CN103739541A - 5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1h)-吡啶酮的制备方法 - Google Patents

5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1h)-吡啶酮的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种5,6‐二氢‐3‐(4‐吗啉基)‐1‐[4‐(2‐氧代‐1‐哌啶基)苯基]‐2(1H)‐吡啶酮的制备方法，包括以下步骤：步骤(1).以N‐(4‐硝基苯基)‐3,3‐二氯‐2‐氧代哌啶(10)为起始原料，与还原剂进行还原反应得到化合物13；步骤(2).化合物13与5‐溴戊酰氯在催化剂和缚酸剂存在下发生酰化反应得到化合物14；步骤(3).化合物14在环合缩合剂的存在下反应得到化合物15；步骤(4).化合物15与吗啡啉在碱存在下反应得到化合物5；反应路线为：

Description

5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮的制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及阿哌沙班的合成中间体5,6‐二氢‐3‐(4‐吗啉基)‐1‐[4‐(2‐氧代‐1‐哌啶基)苯基]‐2(1H)‐吡啶酮的制备方法。 
背景技术
阿哌沙班(1)，英语名称为Apixaban，化学名l‐(4‐甲氧基苯基)‐7‐氧代‐6‐[4‐(2‐氧代哌啶‐1‐基)苯基]‐4,5,6,7‐四氢‐1H‐吡唑并[3,4‐c]吡啶‐3‐甲酰胺，CAS号为503612‐47‐3，具有如下的分子结构。 
Figure BDA0000453948050000011
多篇出版物包括专利WO03026652(A1)、WO03049681(A2)、CN101967145A、WO2012168364(A1)以及文献Brad DM,Scott BT,Shiang YC,et al.J Label Compd Radiopharm,2010,53(5-6):355-367等中公开了制备阿哌沙班工艺中核心反应，即由化合物2与化合物3衍生物进行反应构建带吡唑环的化合物4，见以下反应式： 
Figure BDA0000453948050000012
在化合物3的结构中，当R1为吗啉基，R2为4‐(2‐氧代哌啶‐1‐基)苯基时，对应为化合物(5)，其化学名为5,6‐二氢‐3‐(4‐吗啉基)‐1‐[4‐(2‐氧代‐1‐哌啶基)苯基]‐2(1H)‐吡啶酮；而在阿哌沙班合成工艺中以所述化合物(5)为关键中间体的合成研究最为深入和成熟。 
Figure BDA0000453948050000013
目前国际公开的化合物(5)合成工艺有：(1)专利WO20003049681；(2)文献Jiang Jian'an and  Ji Yafei.Synthetic Communications,2013,43(1):72‐79；(3)专利CN101967145。 
专利WO20003049681报道的工艺路线1如下： 
Figure BDA0000453948050000021
路线1采用对4‐(3,3‐二氯‐2‐氧代哌啶基)碘代苯(6)为起始物料，先与过量吗啡啉反应得化合物7，在与2‐氧代哌啶发生Ullmann反应得化合物5。该方法选用了昂贵的碘代苯衍生物作为原料；采用的Ullmann反应条件苛刻，操作复杂，单步收率低，副产物多，同时Ullmann反应所采用催化剂Cu(PPh3)Br需要采用三苯基膦等刺激性物质另行制备，上述不足使得路线设计不够合理，合成成本较高，不适用于广泛生产。 
文献Jiang Jian'an and Ji Yafei.Synthetic Communications,2013,43(1):72‐79以及专利CN101967145报道的工艺路线2如下： 
路线2采用对硝基苯胺为起始物料，经成环反应得化合物9，再通过氯代，吗啡啉取代得化合物11，经硝基还原为胺后得化合物12，化合物12与5‐氯戊酰氯发生酰化‐环合反应得到化合物5。总收率51%。该路线规避了专利WO20003049681中的Ullmann反应，反应条件 相对温和，应用性较强；但该路线在设计上欠缺合理性，主要表现在化合物11中的烯胺结构对酸敏感，其酰胺结构对强碱耐受度不高，故其后续的几步反应都需要在中性至弱碱性中进行，从而使反应条件变苛刻；同时化合物11制备化合物12的过程中采用碱性的硫化物对硝基的还原不够彻底，对酰胺键有破坏作用，使该步反应产生较多副产物，不利于相关中间体的分离纯化，且相关杂质可能随后续反应带入到最终产品中，降低终产品纯度。该致命缺陷严重地限制了该路线的实际应用。 
通过以上3条路线的分析，合成阿哌沙班中间体‐5,6‐二氢‐3‐(4‐吗啉基)‐1‐[4‐(2‐氧代‐1‐哌啶基)苯基]‐2(1H)‐吡啶酮(5)的现有工艺存在以下缺点：合成路线不合理、反应副产物多、总收率低以及反应操作复杂或条件苛刻。 
鉴于上述的缺点，本发明寻求一条简便易行且相对廉价的化合物5的合成路线。 
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种新的简便易行且相对廉价的5,6‐二氢‐3‐(4‐吗啉基)‐1‐[4‐(2‐氧代‐1‐哌啶基)苯基]‐2(1H)‐吡啶酮(5)的制备方法，包括以下步骤：步骤(1).以N‐(4‐硝基苯基)‐3,3‐二氯‐2‐氧代哌啶(10)为起始原料，与还原剂进行还原反应得到化合物13；步骤(2).化合物13与5‐溴戊酰氯在催化剂和缚酸剂存在下发生酰化反应得到化合物14；步骤(3).化合物14在环合缩合剂的存在下反应得到化合物15；步骤(4).化合物15与吗啡啉在碱存在下反应得到化合物5；反应路线为： 
Figure BDA0000453948050000031
一种实施方式中，在所述步骤(1)中，将化合物10溶于溶剂中，一定温度下加入还原剂反 应，检测反应结束后，分离产物得化合物13。 
一种实施方式中，在所述步骤(2)中，将化合物13、催化剂与缚酸剂溶于溶剂中，一定温度下滴加5‐溴戊酰氯，滴毕，检测反应结束后，加水洗涤，分液，有机层减压蒸馏，重结晶，得到固体14。 
一种实施方式中，在所述步骤(3)中，将化合物14溶于溶剂中，加入环合缩合剂，搅拌至检测反应结束，加水洗涤，分液，有机层减压蒸馏，所得固体经纯化得化合物15。 
一种实施方式中，在所述步骤(4)中，将化合物15加入到溶剂中，升温，加入碱，保温搅拌至检测反应结束，分离产物得化合物5。 
(1)以N‐(4‐硝基苯基)‐3,3‐二氯‐2‐氧代哌啶(化合物10)为起始原料，经还原得化合物13： 
Figure BDA0000453948050000041
将化合物10溶于溶剂中，一定温度下加入还原剂反应，观察反应结束后，分离产物得化合物13。所述还原剂选自于SnCl2、SnCl2·2H2O、保险粉、锌粉、铁粉、NaBH4、LiAlH4等，优选SnCl2、SnCl2·2H2O、保险粉和锌粉。所述还原剂与原料10的比例为4:1‐1:1。所述反应温度为10℃‐回流。当还原剂选自于SnCl2或SnCl2·2H2O优选回流温度。 
(2)化合物13、催化剂与5‐溴戊酰氯在缚酸剂的存在下反应得化合物14： 
Figure BDA0000453948050000042
将化合物13、催化剂与缚酸剂溶于溶剂中，一定温度下滴加5‐溴戊酰氯，滴毕，观察反应结束后，加水洗涤，分液，有机层减压蒸馏，重结晶，得到固体14。所述催化剂选自于DMF、DMAP等，优选DMAP。所述缚酸剂选自于常用的有机碱和无机碱，包括NaOH、Na2CO3、KHCO3、吡啶、三乙胺、DMAP等，优选三乙胺和吡啶。所用5‐溴戊酰氯与化合物13的比例为2:1‐0.8:1，优选1.5:1‐1:1。 
(3)化合物14在环合缩合剂的存在下反应制得化合物15： 
Figure BDA0000453948050000051
将化合物14溶于溶剂中，加入环合缩合剂，搅拌反应至观察反应结束，加水洗涤，分液，有机层减压蒸馏，所得固体经纯化得化合物15。所述环合缩合剂选自于NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、NaH、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂等，优选KOH和叔丁醇锂。所述环合缩合剂与化合物14的比例为4:1‐0.5:1，优选4:1‐2:1。 
(4)化合物15与吗啡啉反应得化合物5 
将化合物15加入吗啡啉中，升温至100℃‐110℃，搅拌反应至观察反应结束，减压蒸除吗啡啉，加入有机溶剂和水搅拌，分液，有机层减压蒸除溶剂得化合物5。所述碱选自于常用的有机碱或无机碱，包括三乙胺、四丁基氢氧化铵、NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、NaH、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂；优选Li2CO3。所述碱与化合物15的比例为2:1‐0.3:1；优选1:1‐0.5:1。反应温度为50℃‐150℃，优选100℃‐110℃。 
在一实施例中，以N‐(4‐硝基苯基)‐3,3‐二氯‐2‐氧代哌啶(化合物10)为起始原料，经还原得化合物13，再与5‐溴戊酰氯发生酰化反应得化合物14，化合物14在环合缩合剂的存在下反应制得化合物15，再与吗啡啉反应得化合物5。其中化合物10经对硝基苯胺合成，总收率以对硝基苯胺计60.84%。 
与现有的技术相比，本发明的优势在于：避免了烯胺结构对合成哌啶酮环的限制、同时简化了哌啶酮环的合成，故合成路线更为合理；反应副产物较少易于纯化、总收率较高、反应操作简单；非常适合工业化生产。 
本文中，如无额外说明，术语或缩写具有以下含义：Na2S2O4也称为保险粉，DMAP是指4‐二甲氨基吡啶，DMF是指N,N‐二甲基甲酰胺，TLC是指薄层层析，HPLC是指高效液相色谱分析，W/W是指重量比，EI‐MS是指质谱分析以及1H NMR是指核磁氢谱分析。 
以下优选实施方式仅仅是为了进一步阐明本发明。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应 视为本发明的保护范围内。 
具体实施方式
实施例1.化合物9的制备 
Figure BDA0000453948050000061
搅拌下将对硝基苯胺13.8g(0.1mol)投入55.2mL四氢呋喃中，加入吡啶11.85g(0.15mol)及1.38g(10%，W/W)DMAP，在温度0℃‐10℃下滴加5‐溴戊酰氯23.94(0.12mol)，1小时内滴完，TLC检测原料对硝基苯胺消失，有大量白色晶体析出，过滤并以13.8mL四氢呋喃洗涤滤饼，0℃‐10℃向滤液中缓慢加入氢氧化钾0.93g(含量90%，0.15mol)，1小时内加完，继续反应至TLC观察反应结束。滴加浓盐酸5mL(0.05mol)至pH=5‐6，反应液减压蒸干，过滤，滤饼以四氢呋喃洗涤，烘干得21.30g(收率96.82%)目标化合物9。 
EI‐MS(M/Z)：220.1 
1H NMR(400Hz，CDCl3，ppm)δ：8.25(d，J=7.1Hz，2H)，7.50(d，J=7.1Hz，2H)，3.73(t，J=4.7Hz，2H)，2.62(t，J=5.2Hz，2H)，1.9‐2.1(m，4H) 
实施例2.化合物10的制备 
Figure BDA0000453948050000062
搅拌下将22g(0.1mol)化合物9溶于110mL氯仿中，40℃以下分批加入五氯化磷62.5g(0.3mol)30分钟内加完，然后升温至回流，保温反应至TLC观察反应结束。反应液冷却至室温，缓慢倒入110g冰水中，分液，有机层以110g水洗涤两次，最后一次洗涤时加入碳酸氢钠调节pH至6‐7，分液，有机层减压蒸干，得淡黄色固体，烘干得25.51g(收率88.58%)化合物10。 
EI‐MS(M/Z)：288.0 
1H NMR(400Hz，CDCl3，ppm)δ：8.37(d，J=8.84Hz,2H)，7.69(d，J=8.84Hz，2H)，3.90(t，J=7.93Hz，2H)，2.98‐3.06(m，2H)，2.21(m，2H) 
实施例3.化合物13的制备 
Figure BDA0000453948050000071
搅拌下将28.8g(0.1mol)化合物10投入230mL甲醇中，室温下加入90.26g(0.4mol)SnCl2·2H2O，升温至回流，保温反应至TLC观察反应结束，缓慢加入,31.8g(0.3mol)Na2CO3固体，之后加入8.4g(0.1mol)NaHCO3固体，抽滤，滤饼以115mL打浆，抽滤，合并滤液减压蒸干，得白色固体，以二氯甲烷重结晶得19.09g(收率74%)化合物13。 
EI‐MS(M/Z)：258.0 
1H NMR(400Hz，CDCl3，ppm)δ：6.93(m，2H)，6.74(m，2H)，3.60(t，J=6.2Hz，2H)，3.47(brs，2H)，2.85(m，2H)，2.06(m，2H) 
实施例4.化合物13的制备 
Figure BDA0000453948050000072
搅拌下将28.8g(0.1mol)化合物10投入230mL DMF中，室温下加入90.26g(0.4mol)SnCl2·2H2O，升温至60℃‐65℃，保温30分钟，TLC观察反应结束，加入7.2g(0.4mol)水，滴加81.0g(0.8mol)三乙胺，抽滤，滤液减压蒸干，加入20mL乙酸乙酯析出白色固体，抽滤得23.45g(收率90.89%)化合物13，HPLC显示纯度99.1%。 
EI‐MS及1H NMR信息同实施例3 
实施例5.化合物13的制备 
Figure BDA0000453948050000073
搅拌下将28.8g(0.1mol)化合物10投入230mL甲醇中，室温下加入63g(0.3mol)Na2S2O4·2H2O，升温至回流，保温反应至TLC观察反应结束，抽滤，甲醇洗涤，滤液减压蒸干，得白色固体，加入28mL水以及115mL二氯甲烷洗涤分液，有机层减压蒸干，经柱层析分离得15.81g(收率61.28%)化合物13。 
EI‐MS及1H NMR信息同实施例3 
实施例6.化合物13的制备 
搅拌下将28.8g(0.1mol)化合物10投入230mL甲醇中，室温下加入26.2g(0.4mol)锌粉，20℃‐25℃下缓慢加入42.8g(0.8mol)氯化铵，1小时内加完，TLC观察反应结束，抽滤，甲醇洗涤，滤液减压蒸干，得白色固体，加入28mL水以及115mL二氯甲烷洗涤分液，有机层减压蒸干，经柱层析分离得17.29(收率67%)化合物13。 
EI‐MS及1H NMR信息同实施例3 
实施例7.化合物14的制备 
Figure BDA0000453948050000082
搅拌下将25.8g(0.1mol)化合物13加入103mL二氯甲烷中，加入11.85g(0.15mol)吡啶及1.29g(5%，W/W)DMAP，室温下向反应液中滴加23.94g(0.12mol)5‐溴戊酰氯，30分钟内滴完，继续反应至TLC观察反应结束。向反应液中加入25mL水搅拌，分液，有机层减压蒸干，过滤，甲醇洗涤，得40.53g(收率96.04%)白色固体，HPLC纯度99.7%，为目标化合物14。 
EI‐MS(M/Z)：422.0 
1H NMR(400Hz，CDCl3，ppm)δ：9.94(S，1H)，7.61(m，2H)，7.21(m，2H)，3.70(t，J=6.0Hz，2H)，3.55(t，J=6.8Hz，2H)，2.91(t，J=6.0Hz，2H)，2.35(t，J=7.2Hz，2H)，2.11(m，2H)，1.85(m，2H)，1.72(m，2H) 
实施例8.化合物15的制备 
Figure BDA0000453948050000083
搅拌下将42.2g(0.1mol)化合物14投入200mL二氯甲烷中，室温下缓慢加入12g(0.15mol)叔丁醇锂，1小时内加完，继续反应2小时，TLC观察反应结束。向反应液中滴加5mL(0.05mol)浓盐酸至中性，加入20mL水洗涤分液，有机层减压蒸干，过滤，甲醇淋洗，烘干得白色固体30.50g(收率89.71%)，HPLC显示纯度99.18%，为化合物15。 
EI‐MS(M/Z)：340.1 
1H NMR(400Hz，CDCl3，ppm)δ：7.26(m，4H)，3.73(t，J=6.2Hz，2H)，3.63(t，J=5.4Hz，2H)，2.95(m，2H)，2.54(t，J=6.2Hz，2H)，2.21(m，2H)，1.93(m，4H) 
实施例9.化合物15的制备 
Figure BDA0000453948050000091
搅拌下将42.2g(0.1mol)化合物14投入200mL氯仿中，室温下缓慢加入12.44g(含量90%，0.2mol)氢氧化钾，1小时内加完，继续反应2小时，TLC观察反应结束。向反应液中滴加10mL(0.1mol)浓盐酸至中性，加入20mL水洗涤分液，有机层减压蒸干，以氯仿：甲醇=15:1为流动相进行柱层析分离得22.77g(收率66.97%)化合物15。 
EI‐MS及1H NMR信息同实施例5 
实施例10.化合物5的制备 
Figure BDA0000453948050000092
搅拌下将34g(0.1mol)化合物15溶于140mL吗啡啉中，升温至100℃‐110℃，保温搅拌反应3小时，减压蒸除吗啡啉，室温下加入136mL二氯甲烷及68mL水搅拌，分液，有机层减压蒸馏，得32.16g(收率90.59%)淡黄色目标物5，HPLC分析显示纯度99.30%。 
EI‐MS(M/Z)：355.2 
1H NMR(400Hz，CDCl3，ppm)δ：7.29(m，4H)，5.70(t，J=4.8Hz，1H)，3.70(t，J=6.8Hz，2H)，3.64(t，J=4.8Hz，4H)，3.59(t，J=5.4Hz，2H)，2.79(t，J=4.8Hz，4H)，2.43(m，2H)，2.38(t，J=6.4Hz，2H)，1.85(m，4H) 
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。 

Claims (12)

1.一种5,6‐二氢‐3‐(4‐吗啉基)‐1‐[4‐(2‐氧代‐1‐哌啶基)苯基]‐2(1H)‐吡啶酮(5)的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1).以N‐(4‐硝基苯基)‐3,3‐二氯‐2‐氧代哌啶(10)为起始原料，与还原剂进行还原反应得到化合物13；
步骤(2).化合物13与5‐溴戊酰氯在催化剂和缚酸剂存在下发生酰化反应得到化合物14；
步骤(3).化合物14在环合缩合剂的存在下反应得到化合物15；
步骤(4).化合物15与吗啡啉在碱存在下反应得到化合物5；反应路线为：
Figure FDA0000453948040000011
2.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，
所述步骤(1)中，将化合物10溶于溶剂中，一定温度下加入还原剂反应，检测反应结束后，分离产物得化合物13；
所述步骤(2)中，将化合物13、催化剂与缚酸剂溶于溶剂中，一定温度下滴加5‐溴戊酰氯，滴毕，检测反应结束后，加水洗涤，分液，有机层减压蒸馏，重结晶，得到固体14；
所述步骤(3)中，将化合物14溶于溶剂中，加入环合缩合剂，搅拌至检测反应结束，加水洗涤，分液，有机层减压蒸馏，所得固体经纯化得化合物15；
所述步骤(4)中，将化合物15加入到溶剂中，升温，加入碱，保温搅拌至检测反应结束，分离产物得化合物5。
3.如权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述还原剂选自SnCl2、SnCl2·2H2O、Na2S2O4、锌粉、铁粉、NaBH4、LiAlH4；优选SnCl2、SnCl2·2H2O、Na2S2O4和锌粉。
4.如权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述还原剂与原料10的比例为4:1‐1:1；所述反应温度为10℃‐回流。
5.如权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，所述催化剂选自DMF、4‐二甲氨基吡啶；优选4‐二甲氨基吡啶。
6.如权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，所述缚酸剂选自于常用的有机碱和无机碱，包括NaOH、Na2CO3、KHCO3、吡啶、三乙胺、4‐二甲氨基吡啶；优选三乙胺和吡啶。
7.如权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，5‐溴戊酰氯与化合物13的比例为2:1‐0.8:1；优选1.5:1‐1:1。
8.如权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述环合缩合剂选自于NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、NaH、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂；优选KOH和叔丁醇锂。
9.如权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述环合缩合剂与化合物14的比例为4:1‐0.5:1；优选4:1‐2:1。
10.如权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，所述碱选自于常用的有机碱或无机碱，包括三乙胺、四丁基氢氧化铵、NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、NaH、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂；优选Li2CO3。
11.如权利要求1或2所述制备方法，其特征在于，在所述步骤(4)中，所述碱与化合物15的比例为2:1‐0.3:1；优选1:1‐0.5:1。
12.如权利要求1或2所述制备方法中，其特征在于，在所述步骤(4)中，所述反应温度为50℃‐150℃，优选100℃‐110℃。
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