟基氧化为羰基。但是，研究表明有机碱会引起本发明中目标产物(II)进一步环化，造成反应复杂化。
为避免有机碱催化的副作用，本发明采用自由基催化剂TEMPO催化，即采用NCS-TEMPO，NDDH-TEMPO，TCCA-TEMPO组合，优选TCCA-TEMPO组合为氧化剂。发明了一种新的氧化方法，
因此，本发明提供一种合成方法，该方法包括以下步骤：
将化合物N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺(I)在溶剂中，氧化为化合物N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺(II)。
所述氧化采用N-氯代酰亚胺类氧化剂氧化，
氧化剂选自：N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(NDDH)和三氯异腈脲酸(TCCA)。
溶剂选自：二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮或乙腈。
必要时加入催化剂选自：自由基催化剂2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)。
反应条件：
N-氯代酰亚胺类氧化剂和底物(I)的摩尔比为0.3～10∶1，优选0.6～6∶1，TEMPO的摩尔用量为N-氯代酰亚胺类氧化剂的摩尔数的0.1～10％，优选1～5％。
上述N-氯代酰亚胺类氧化剂和底物(I)的摩尔比越大，反应程度越彻底，但是也会增加后处理时去除氧化剂的工作量和难度，并影响收率；用量过小则反应不完全，因此摩尔比为0.3～10∶1，优选0.6～6∶1。
需要注意的是，TEMPO作为催化剂，用量越大，反应速度并不会相应地越快，一般不超过氧化剂的摩尔数的10％，过多则造成浪费。但TEMPO用量太少，尤其是少于0.1％时，会改变反应历程，易生成氯化副产物。考虑到TEMPO成本较高，为节约起见，并综合考虑充分抑制氯化副产物的生成，其用量控制在氧化剂摩尔量的1～5％以内为宜。
优选：TCCA-TEMPO组合，其中TCCA和底物(I)的摩尔比为0.3～3∶1，过小反应不完全，过大后处理困难；优选0.8～1.5∶1，反应完全，再增加用量，收率基本不再增加。TEMPO的摩尔用量为TCCA的摩尔数的0.1～10％，综合考虑充分抑制氯化副产物的生成并提供合适的反应速度以及成本，优选1～5％。另外，当TCCA用量较大时，TEMPO的比例可以稍小些，例如TCCA和底物(I)的摩尔比为3∶1时，TEMPO的摩尔用量可以为TCCA的摩尔数的1％或更小些，但不得小于0.1％；另一方面当TCCA用量较小时，TEMPO的比例可以稍大些，例如TCCA和底物(I)的摩尔比为0.3∶1时，TEMPO的摩尔用量可以为TCCA的摩尔数的5％或更大些，但不宜超过10％，否则增加的成本不如增加TCCA的用量。
溶剂选用二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮或乙腈等，优选二氯甲烷。反应温度为-10℃到溶剂沸点，优选0℃到25℃(室温)。
反应进程可方便地用TLC监控，一般在4小时内可以完成。
反应结束后，过滤除去不溶的固体，然后洗涤、干燥、浓缩、析晶，可得目标产物(II)，收率60％以上，其中TCCA-TEMPO组合收率最高可达85％以上，远高于现有技术KMnO4·CuSO4法的收率。
本发明优选的制备方法如下：
将原料N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺溶于二氯甲烷中，加入三氯异氰脲酸，搅拌10分钟后降温至0℃，然后加入TEMPO，加完后搅拌升至室温，并反应1～2小时，TLC检测反应完全。用硅藻土助滤，滤饼用二氯甲烷洗涤。合并滤液及洗涤液，依次用饱和NaHCO3，HCl及饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得淡黄色油状物，用乙醚处理得白色粉末状固体。
N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺(II)可以进一步按照现有公知技术，例如EP0414020，制备得到黄皮酰胺；或者如CN1160331C，进行环合、拆分、还原制得(-)-黄皮酰胺。
本发明通过选用温和的氧化方法，实现了黄皮酰胺合成工艺中关键的氧化步骤，使重要中间体N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的制备可以达到工业化的水平，同时也使黄皮酰胺尤其是(-)-黄皮酰胺的生产达到了工业化水平。本发明中氧化方法具有反应简单，后处理方便，溶剂用量少，反应收率高，成本低，污染少等特点。尤以TCCA-TEMPO氧化法为最佳。该方法所用的试剂(TCCA)易得，溶剂用量少，收率高，无需低温和硅胶过滤。
具体实施方式
为了更好地比较本发明的优势，特列举了两个KMnO4·CuSO4氧化的实施例以示对照。
实施例1(对照实施例)
N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的制备(KMnO4·CuSO4法)
在1000ml单口瓶中加入N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺20g(0.067mol)及500ml二氯甲烷，微热使固体全溶。冷至室温后加入无水CuSO414.4g(0.09mol)及KMnO442.4g(0.266mol，200目以上)。搅拌2小时后，TLC检查反应完全。以硅藻土助滤，并用500ml二氯甲烷洗涤多次，直至洗涤液在TLC上仅显微弱的产物点。合并滤液及洗涤液，减压浓缩至干得淡黄色油状物约12g。将油状物以100ml乙醚处理，搅拌直至油状物完全打碎，析出白色固体，冷至+3℃，过滤收集固体，并用冷乙醚洗涤得8.0g白色固体，熔点79～82℃。母液浓缩后还可获得1.2g固体，总收率9.2g，为理论量的46％。
实施例2(对照实施例)
N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的大量制备(KMnO4·CuSO4法)
向1000L反应釜中投入化合物(I)20kg，抽入二氯甲烷670kg，微热，使固体全溶，冷至室温后加入无水硫酸铜14.4kg，高锰酸钾42.4kg。室温搅拌反应，10小时后点板检测反应完全，离心，滤饼用二氯甲烷反复淋洗，直至滤液TLC检测产物荧光显示微弱为止。滤液合并减压浓缩至干，得黄色油状物10kg。
油状物用乙醚50L在冰冻情况下搅拌析出固体，放冰库过夜，抽滤，用冰冻乙醚洗涤固体，得白色固体8.5kg，收率42.7％。
实施例3
N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的制备(NCS-TEMPO法)
将原料N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺30g(0.1mol)溶于600ml二氯甲烷中，室温下加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)26.7g(0.2mol)，搅拌10分钟后降温至0℃，然后加入TEMPO 0.5g(3.2mmol)。加完后搅拌升至室温，并反应5小时，TLC检测反应不完全。重新降温到0℃，补加TEMPO 0.5g(3.2mmol)和NCS 13.3g(0.1mol)，升温到室温搅5小时，TLC显示反应完全。用硅藻土助滤，滤饼用二氯甲烷400ml洗涤。合并滤液及洗涤液，依次用饱和NaHCO3300ml，1N HCl 300ml及饱和盐水300ml洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得淡黄色油状物28g，用300ml乙醚处理得白色粉末状固体18.0g，收率61％。母液浓缩还可回收油状物6g左右。
实施例4
N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的制备(NDDH-TEMPO法)
将原料N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺30g(0.1mol)溶于600ml二氯甲烷中，室温下加入1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲(NDDH)40.0g(0.2mol)，搅拌10分钟后降温至0℃，然后加入TEMPO 0.6g(3.8mmol)。加完后搅拌升至室温，并反应3小时，TLC检测反应完全。用硅藻土助滤，滤饼用二氯甲烷400ml洗涤。合并滤液及洗涤液，依次用饱和NaHCO3 300ml，1N HCl 300ml及饱和盐水300ml洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得淡黄色油状物30g，用300ml乙醚处理得白色粉末状固体19.0g，收率64％。母液浓缩还可回收油状产物6.6g。
实施例5
N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的制备(TCCA-TEMPO法)
将原料N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺41g(0.138mol)溶于800ml二氯甲烷中，室温下加入三氯异氰脲酸35.2g(0.15mol)，搅拌10分钟后降温至0℃，然后加入TEMPO 0.4g(2.6mmol)。加完后搅拌升至室温，并反应1～2小时，TLC检测反应完全。用硅藻土助滤，滤饼用二氯甲烷500ml洗涤。合并滤液及洗涤液，依次用饱和NaHCO3400ml，1N HCl 400ml及饱和盐水400ml洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得淡黄色油状物40g，用500ml乙醚处理得白色粉末状固体31g，收率76％。
实施例6
N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的制备(TCCA-TEMPO法)
将原料N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺297g(1.0mol)溶于6000ml二氯甲烷中，室温下加入三氯异氰脲酸(TCCA)186g(0.8mol)，搅拌10分钟后降温至0℃，然后加入TEMPO 6.2g(40mmol)。加完后搅拌升至室温，并反应2小时，TLC检测反应不完全。再搅5小时，TLC检测反应已经完全。用硅藻土助滤，滤饼用二氯甲烷4000ml洗涤。合并滤液及洗涤液，依次用饱和NaHCO33000ml，1N HCl 3000ml及饱和盐水3000ml洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得淡黄色油状物300g，用3000ml乙醚搅拌处理，冷却过滤得白色粉末状固体221g，熔点80～82℃。收率75％。
实施例7
N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的制备(TCCA-TEMPO法)
将原料N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺297g(1.0mol)溶于6000ml二氯甲烷中，室温下加入三氯异氰脲酸(TCCA)349g(1.5mol)，搅拌20分钟后降温至0℃，然后加入TEMPO 3.1g(20mmol)。加完后搅拌升至室温，并反应1小时，TLC检测反应完全。用硅藻土助滤，滤饼用二氯甲烷4000ml洗涤。合并滤液及洗涤液，依次用饱和NaHCO33000ml，1N HCl 3000ml及饱和盐水3000ml洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得淡黄色油状物305g，用4000ml乙醚搅拌冷却，过滤得白色粉末状固体230g，收率78％。母液浓缩至500ml体积，搅拌冷却到3℃左右，过滤得另一批产品20g，总收率达85％。
实施例8
N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的制备(TCCA-TEMPO法)
将原料N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺297g(1.0mol)溶于6000ml二氯甲烷中，室温下加入三氯异氰脲酸(TCCA)698g(3.0mol)，搅拌20分钟后降温至0℃，然后加入TEMPO 4.65g(30mmol)。加完后搅拌升至室温，并反应1小时，TLC检测反应完全。用硅藻土助滤，滤饼用二氯甲烷4000ml洗涤。合并滤液及洗涤液，依次用饱和NaHCO33000ml，1N HCl 3000ml及饱和盐水3000ml洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得淡黄色油状物308g，用4000ml乙醚搅拌冷却，过滤得白色粉末状固体230g，收率78％。母液浓缩至500ml体积，搅拌冷却到3℃左右，过滤得另一批产品19g，总收率达85％。
实施例9
N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的制备(TCCA-TEMPO法)
将原料N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺297g(1.0mol)溶于6000ml二氯甲烷中，室温下加入三氯异氰脲酸(TCCA)70g(0.3mol)，搅拌10分钟后降温至0℃，然后加入TEMPO 4.65g(30mmol)。加完后搅拌升至室温，并反应2小时，TLC检测反应不完全。再搅5小时，TLC检测反应已经完全。用硅藻土助滤，滤饼用二氯甲烷4000ml洗涤。合并滤液及洗涤液，依次用饱和NaHCO33000ml，1N HCl 3000ml及饱和盐水3000ml洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得淡黄色油状物294g，用3000ml乙醚搅拌处理，冷却过滤得白色粉末状固体209g，收率71％。
实施例10
N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的制备(TCCA-TEMPO法)
将原料N-甲基-N-(2-羟基-2-苯基)乙基-3-苯基缩甘油酰胺29.7kg(100.0mol)溶于600L二氯甲烷中，室温下加入三氯异氰脲酸(TCCA)25.3kg(109mol)，搅拌30分钟后降温至0℃，然后加入TEMPO 310g(2.0mol)。加完后搅拌升至室温，并反应2小时，TLC检测反应完全。压滤，滤饼用二氯甲烷200L洗涤。合并滤液及洗涤液，依次用饱和NaHCO3300L，1N HCl 300L及饱和盐水300L洗涤，无水硫酸钠30kg干燥。过滤，回收溶剂后，减压浓缩得淡黄色油状物32kg，用400L乙醚搅拌冷却，过滤得白色粉末状固体22.3kg，收率75.6％。母液浓缩至30L体积，搅拌冷却到10℃左右，过滤得另一批产品2.8kg，总收率达85.1％。(注：乙醚母液浓缩得油状物约4kg，TLC显示主要为产物，但不能固化，无法用于下步反应)。
Claims (8)
1.一种制备黄皮酰胺及其同类物的中间体N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺的方法，包括将N-甲基-N-（2-羟基-2-苯基）乙基-3-苯基缩甘油酰胺（Ⅰ）氧化为N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基缩甘油酰胺(Ⅱ)，其特征是，采用N-氯代酰亚胺类作为氧化剂，所述N-氯代酰亚胺类氧化剂为N-氯代丁二酰亚胺，1，3-二氯-5，5-二甲基乙内酰脲和三氯异腈脲酸，采用2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物作为催化剂，溶剂选用二氯甲烷，三氯甲烷，丙酮或乙腈；反应温度为-10℃到溶剂沸点，
2.如权利要求1所述的方法，其特征是N-氯代酰亚胺类氧化剂和N-甲基-N-（2-羟基-2-苯基）乙基-3-苯基缩甘油酰胺（Ⅰ）的摩尔比为0.3～10：1，2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的摩尔用量为N-氯代酰亚胺类氧化剂的摩尔数的0.1～10%。
3.如权利要求2所述的方法，其特征是N-氯代酰亚胺类氧化剂和N-甲基-N-（2-羟基-2-苯基）乙基-3-苯基缩甘油酰胺（Ⅰ）的摩尔比为0.6～6：1，2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的摩尔用量为N-氯代酰亚胺类氧化剂的摩尔数的1～5%。
4.如权利要求1所述的方法，其特征是氧化剂为三氯异腈脲酸。
5.如权利要求4所述的方法，其特征是三氯异腈脲酸和N-甲基-N-（2-羟基-2-苯基）乙基-3-苯基缩甘油酰胺（Ⅰ）的摩尔比为0.3～3：1，2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的摩尔用量为三氯异腈脲酸的摩尔数的0.1～10%。
6.如权利要求5所述的方法，其特征是三氯异腈脲酸和N-甲基-N-（2-羟基-2-苯基）乙基-3-苯基缩甘油酰胺（Ⅰ）的摩尔比为0.8～1.5：1，2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物的摩尔用量为三氯异腈脲酸的摩尔数的1～5%。
7.如权利要求1所述的方法，其特征是溶剂选用二氯甲烷，反应温度为0℃到25℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤如下：将原料N-甲基-N-（2-羟基-2-苯基）乙基-3-苯基缩甘油酰胺溶于二氯甲烷中，加入三氯异腈脲酸，搅拌10分钟后降温至0℃，然后加入2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物，加完后搅拌升至室温，并反应1～2小时，TLC检测反应完全，用硅藻土助滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液及洗涤液，依次用饱和NaHCO3，HCl及饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得淡黄色油状物，用乙醚处理得白色粉末状固体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110058593 CN102101849B (zh) | 2011-03-10 | 2011-03-10 | 黄皮酰胺中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110058593 CN102101849B (zh) | 2011-03-10 | 2011-03-10 | 黄皮酰胺中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102101849A CN102101849A (zh) | 2011-06-22 |
| CN102101849B true CN102101849B (zh) | 2013-06-05 |
Family
ID=44154938
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110058593 Active CN102101849B (zh) | 2011-03-10 | 2011-03-10 | 黄皮酰胺中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102101849B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103694201B (zh) * | 2013-11-29 | 2015-06-10 | 广州康瑞泰药业有限公司 | 一种氧杂环丁酮的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1345721A (zh) * | 2000-09-28 | 2002-04-24 | 中国医学科学院药物研究所 | 光活(一)黄皮酰胺制备方法 |
| CN1939904A (zh) * | 2005-09-30 | 2007-04-04 | 上海医药工业研究院 | 4－羰基－（s）－脯氨酸衍生物的制备方法 |
-
2011
- 2011-03-10 CN CN 201110058593 patent/CN102101849B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1345721A (zh) * | 2000-09-28 | 2002-04-24 | 中国医学科学院药物研究所 | 光活(一)黄皮酰胺制备方法 |
| CN1939904A (zh) * | 2005-09-30 | 2007-04-04 | 上海医药工业研究院 | 4－羰基－（s）－脯氨酸衍生物的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102101849A (zh) | 2011-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102329277B (zh) | 一种制备帕瑞昔布的方法 | |
| CN103980263B (zh) | 卡格列净的合成工艺 | |
| CN100579952C (zh) | 利用离子型催化剂合成乙酰柠檬酸三丁酯的方法 | |
| CN102285911B (zh) | 非洛地平的制备方法 | |
| CN105254575B (zh) | 一种磺胺嘧啶的合成方法 | |
| CN104725252B (zh) | 一种制备溶剂蓝35的方法 | |
| CN102101849B (zh) | 黄皮酰胺中间体的制备方法 | |
| CN103864802A (zh) | 高纯度马来酸阿塞那平的制备方法 | |
| CN115557904A (zh) | 一种适合规模生产5,7-双（三氟甲基）喹唑啉-2,4-二酮的合成方法 | |
| CN104876883A (zh) | 抗失眠药物苏沃雷生中间体的合成方法 | |
| CN111320547B (zh) | 一种苯芴醇-d9的合成方法 | |
| CN113563258A (zh) | 一种4-溴-2-(二氟甲基)-5-甲基吡啶的制备方法 | |
| CN103058884B (zh) | 1-羟甲基环丙基乙腈的合成方法 | |
| CN108250184A (zh) | 一种托匹司他的中间体及其制备方法及由该中间体制备托匹司他的方法 | |
| CN102101850B (zh) | Swern氧化法制备黄皮酰胺中间体 | |
| CN103833530A (zh) | 一种有机中间体3-苯氧基-1,2-丙二醇的制备方法 | |
| CN116874392B (zh) | 一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂中间体4-醛基-3-甲氧基苯腈的制备方法 | |
| CN101323590A (zh) | 阿立哌唑的合成新方法及其中间体 | |
| CN111116493A (zh) | 一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法 | |
| CN100522936C (zh) | 2,4-二氯-5-磺酰胺基苯甲酸的合成方法 | |
| CN102453068B (zh) | 氧宝龙戊丙酯的改进制备方法 | |
| CN103910695B (zh) | 一种非布索坦的合成方法 | |
| CN115850244B (zh) | 一种托吡司他的制备方法 | |
| CN109879815B (zh) | 2-溴-6-醛基吡啶及其制备方法 | |
| CN109293626B (zh) | 一种芳环并[b]噻吩-3(2H)-酮-1,1-二氧化物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 510000 A503 room, No. 11, color road, Science City, Guangzhou economic and Technological Development Zone, Guangzhou, Guangdong Patentee after: GUANGZHOU NUOHAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: Ningbo Team Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 510000 A503 room, No. 11, color road, Science City, Guangzhou economic and Technological Development Zone, Guangzhou, Guangdong Patentee before: GUANGZHOU NUOHAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: Ningbo Tianheng Pharmaceutical Co.,Ltd. |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 510000 A503 room, No. 11, color road, Science City, Guangzhou economic and Technological Development Zone, Guangzhou, Guangdong Patentee after: GUANGZHOU NUOHAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: Fuan Pharmaceutical Group Ningbo Tianheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 510000 A503 room, No. 11, color road, Science City, Guangzhou economic and Technological Development Zone, Guangzhou, Guangdong Patentee before: GUANGZHOU NUOHAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: Ningbo Tianheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Address after: 510000 A503 room, No. 11, color road, Science City, Guangzhou economic and Technological Development Zone, Guangzhou, Guangdong Patentee after: GUANGZHOU NUOHAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: Ningbo Tianheng Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 510000 A503 room, No. 11, color road, Science City, Guangzhou economic and Technological Development Zone, Guangzhou, Guangdong Patentee before: GUANGZHOU NUOHAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: Ningbo Team Pharmaceutical Co.,Ltd. |