CN109734661B

CN109734661B - 一种乐伐替尼的合成方法

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Publication number: CN109734661B
Application number: CN201811052548.5A
Authority: CN
Inventors: 冯成亮; 严宾
Original assignee: Nantong Textile Vocational Technology College
Current assignee: Nantong Textile Vocational Technology College
Priority date: 2018-09-10
Filing date: 2018-09-10
Publication date: 2021-12-21
Anticipated expiration: 2038-09-10
Also published as: CN109734661A

Abstract

本发明提供了一种乐伐替尼的合成方法。首先本发明以4‑氰基‑3‑羟基苯胺为起始原料，经碳酸二甲酯甲基化，经丙醛酸在室温反应肟化，在PPA条件下关环形成6‑氰基‑7‑甲氧基‑4‑喹啉酮，在氯化亚砜作用下形成6‑氰基‑7‑甲氧基‑4‑氯啉酮，在酸性条件下氰基水解合成乐伐替尼其中一个中间体6‑甲酰胺基‑7‑甲氧基‑4‑氯喹啉。然后将4‑羟基‑2氯苯胺与溴化氰在低温下形成4‑羟基‑2‑氯氰化胺，将4‑羟基‑2‑氯氰化胺与溴丙烷发生里特反应合成乐伐替尼的另一个关键中间体1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲。最后将两个中间体6‑甲酰胺基‑7‑甲氧基‑4‑氯喹啉和1‑(2‑氯‑4‑羟基苯基)‑3‑环丙基脲在碱性环境下进行烷基化反应制得乐伐替尼。该方案具有反应条件温和，无剧毒试剂，绿色环保等优点。

Description

一种乐伐替尼的合成方法

技术领域

本发明涉及一种乐伐替尼的合成方法，属于药物化学合成领域。

背景技术

乐伐替尼(E7080)是由日本卫材株式会社(Eisai)研发的口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，为甲状腺癌、肝癌、非小细胞肺癌以及其他实体瘤的潜在治疗药。2013年2月，乐伐替尼获得FDA授予的孤儿药认定，用于治疗滤泡性、髓样、未分化和转移的或局部晚期甲状腺乳头状癌。2015年2月13日，乐伐替尼又获FDA批准用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌的治疗。

乐伐替尼的合成主要涉及两个关键中间体的合成，一个是6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉的合成，另一个是1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的合成。目前关于第一个中间体的合成方案主要有两种，方案一是以4-氰基-3-氯苯胺为起始原料，首先在高沸点溶剂NMP与甲醇钠反应合成4-氰基-3-甲氧基苯胺，然后与麦德鲁姆酸缩合，然后在联苯醚中高温环合，氧化，氯代，水解，酰氯化，胺化制得。如美国专利US7253286B2公开了4-氰基-3-甲氧基苯胺合成得路线，该方案主要是路线长，反应条件苛刻，大生产对设备要求高。方案二是以4-氨基水杨酸为起始原料，首先与剧毒试剂硫酸二甲酯反应甲基化，然后与丙二酸环(亚)异丙酯，在原甲酸三丙酯存在下缩合，然后氮气保护下高温环合，氯代，胺解制得。如：李莉等人在中国药物化学杂志，2015,25(4):285-288中报道了Lenvatinib的合成，其合成方法依然是反应条件苛刻，同时用到剧毒试剂。具体路线如下：

方案一：

方案二：

另一个关键中间体的1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲合成，主要以4-羟基-2-氯苯胺为起始原料，与氯甲酸苯酯反应，然后与环丙胺胺解反应合成1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲，氯甲酸苯酯市场上不易购得、合成较复杂，较大的限制了其在产业化生产中的应用。如美国专利US20090171112A1公开了1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的一种合成路线，具体合成路线如下：

最终乐伐替尼经中间体6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉与1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲烷基化制得，具体路线如下：

发明内容

本发明的主要目的是提供一种成本低廉，操作简便的乐伐替尼的合成方法。为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

本发明包括两个中间体6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉和1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的合成，具体步骤如下：

中间体6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉的合成过程如下：

(a)将4-氰基-3-羟基苯胺溶于极性惰性溶剂中，在碱和相转移催化剂作用下与碳酸二甲酯反应合成4-氰基-3-甲氧基苯胺，具体反应如下：

(b)将步骤a合成得到的4-氰基-3-甲氧基苯胺溶于醇溶液中，加热至回流，然后滴加丙醛酸合成肟，具体反应如下：

(c)在步骤b反应结束后直接加入多聚磷酸，在一定条件下发生关环反应，合成6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮，具体反应如下：

(d)将步骤c中合成得到的6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮与氯化亚砜进行氯代反应，合成6-氰基-7-甲氧基-4-氯啉酮，具体反应如下：

(e)将步骤d中合成得到的6-氰基-7-甲氧基-4-氯啉酮在酸性条件下水解合成6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉，具体反应如下：

中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的合成过程如下：

(f)将4-羟基-2-氯苯胺与溴化氰在冰浴条件下反应合成4-羟基-2-氯氰化苯胺，具体反应如下：

(j)将步骤f中的反应物与环丙基溴发生里特反应，合成合成1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲，具体反应如下：

(h)将步骤e合成得到的6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉与步骤g合成得到的1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲在碱性条件下反应合成乐伐替尼具体反应如下：

进一步的，步骤a中的极性惰性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，4-氰基-3-羟基苯胺的质量和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为0.2～0.3g:1mL，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵，所述的碱为碳酸钾，质量为原料质量的2倍，所述的体系反应温度为100～120℃，所述的体系反应时间为7～9h。

进一步的，步骤b中的醇溶液为乙醇溶液，所述4-氰基-3-甲氧基苯胺与丙醛酸的质量比为1～2:1，反应时间为4～6h。

进一步的，步骤c中步骤b的反应结束后直接加入多聚磷酸进行反应，步骤b反应物质量和多聚磷酸的体积比为1g～1.5:1mL，反应温度为80～100℃，反应时间为9～11h。

进一步的，步骤d中的6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮渣的质量和氯化亚砜的体积比为0.5～0.8g:1mL，反应时间为4～6h。

进一步的，步骤e中的反应是在醋酸溶液中进行的，反应温度为70～90℃，反应时间23～25h。

进一步的，步骤f中的4-羟基-2-氯苯胺与溴化氰在冰浴条件下反应的质量比为1～1.5:1。

进一步的，步骤h中的碱性条件，是甲醇钠溶液，所述6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉和1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲反应的质量比为0.95～1.05:1，反应时间为4～6h。

本发明的优点：

1.本发明在4-氰基-3-甲氧基苯胺的合成中以DMF试剂代替了常用的高沸点溶剂NMP试剂，本发明关环反应在90℃下即可进行，而现有技术关环反应基本要在240℃以上，因此本发明反应条件温和，对生产仪器设备要求低，成本低。

2.本发明的第二个中间体1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲合成过程中，现有技术使用的氯甲酸苯酯市场上不易购得、合成较复杂，较大的限制了其在产业化生产中的应用，本发明避免了氯甲酸苯酯的使用，用溴化氰替代了氯甲酸苯酯，溴化氰为固体，在反应过程中操作简便，结束后溴化氢的回收利用更方便。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本专利技术方案进行进一步详细说明。

实施例1

一种乐伐替尼的合成方法，具体步骤如下：

步骤一，4-氰基-3-甲氧基苯胺的合成：取4-氰基-3-羟基苯胺134g,溶于500mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中混合均匀后取300g混合物，加入四丁基溴化铵32g,碳酸钾268g，反应体系升温至110℃，滴加碳酸二甲酯100g，滴加完毕后，继续反应8h,反应结束后，冷却至室温，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，加入水200g，乙酸乙酯500mL萃取，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂，残留物用石油醚和乙酸乙酯混合物重结晶，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:1300，得淡黄色固体139g。

步骤二，肟的合成：取第一步产物4-氰基-3-甲氧基苯胺74g，溶于乙醇中，加热回流，滴加丙醛酸50g，滴加完毕后，继续反应5h,反应结束后，减压回收溶剂，产物不经分离继续下步反应。

步骤三，6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮的合成：上步反应的残留物中，加入100mL多聚磷酸，升温至90℃反应10h，反应结束后，反应体系冷却至室温，冰浴下，反应液倒入冰水中，剧烈搅拌2h,析出大量白色固体，过滤，滤饼水洗至中性，真空干燥得白色固体91g。

步骤四，6-氰基-7-甲氧基-4-氯喹啉的合成：取6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮50g，溶于80mL氯化亚砜中，升温回流反应5h，反应结束后，减压回收未反应完的氯化亚砜，残留物倒入冰水中，搅拌1h,过滤，滤饼水洗至中性，真空干燥得白色固体粉末52g。

步骤五，6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉的合成：取6-氰基-7-甲氧基-4-氯喹啉218g，溶于醋酸溶液中，其中冰醋酸和水的体积比为1:1500，加热至80℃反应24h，反应结束后，反应体系冷却至室温，加入500mL冰水至体系中，搅拌过夜，析出大量固体，过滤，滤饼水洗至中性，干燥的白色固体222g。

步骤六，4-羟基-2-氯氰化苯胺的合成，取4-羟基-2-氯苯胺143g，溶于乙酸乙酯300mL中，冰浴下加入溴化氰110g，冰浴下，滴加固化剂三乙胺108g，冰浴下搅拌反应6h，反应结束后，过滤，除去未反应完的溴化氰，反应液缓慢倒入冰水中，分液，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物备用。

步骤七，1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的合成：取上步反应物，加入溴丙烷300mL，加入三氟甲磺酸铜3.6g，100℃反应8h,反应结束后，反应体系冷却至室温，加入100mL水，加入300mL乙酸乙酯萃取，有机层水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，残留物用石油醚和乙酸乙酯进行重结晶，其中石油醚和乙酸乙酯体积比为1:2，得白色固体194g。

步骤八，乐伐替尼的合成：取6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉2.36g，1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲2.3g，20％甲醇钠溶液5mL，氯仿20mL，升温回流反应5h，反应结束后，冷却至室温，反应液倒入冰水中，分液，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，得粗品，粗品用丙酮-水重结晶得白色固体3.9g。

实施例2

步骤一，4-氰基-3-甲氧基苯胺的合成：取4-氰基-3-羟基苯胺100g,溶于500mLDMF中混合均匀后取300g混合物，加入四丁基溴化铵25g,碳酸钾200g，反应体系升温至110℃，滴加碳酸二甲酯100g，滴加完毕后，继续反应7h,反应结束后操作同实施例1，得淡黄色固体103g。

步骤二，肟的合成：取4-氰基-3-甲氧基苯胺50g，溶于乙醇中，加热回流，滴加丙醛酸50g，滴加完毕后，继续反应4h，反应结束后，减压回收溶剂。残留物不经分离继续下步反应。

步骤三，6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮的合成：上步反应的残留物中，加入100mL多聚磷酸，升温至80℃反应11h，反应结束后，操作同实施例1，得白色固体63g。

步骤四，6-氰基-7-甲氧基-4-氯喹啉的合成：取6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮40g，溶于80mL氯化亚砜中，升温回流反应4h，反应结束后，操作同实施例1，得白色固体粉末46g。

步骤五，6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉的合成：取6-氰基-7-甲氧基-4-氯喹啉218g，溶于醋酸溶液中，其中冰醋酸和水的体积比为1:1500，加热至70℃反应25h，反应结束后，操作同实施例1，的白色固体222g。

步骤六，4-羟基-2-氯氰化苯胺的合成，取4-羟基-2-氯苯胺108g，溶于乙酸乙酯300mL中，冰浴下加入溴化氰108g，冰浴下，滴加固化剂三乙胺108g，冰浴下搅拌反应5h，反应结束后，操作同实施例1。

步骤七，1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的合成：取上步反应物，加入溴丙烷300mL，加入三氟甲磺酸铜3.6g，100℃反应8h,反应结束后，操作同实施例1，得白色固体183g。

步骤八，乐伐替尼的合成：取6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉2.19g，1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲2.3g，20％甲醇钠溶液5mL，氯仿20mL，升温回流反应4h，反应结束后，操作同实施例1，得白色固体3.6g。

实施例3

步骤一，4-氰基-3-甲氧基苯胺的合成：取4-氰基-3-羟基苯胺150g,溶于500mLDMF中混合均匀后取300g混合物，加入四丁基溴化铵34g,碳酸钾300g，反应体系升温至110℃，滴加碳酸二甲酯100g，滴加完毕后，继续反应9h,反应结束后操作同实施例1，得淡黄色固体146g。

步骤二，肟的合成：取4-氰基-3-甲氧基苯胺100g，溶于乙醇中，加热回流，滴加丙醛酸50g，滴加完毕后，继续反应6h，反应结束后，减压回收溶剂。残留物不经分离继续下步反应。

步骤三，6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮的合成：上步反应的残留物中，加入100mL多聚磷酸，升温至100℃反应9h，反应结束后，操作同实施例1得白色固体124g。

步骤四，6-氰基-7-甲氧基-4-氯喹啉的合成：取6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮64g，溶于80mL氯化亚砜中，升温回流反应6h，反应结束后，操作同实施例1，得白色固体粉末73g。

步骤五，6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉的合成：取6-氰基-7-甲氧基-4-氯喹啉218g，溶于醋酸溶液中，其中冰醋酸和水的体积比为1:1500，加热至90℃反应23h，反应结束后，操作同实施例1，的白色固体222g。

步骤六，4-羟基-2-氯氰化苯胺的合成，取4-羟基-2-氯苯胺162g，溶于乙酸乙酯300mL中，冰浴下加入溴化氰108g，冰浴下，滴加固化剂三乙胺108g，冰浴下搅拌反应7h，反应结束后，操作同实施例1。

步骤七，1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的合成：取上步反应物，加入溴丙烷300mL，加入三氟甲磺酸铜3.6g，100℃反应8h,反应结束后，操作同实施例1，得白色固体201g。

步骤八，乐伐替尼的合成：取6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉2.65g，1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲2.3g，20％甲醇钠溶液5mL，氯仿20mL，升温回流反应6h，反应结束后，操作同实施例1，得白色固体4.1g。

本发明的合成路线如下：

结论：现有技术的关环反应要在240℃以上才能进行，而由实施例可知本发明关环反应在80～100℃下即可进行，本发明反应条件温和，对生产仪器设备要求低，成本低。本发明用溴化氰替代了工业生产常用的氯甲酸苯酯，溴化氰为为常温常压下为固定状态，在反应过程中操作简便，结束后溴化氢的回收利用更方便。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims

1.一种乐伐替尼的合成方法，包括两个中间体6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉和1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的合成，具体步骤如下：

a)将4-氰基-3-羟基苯胺溶于极性惰性溶剂中，在碱和相转移催化剂作用下与碳酸二甲酯反应合成4-氰基-3-甲氧基苯胺，具体反应如下：

b)将步骤a合成得到的4-氰基-3-甲氧基苯胺溶于醇溶液中，加热至回流，然后滴加丙醛酸合成肟，具体反应如下：

c)在步骤b反应结束后直接加入多聚磷酸，在一定条件下发生关环反应，合成6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮，具体反应如下：

d)将步骤c中合成得到的6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮与氯化亚砜进行氯代反应，合成6-氰基-7-甲氧基-4-氯啉酮，具体反应如下：

e)将步骤d中合成得到的6-氰基-7-甲氧基-4-氯啉酮在酸性条件下水解合成6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉，具体反应如下：

f)将4-羟基-2-氯苯胺与溴化氰在冰浴条件下反应合成4-羟基-2-氯氰化苯胺，具体反应如下：

g)将步骤f中的反应物与环丙基溴发生里特反应，合成合成1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲，具体反应如下：

h)将步骤e合成得到的6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉与步骤g合成得到的1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲在碱性条件下反应合成乐伐替尼具体反应如下：

2.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤a中的极性惰性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，4-氰基-3-羟基苯胺的质量和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为0.2～0.3g:1mL，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵，所述的碱为碳酸钾，质量为原料质量的2倍，所述的体系反应温度为100～120℃，所述的体系反应时间为7～9h。

3.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤b中的醇溶液为乙醇溶液，所述4-氰基-3-甲氧基苯胺与丙醛酸的质量比为1～2:1，反应时间为4～6h。

4.根据权利要求1或3所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤c中步骤b的反应结束后直接加入多聚磷酸进行反应，步骤b反应物质量和多聚磷酸的体积比为1g～1.5:1mL，反应温度为80～100℃，反应时间为9～11h。

5.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤d中的6-氰基-7-甲氧基-4-喹啉酮渣的质量和氯化亚砜的体积比为0.5～0.8g:1mL，反应时间为4～6h。

6.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤e中的反应是在醋酸溶液中进行的，反应温度为70～90℃，反应时间23～25h。

7.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤f中的4-羟基-2-氯苯胺与溴化氰在冰浴条件下反应的质量比为1～1.5:1。

8.根据权利要求1所述的乐伐替尼的合成方法，其特征在于：所述步骤h中的碱性条件是甲醇钠溶液，所述6-甲酰胺基-7-甲氧基-4-氯喹啉和1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲反应的质量比为0.95～1.05:1，反应时间为4～6h。