CN104030972A - 一种吡啶酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡啶酮的合成方法，涉及一种含三个杂环且有一个杂环以氮和氧作为仅有的杂原子的杂环化合物的合成技术领域，它包含以下步骤：以四氢呋喃、对苯二胺、三乙胺和5-氯戊酰氯为原料进行反应，反应结束后加入叔丁醇钾再次反应，反应完毕得到单体1；单体1与五氯化磷在二氯甲烷溶剂中反应，反应完毕后得单体2；单体2与吗啉反应得到最终产物I。本发明所采用的原料价廉易得，反应路线比现有技术大幅缩短，反应条件温和安全，反应重现性好，成本低，效率高，反应中的各种操作简便易行。
Description
技术领域
本发明涉及一种含三个杂环且有一个杂环以氮和氧作为仅有的杂原子的杂环化合物的合成技术领域。
背景技术
化合物I的化学名称是5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，它是阿哌沙班合成中经常用到的一种关键中间体，其结构式如下： 。
阿哌沙班（Apixaban），商品名为艾乐妥（Eliquis），化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，其结构式如下；
。
阿哌沙班是一种口服的选择性活化Ⅹ因子抑制剂，由辉瑞与百时美施贵宝联合开发。它能预防血栓，且较其他同类药物，具有以下优点：使卒中风险下降而不会增加严重出血并发症的风险；安全有效，相互作用较少；能在固定剂量下达到安全可控的抗凝效果；在预防AF（老年心房颤动）患者卒中和全身性栓塞方面显现出一定的优势，且出血发生率较低；能够明确降低卒中、出血和死亡等主要终点事件的发生率。由于以上优点，阿哌沙班有望成为口服抗血栓的一线药物，且已经显示出了广阔的市场前景，势必在将来展现出更加良好的国际市场竞争力。
目前，国内外对于阿哌沙班及其中间体I的制备方法已经有许多文献公开，如“阿哌沙班合成路线图解”（文章编号1005-0108(2012)02-0167-03）综述了若干种制备路线，“一种阿哌沙班的合成方法”（中国专利公开号102675314A）公开了一种合成方法。
但是，现阶段制备化合物I还存在如下的一些问题和缺陷：1.反应路线长；2.反应重复性差，体系纯度不稳定，后处理操作较繁琐；3.环合时所用试剂钠氢易燃易爆，反应条件苛刻；4.起始原料较贵，成本高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种吡啶酮的合成方法，该方法采用廉价原料，反应路线短，成本低，效率高，反应条件温和，反应重现性好，且操作安全方便。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种吡啶酮的合成方法，该吡啶酮的化学名称为5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，它包括以下步骤
（1）以四氢呋喃（THF）、对苯二胺、三乙胺（Et3N）和5-氯戊酰氯（CVC）为原料进行反应，反应结束后加入叔丁醇钾（t-BuOK）再次反应，反应完毕得到单体1
；
（2）单体1与五氯化磷（PCl5）在二氯甲烷（DCM）溶剂中反应，反应完毕后得单体2
；
（3）单体2与吗啉（Morpholine）反应得到最终产物I
。
作为优选，步骤（1）中先将四氢呋喃、对苯二胺和三乙胺加入反应釜并控制温度0～10℃，然后加入5-氯戊酰氯并控制反应温度20～30℃，反应5～15 小时。
作为优选，步骤（1）中加入叔丁醇钾前先将体系降温至0～10℃，加入叔丁醇钾后反应温度控制在20～30℃，反应1～10 小时。
作为优选，步骤（1）中四氢呋喃的质量为对苯二胺的质量的10～12倍，三乙胺的质量为对苯二胺的质量的2.8～3倍，5-氯戊酰氯的质量为对苯二胺的质量的3.5～3.8倍，叔丁醇钾的质量为对苯二胺的质量的2.5～2.8倍。
作为优选，步骤（2）中先将单体1溶于二氯甲烷并降温至0～10℃，再加入五氯化磷，加入后控温25～35℃并反应1～10 小时。
作为优选，步骤（2）中二氯甲烷的质量为单体1的质量的13～15倍，五氯化磷的质量为单体1的质量的2～2.2倍。
作为优选，步骤（3）中反应温度为120～130℃，反应时间为3～5小时。
作为优选，步骤（3）中吗啉的质量为单体2的质量的5～6倍。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明所采用的原料价廉易得，反应路线比现有技术大幅缩短，反应条件温和安全，反应重现性好，反应中的各种操作简便易行，本发明的方法可以应用于阿哌沙班的生产，优化阿哌沙班的合成路线，降低阿哌沙班的生产成本并提高其生产安全性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
实施例1：一种吡啶酮的合成方法，它包括以下步骤
（1）在反应釜中加入100 kg四氢呋喃，开动搅拌，再加入10 kg对苯二胺和28 kg三乙胺，将体系降温至0℃，向其中滴加35 kg 5-氯戊酰氯，滴加完毕后，控温20℃，反应5小时；反应完毕降温至0℃，向其中分五批加入25 kg叔丁醇钾，每批加入约5 kg，加毕，控温28℃，反应1小时；反应完毕后在40℃下减压蒸馏，然后将蒸馏剩余物加入到180 kg乙酸乙酯和150 kg水中进行萃取，盐洗有机相，接着分离有机相并用无水硫酸钠干燥，分离干燥剂并将有机相在40℃下再次减压蒸馏，将蒸馏剩余物加入到55 kg乙酸乙酯中溶解，在70℃的温度下重结晶，将滤液降温至10℃并离心，将沉淀物质烘干得20.9 kg单体1,收率83.1%，液相检测纯度大于95%。
（2）在反应釜中加入271.7 kg二氯甲烷，开启搅拌，加入上步得到的单体1，溶清后，降温至0℃，分四批加入41.8 kg五氯化磷，每批加入约10 kg，加毕，控温25℃，反应1小时；反应完毕后，控温5℃，将体系滴加至装有362 kg水的反应釜中，然后用二氯甲烷萃取，盐洗有机相，接着分离有机相并在45～55℃下减压蒸馏至无馏分，然后在20～25℃下将蒸馏剩余物加入到83.6 kg二氯甲烷中溶解，并向其中缓慢滴加105 kg石油醚，降温至0℃析晶，搅拌2小时，离心，烘干沉淀得23 kg单体2,收率88%，液相检测纯度大于97%。
（3）在反应釜中加入115 kg吗啉，开启搅拌，分三批加入上步得到的单体2，每批加入约8 kg，加毕，升温至120℃，保温反应3小时；反应完毕后，降温至45～55℃减压蒸馏至无馏分，将蒸馏剩余物降温至15～25℃，加入到230 kg水中打浆，抽滤，将滤渣烘干得粗品，将粗品加入到138 kg乙醇中升温至75～80℃重结晶，然后将滤液降温至15～25℃离心，烘干沉淀得17.8kg产品,收率74.0%，液相检测纯度大于98.5%。
实施例2：一种吡啶酮的合成方法，它包括以下步骤
（1）在反应釜中加入120 kg四氢呋喃，开动搅拌，再加入10 kg对苯二胺和30 kg三乙胺，将体系降温至10℃，向其中滴加38 kg 5-氯戊酰氯，滴加完毕后，控温25℃反应8小时；反应完毕降温至5℃，分五批加入28 kg叔丁醇钾，每批加入5～6 kg，加毕，控温22℃反应3小时；反应完毕后在45～55℃下减压蒸馏，向蒸馏剩余物中加入200 kg乙酸乙酯和180 kg水进行萃取，盐洗，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相在45～55℃下再次减压蒸馏，将蒸馏剩余物加入到65 kg乙酸乙酯中溶解并在70～80℃下重结晶，将滤液降温至5～10℃，离心，烘干沉淀得21.4 kg单体1,收率85.0%，液相检测纯度大于96%。
（2）在反应釜中加入300 kg二氯甲烷，开启搅拌，加入上步得到的单体1，溶清后，降温至2～5℃，分五批加入45 kg五氯化磷，加毕，控温30℃，反应5小时；反应完毕后，控温0～5℃，将体系滴加至装有370 kg水的反应釜中，然后用二氯甲烷萃取，盐洗有机相，接着分离有机相并在40～50℃下减压蒸馏至无馏分，然后在20～25℃下将蒸馏剩余物加入到63 kg二氯甲烷中溶解，并向其中缓慢滴加126 kg石油醚，降温至0～5℃析晶，搅拌2小时，离心，烘干沉淀得24 kg单体2,收率90%，液相检测纯度大于97%。
（3）在反应釜中加入144 kg吗啉，开启搅拌，分三批加入上步得到的单体2，每批加入约8 kg，加毕，升温至125℃，保温反应4小时；反应完毕后，降温至40～50℃减压蒸馏至无馏分，将蒸馏剩余物加入到288 kg水中打浆，抽滤，烘干滤渣得粗品，将粗品加入到192 kg乙醇中升温至70～80℃重结晶，然后将滤液降温至0～5℃离心，烘干沉淀得18.8 kg产品,收率75%，液相检测纯度大于99.0%。
实施例3：一种吡啶酮的合成方法，它包括以下步骤
（1）在反应釜中加入110 kg四氢呋喃，开动搅拌，再加入10 kg对苯二胺和29 kg三乙胺，将体系降温至4℃，向其中滴加36 kg 5-氯戊酰氯，滴加完毕后，控温30℃，反应10小时；反应完毕降温至5℃，分六批加入26 kg叔丁醇钾，每批加入4～5 kg,加毕，控温20℃反应5小时；反应完毕后在40～50℃下减压蒸馏，将蒸馏剩余物加入190 kg乙酸乙酯和160 kg水中进行萃取，盐洗，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相在40～50℃下再次减压蒸馏，将蒸馏剩余物加入60 kg乙酸乙酯中溶解并在70～80℃下重结晶，将滤液降温至10～15℃，离心，烘干沉淀得21.2 kg单体1,收率84%，液相检测纯度大于95%。
（2）在反应釜中加入318 kg二氯甲烷，开启搅拌，加入上步得到的单体1，溶清后，降温至5℃，分四批加入46.6 kg五氯化磷，每批加入10～12 kg，加毕，控温30～35℃反应8小时；反应完毕后，控温0～5℃，将体系滴加至装有350 kg水的反应釜中，用二氯甲烷萃取并盐洗有机相，接着分离有机相并在45～55℃下减压蒸馏至无馏分，然后在20～25℃下加入70 kg二氯甲烷溶解蒸馏剩余物，接着向其中缓慢滴加110 kg石油醚，降温至0～5℃析晶，搅拌2小时，离心，烘干沉淀得22.8 kg单体2,收率86%，液相检测纯度大于97%。
（3）在反应釜中加入120.8 kg吗啉，开启搅拌，分四批加入上步得到的单体2，每批加入5～6 kg，加毕，升温至130℃，保温反应5小时；反应完毕后，降温至45～55℃减压蒸馏至无馏分，然后加入250 kg水打浆，抽滤，烘干滤渣得粗品，将粗品加入160 kg乙醇中升温至70～80℃重结晶，然后将滤液降温至0～5℃离心，烘干沉淀得16.7 kg产品,收率70%，液相检测纯度大于98.5%。
实施例4：一种吡啶酮的合成方法，它包括以下步骤
（1）在反应釜中加入105 kg四氢呋喃，开动搅拌，再加入10 kg对苯二胺和28.5 kg三乙胺，将体系降温至8℃，向其中滴加37 kg 5-氯戊酰氯，滴加完毕后，控温28℃，反应13小时；反应完毕降温至5℃，分六批加入27 kg叔丁醇钾，每批加入4～5 kg，加毕，控温30℃，反应10小时；反应完毕后在45～55℃下减压蒸馏，向蒸馏剩余物中加入185 kg乙酸乙酯和170 kg水进行萃取，盐洗有机相，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，分离干燥剂并将有机相在45～55℃下再次减压蒸馏，向蒸馏剩余物中加入63 kg乙酸乙酯溶解并在73℃下重结晶，将滤液降温至10～12℃，离心，烘干沉淀得20.1 kg单体1,收率80.1%，液相检测纯度大于95%。
（2）在反应釜中加入270 kg二氯甲烷，开启搅拌，加入上步得到的单体1，溶清后，降温至10℃，分五批加入40 kg五氯化磷，每批加入约8 kg，加毕，控温28℃，反应3小时；反应完毕后，控温0℃，将体系滴加至装有320 kg水的反应釜中，用二氯甲烷萃取并盐洗有机相，接着分离有机相并在40～50℃下减压蒸馏至无馏分，然后将剩余物在22℃下加入75 kg二氯甲烷中溶解，并向其中缓慢滴加105 kg石油醚，降温至2℃析晶，搅拌2小时，离心，烘干沉淀得21.7 kg单体2,收率86.5%，液相检测纯度大于97%。
（3）在反应釜中加入124 kg吗啉，开启搅拌，分五批加入上步得到的单体2，每批加入约4 kg，加毕，升温至123℃，保温反应3小时；反应完毕后，降温至45～55℃减压蒸馏至无馏分，然后加入220 kg水打浆，抽滤，烘干滤渣得粗品，将粗品加入140 kg乙醇中升温至70～80℃重结晶，然后将滤液降温至0～5℃离心，烘干沉淀得16.3 kg产品,收率72.0%，液相检测纯度大于98.5%。
实施例5：一种吡啶酮的合成方法，它包括以下步骤
（1）在反应釜中加入115 kg四氢呋喃，开动搅拌，再加入10 kg对苯二胺和29.5 kg三乙胺，将体系降温至6℃，向其中滴加38 kg 5-氯戊酰氯，滴加完毕后，控温22℃，反应15小时；反应完毕降温至7℃，分六批加入28 kg叔丁醇钾，每批加入4～5 kg，加毕，控温25℃，反应7小时；反应完毕后在40℃下减压蒸馏，并将蒸馏剩余物加入到195 kg乙酸乙酯和175 kg水中进行萃取，盐洗有机相，接着分离有机相并用无水硫酸钠干燥，分离干燥剂并将有机相在50℃下再次减压蒸馏，将蒸馏剩余物加入65 kg乙酸乙酯中溶解并在72℃下重结晶，将滤液降温至13℃，离心，烘干沉淀得20.6 kg单体1,收率82%，液相检测纯度大于95%。
（2）在反应釜中加入300 kg二氯甲烷，开启搅拌，加入上步得到的单体1，溶清后，降温至8℃，分四批加入45 kg五氯化磷，加毕，控温35℃，反应10小时；反应完毕后，控温5℃，将体系滴加至装有309 kg水的反应釜中，用二氯甲烷萃取，盐洗有机相，接着分离有机相并在45～55℃下减压蒸馏至无馏分，将蒸馏后的剩余物在20℃下加入到65 kg二氯甲烷中溶解，并向其中缓慢滴加115 kg石油醚，降温至0℃析晶，搅拌2小时，离心，烘干沉淀得23 kg单体2,收率89.3%，液相检测纯度大于97%。
（3）在反应釜中加入126.5 kg吗啉，开启搅拌，分四批加入上步得到的单体2，每批加入5～6 kg,加毕，升温至128℃，保温反应5小时；反应完毕后，降温至20℃，减压蒸馏至无馏分，将蒸馏后的剩余物加入到260 kg水中打浆，抽滤，烘干滤液得粗品，将粗品加入150 kg乙醇中升温至70～80℃重结晶，然后将滤液降温至0～5℃离心，烘干沉淀得16.6 kg产品,收率69%，液相检测纯度大于99.0%。
实施例6：一种吡啶酮的合成方法，它包括以下步骤
（1）在反应釜中加入80 kg四氢呋喃，开动搅拌，再加入8 kg对苯二胺和22.4 kg三乙胺，将体系降温至0℃，向其中滴加28 kg 5-氯戊酰氯，滴加完毕后，控温20℃，反应5小时；反应完毕降温至0℃，向其中分五批加入20 kg叔丁醇钾，每批加入约4 kg，加毕，控温28℃，反应1小时；反应完毕后在40℃下减压蒸馏，然后将蒸馏剩余物加入到144 kg乙酸乙酯和120 kg水中进行萃取，盐洗有机相，接着分离有机相并用无水硫酸钠干燥，分离干燥剂并将有机相在40℃下再次减压蒸馏，将蒸馏剩余物加入到44 kg乙酸乙酯中溶解，在70℃的温度下重结晶，将滤液降温至10℃并离心，将沉淀物质烘干得16.5 kg单体1,收率82%，液相检测纯度大于95%。
（2）在反应釜中加入214.5 kg二氯甲烷，开启搅拌，加入上步得到的单体1，溶清后，降温至0℃，分四批加入33 kg五氯化磷，每批加入约8 kg，加毕，控温25℃，反应1小时；反应完毕后，控温5℃，将体系滴加至装有286 kg水的反应釜中，然后用二氯甲烷萃取，盐洗有机相，接着分离有机相并在45～55℃下减压蒸馏至无馏分，然后在20～25℃下将蒸馏剩余物加入到66 kg二氯甲烷中溶解，并向其中缓慢滴加83 kg石油醚，降温至0℃析晶，搅拌2小时，离心，烘干沉淀得18 kg单体2,收率87.2%，液相检测纯度大于97%。
（3）在反应釜中加入90 kg吗啉，开启搅拌，分三批加入上步得到的单体2，每批加入约6 kg，加毕，升温至120℃，保温反应3小时；反应完毕后，降温至45～55℃减压蒸馏至无馏分，将蒸馏剩余物降温至15～25℃，加入到180 kg水中打浆，抽滤，将滤渣烘干得粗品，将粗品加入到108 kg乙醇中升温至75～80℃重结晶，然后将滤液降温至15～25℃离心，烘干沉淀得14 kg产品,收率74.4%，液相检测纯度大于98.5%。
实施例7：一种吡啶酮的合成方法，它包括以下步骤
（1）在反应釜中加入60 kg四氢呋喃，开动搅拌，再加入5 kg对苯二胺和15 kg三乙胺，将体系降温至10℃，向其中滴加19 kg 5-氯戊酰氯，滴加完毕后，控温25℃反应8小时；反应完毕降温至5℃，分五批加入14 kg叔丁醇钾，每批加入约3 kg，加毕，控温22℃反应3小时；反应完毕后在45～55℃下减压蒸馏，向蒸馏剩余物中加入100 kg乙酸乙酯和90 kg水进行萃取，盐洗，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，将有机相在45～55℃下再次减压蒸馏，将蒸馏剩余物加入到32.5 kg乙酸乙酯中溶解并在70～80℃下重结晶，将滤液降温至5～10℃，离心，烘干沉淀得10.2 kg单体1,收率81.0%，液相检测纯度大于96%。
（2）在反应釜中加入143 kg二氯甲烷，开启搅拌，加入上步得到的单体1，溶清后，降温至2～5℃，分五批加入21.4 kg五氯化磷，加毕，控温30℃，反应5小时；反应完毕后，控温0～5℃，将体系滴加至装有176.4 kg水的反应釜中，然后用二氯甲烷萃取，盐洗有机相，接着分离有机相并在40～50℃下减压蒸馏至无馏分，然后在20～25℃下将蒸馏剩余物加入到30 kg二氯甲烷中溶解，并向其中缓慢滴加60 kg石油醚，降温至0～5℃析晶，搅拌2小时，离心，烘干沉淀得11.2 kg单体2,收率87.7%，液相检测纯度大于97%。
（3）在反应釜中加入66.9 kg吗啉，开启搅拌，分三批加入上步得到的单体2，每批加入约4 kg，加毕，升温至125℃，保温反应4小时；反应完毕后，降温至40～50℃减压蒸馏至无馏分，将蒸馏剩余物加入到133.8 kg水中打浆，抽滤，烘干滤渣得粗品，将粗品加入到89.2 kg乙醇中升温至70～80℃重结晶，然后将滤液降温至0～5℃离心，烘干沉淀得8.9 kg产品,收率76.4%，液相检测纯度大于99.0%。
实施例8：一种吡啶酮的合成方法，它包括以下步骤
（1）在反应釜中加入132 kg四氢呋喃，开动搅拌，再加入12 kg对苯二胺和34.8 kg三乙胺，将体系降温至4℃，向其中滴加43.2 kg 5-氯戊酰氯，滴加完毕后，控温30℃，反应10小时；反应完毕降温至5℃，分六批加入31.2 kg叔丁醇钾，每批加入约5 kg,加毕，控温20℃反应5小时；反应完毕后在40～50℃下减压蒸馏，将蒸馏剩余物加入228 kg乙酸乙酯和192 kg水中进行萃取，盐洗，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤并将有机相在40～50℃下再次减压蒸馏，将蒸馏剩余物加入72 kg乙酸乙酯中溶解并在70～80℃下重结晶，将滤液降温至10～15℃，离心，烘干沉淀得25.5 kg单体1,收率84.2%，液相检测纯度大于95%。
（2）在反应釜中加入382.5 kg二氯甲烷，开启搅拌，加入上步得到的单体1，溶清后，降温至5℃，分四批加入56 kg五氯化磷，每批加入14 kg，加毕，控温30～35℃反应8小时；反应完毕后，控温0～5℃，将体系滴加至装有421 kg水的反应釜中，用二氯甲烷萃取并盐洗有机相，接着分离有机相并在45～55℃下减压蒸馏至无馏分，然后在20～25℃下加入84.2 kg二氯甲烷溶解蒸馏剩余物，接着向其中缓慢滴加132.3 kg石油醚，降温至0～5℃析晶，搅拌2小时，离心，烘干沉淀得27.6 kg单体2,收率86.6%，液相检测纯度大于97%。
（3）在反应釜中加入146.2 kg吗啉，开启搅拌，分四批加入上步得到的单体2，每批加入约7 kg，加毕，升温至130℃，保温反应5小时；反应完毕后，降温至45～55℃减压蒸馏至无馏分，然后加入302.6 kg水打浆，抽滤，烘干滤渣得粗品，将粗品加入193.7 kg乙醇中升温至70～80℃重结晶，然后将滤液降温至0～5℃离心，烘干沉淀得20.5 kg产品,收率71%，液相检测纯度大于98.5%。
实施例9：一种吡啶酮的合成方法，它包括以下步骤
（1）在反应釜中加入63 kg四氢呋喃，开动搅拌，再加入6 kg对苯二胺和17.1 kg三乙胺，将体系降温至8℃，向其中滴加22.2 kg 5-氯戊酰氯，滴加完毕后，控温28℃，反应13小时；反应完毕降温至5℃，分六批加入16.2 kg叔丁醇钾，每批加入2～3 kg，加毕，控温30℃，反应10小时；反应完毕后在45～55℃下减压蒸馏，向蒸馏剩余物中加入111 kg乙酸乙酯和102 kg水进行萃取，盐洗有机相，分离有机相并用无水硫酸钠干燥，分离干燥剂并将有机相在45～55℃下再次减压蒸馏，向蒸馏剩余物中加入37.8 kg乙酸乙酯溶解并在73℃下重结晶，将滤液降温至10～12℃，离心，烘干沉淀得12.1 kg单体1,收率80.4%，液相检测纯度大于95%。
（2）在反应釜中加入162.5 kg二氯甲烷，开启搅拌，加入上步得到的单体1，溶清后，降温至10℃，分四批加入24 kg五氯化磷，每批加入约6 kg，加毕，控温28℃，反应3小时；反应完毕后，控温0℃，将体系滴加至装有192.6 kg水的反应釜中，用二氯甲烷萃取并盐洗有机相，接着分离有机相并在40～50℃下减压蒸馏至无馏分，然后将剩余物在22℃下加入45 kg二氯甲烷中溶解，并向其中缓慢滴加63.2 kg石油醚，降温至2℃析晶，搅拌2小时，离心，烘干沉淀得13.5 kg单体2,收率89.4%，液相检测纯度大于97%。
（3）在反应釜中加入77.1 kg吗啉，开启搅拌，分四批加入上步得到的单体2，每批加入约3 kg，加毕，升温至123℃，保温反应3小时；反应完毕后，降温至45～55℃减压蒸馏至无馏分，然后加入137 kg水打浆，抽滤，烘干滤渣得粗品，将粗品加入87 kg乙醇中升温至70～80℃重结晶，然后将滤液降温至0～5℃离心，烘干沉淀得10.5 kg产品,收率74.5%，液相检测纯度大于98.5%。
实施例10：一种吡啶酮的合成方法，它包括以下步骤
（1）在反应釜中加入92 kg四氢呋喃，开动搅拌，再加入8 kg对苯二胺和23.6 kg三乙胺，将体系降温至6℃，向其中滴加30.4 kg 5-氯戊酰氯，滴加完毕后，控温22℃，反应15小时；反应完毕降温至7℃，分五批加入22.4 kg叔丁醇钾，每批加入4～5 kg，加毕，控温25℃，反应7小时；反应完毕后在40℃下减压蒸馏，并将蒸馏剩余物加入到156 kg乙酸乙酯和140 kg水中进行萃取，盐洗有机相，接着分离有机相并用无水硫酸钠干燥，分离干燥剂并将有机相在50℃下再次减压蒸馏，将蒸馏剩余物加入52 kg乙酸乙酯中溶解并在72℃下重结晶，将滤液降温至13℃，离心，烘干沉淀得16.1 kg单体1,收率80.1%，液相检测纯度大于95%。
（2）在反应釜中加入234.5 kg二氯甲烷，开启搅拌，加入上步得到的单体1，溶清后，降温至8℃，分四批加入35.2 kg五氯化磷，加毕，控温35℃，反应10小时；反应完毕后，控温5℃，将体系滴加至装有241.5 kg水的反应釜中，用二氯甲烷萃取，盐洗有机相，接着分离有机相并在45～55℃下减压蒸馏至无馏分，将蒸馏后的剩余物在20℃下加入到50.8 kg二氯甲烷中溶解，并向其中缓慢滴加89.9 kg石油醚，降温至0℃析晶，搅拌2小时，离心，烘干沉淀得18.1 kg单体2,收率89.9%，液相检测纯度大于97%。
（3）在反应釜中加入99.6 kg吗啉，开启搅拌，分四批加入上步得到的单体2，每批加入4～5 kg,加毕，升温至128℃，保温反应5小时；反应完毕后，降温至20℃，减压蒸馏至无馏分，将蒸馏后的剩余物加入到204.6 kg水中打浆，抽滤，烘干滤液得粗品，将粗品加入118 kg乙醇中升温至70～80℃重结晶，然后将滤液降温至0～5℃离心，烘干沉淀得13.6 kg产品,收率71.8%，液相检测纯度大于99.0%。
实施例11：一种吡啶酮的合成方法，它包括以下步骤
（1）在反应釜中加入40 kg四氢呋喃，开动搅拌，再加入8 kg对苯二胺和16 kg三乙胺，将体系降温至15℃，向其中滴加24 kg 5-氯戊酰氯，滴加完毕后，控温15℃反应20小时；反应完毕降温至15℃，分三批加入16 kg叔丁醇钾，每批加入5～5.5 kg，加毕，控温35℃，反应12小时；反应完毕后在40℃下减压蒸馏，并将蒸馏剩余物加入到156 kg乙酸乙酯和140 kg水中进行萃取，盐洗有机相，接着分离有机相并用无水硫酸钠干燥，分离干燥剂并将有机相在50℃下再次减压蒸馏，将蒸馏剩余物加入52 kg乙酸乙酯中溶解并在72℃下重结晶，将滤液降温至13℃，离心，烘干沉淀得13.1 kg单体1,收率65%，液相检测纯度大于90%。
（2）在反应釜中加入105 kg二氯甲烷，开启搅拌，加入上步得到的单体1，溶清后，降温至11℃，分四批加入19.7 kg五氯化磷，加毕，控温36℃，反应12小时；反应完毕后，控温5℃，将体系滴加至装有203.5 kg水的反应釜中，用二氯甲烷萃取，盐洗有机相，接着分离有机相并在45～55℃下减压蒸馏至无馏分，将蒸馏后的剩余物在20℃下加入到45.8 kg二氯甲烷中溶解，并向其中缓慢滴加78.6 kg石油醚，降温至0℃析晶，搅拌2小时，离心，烘干沉淀得10.9 kg单体2,收率66.8%，液相检测纯度大于93%。
（3）在反应釜中加入32.7 kg吗啉，开启搅拌，分四批加入上步得到的单体2，每批加入2～3 kg,加毕，升温至110℃，保温反应8小时；反应完毕后，降温至20℃，减压蒸馏至无馏分，将蒸馏后的剩余物加入到125.4 kg水中打浆，抽滤，烘干滤液得粗品，将粗品加入70.8 kg乙醇中升温至70～80℃重结晶，然后将滤液降温至0～5℃离心，烘干沉淀得5.8 kg产品,收率50.8%，液相检测纯度大于96.0%。
实施例12：一种吡啶酮的合成方法，它包括以下步骤
（1）在反应釜中加入48 kg四氢呋喃，开动搅拌，再加入8 kg对苯二胺和17.6 kg三乙胺，将体系降温至15℃，向其中滴加24.8 kg 5-氯戊酰氯，滴加完毕后，控温35℃，反应24小时；反应完毕降温至15℃，分五批加入16.8 kg叔丁醇钾，每批加入3～4 kg，加毕，控温35℃，反应12小时；反应完毕后在40℃下减压蒸馏，并将蒸馏剩余物加入到156 kg乙酸乙酯和140 kg水中进行萃取，盐洗有机相，接着分离有机相并用无水硫酸钠干燥，分离干燥剂并将有机相在50℃下再次减压蒸馏，将蒸馏剩余物加入52 kg乙酸乙酯中溶解并在72℃下重结晶，将滤液降温至13℃，离心，烘干沉淀得13.8kg单体1,收率68.5%，液相检测纯度大于90%。
（2）在反应釜中加入124.2 kg二氯甲烷，开启搅拌，加入上步得到的单体1，溶清后，降温至15℃，分四批加入22 kg五氯化磷，加毕，控温40℃，反应15小时；反应完毕后，控温5℃，将体系滴加至装有207 kg水的反应釜中，用二氯甲烷萃取，盐洗有机相，接着分离有机相并在45～55℃下减压蒸馏至无馏分，将蒸馏后的剩余物在20℃下加入到48.5 kg二氯甲烷中溶解，并向其中缓慢滴加82.8 kg石油醚，降温至0℃析晶，搅拌2小时，离心，烘干沉淀得12.5kg单体2,收率72.3%，液相检测纯度大于94%。
（3）在反应釜中加入44 kg吗啉，开启搅拌，分四批加入上步得到的单体2，每批加入3～4 kg,加毕，升温至115℃，保温反应10小时；反应完毕后，降温至20℃，减压蒸馏至无馏分，将蒸馏后的剩余物加入到150 kg水中打浆，抽滤，烘干滤液得粗品，将粗品加入82 kg乙醇中升温至70～80℃重结晶，然后将滤液降温至0～5℃离心，烘干沉淀得7.4 kg产品,收率57.8%，液相检测纯度大于97.0%。
实施例13：一种吡啶酮的合成方法，它包括以下步骤
（1）在反应釜中加入64 kg四氢呋喃，开动搅拌，再加入8 kg对苯二胺和18.4 kg三乙胺，将体系降温至16℃，向其中滴加18.4 kg 5-氯戊酰氯，滴加完毕后，控温33℃，反应14小时；反应完毕降温至12℃，分五批加入26.4 kg叔丁醇钾，每批加入4～5.5 kg，加毕，控温33℃，反应14小时；反应完毕后在40℃下减压蒸馏，并将蒸馏剩余物加入到156 kg乙酸乙酯和140 kg水中进行萃取，盐洗有机相，接着分离有机相并用无水硫酸钠干燥，分离干燥剂并将有机相在50℃下再次减压蒸馏，将蒸馏剩余物加入52 kg乙酸乙酯中溶解并在72℃下重结晶，将滤液降温至13℃，离心，烘干沉淀得14.2kg单体1,收率70.5%，液相检测纯度大于92%。
（2）在反应釜中加入142 kg二氯甲烷，开启搅拌，加入上步得到的单体1，溶清后，降温至12℃，分四批加入25 kg五氯化磷，加毕，控温38℃，反应13小时；反应完毕后，控温5℃，将体系滴加至装有213 kg水的反应釜中，用二氯甲烷萃取，盐洗有机相，接着分离有机相并在45～55℃下减压蒸馏至无馏分，将蒸馏后的剩余物在20℃下加入到49.7 kg二氯甲烷中溶解，并向其中缓慢滴加85.2 kg石油醚，降温至0℃析晶，搅拌2小时，离心，烘干沉淀得14.2 kg单体2,收率80.2%，液相检测纯度大于94%。
（3）在反应釜中加入56.8 kg吗啉，开启搅拌，分四批加入上步得到的单体2，每批加入3~4kg,加毕，升温至118℃，保温反应5.5小时；反应完毕后，降温至20℃，减压蒸馏至无馏分，将蒸馏后的剩余物加入到170.4 kg水中打浆，抽滤，烘干滤液得粗品，将粗品加入92.3 kg乙醇中升温至70～80℃重结晶，然后将滤液降温至0～5℃离心，烘干沉淀得9.6 kg产品,收率64.5%，液相检测纯度大于98.0%。
实施例14：一种吡啶酮的合成方法，它包括以下步骤
（1）在反应釜中加入80 kg四氢呋喃，开动搅拌，再加入8 kg对苯二胺和19.2 kg三乙胺，将体系降温至17℃，向其中滴加27.2 kg 5-氯戊酰氯，滴加完毕后，控温32℃，反应16小时；反应完毕降温至17℃，分五批加入19.2 kg叔丁醇钾，每批加入3～4 kg，加毕，控温37℃，反应10小时；反应完毕后在40℃下减压蒸馏，并将蒸馏剩余物加入到156 kg乙酸乙酯和140 kg水中进行萃取，盐洗有机相，接着分离有机相并用无水硫酸钠干燥，分离干燥剂并将有机相在50℃下再次减压蒸馏，将蒸馏剩余物加入52 kg乙酸乙酯中溶解并在72℃下重结晶，将滤液降温至13℃，离心，烘干沉淀得15.2 kg单体1,收率75.5%，液相检测纯度大于94%。
（2）在反应釜中加入182.4 kg二氯甲烷，开启搅拌，加入上步得到的单体1，溶清后，降温至18℃，分四批加入29 kg五氯化磷，加毕，控温39℃，反应12小时；反应完毕后，控温5℃，将体系滴加至装有228 kg水的反应釜中，用二氯甲烷萃取，盐洗有机相，接着分离有机相并在45～55℃下减压蒸馏至无馏分，将蒸馏后的剩余物在20℃下加入到53.2 kg二氯甲烷中溶解，并向其中缓慢滴加91.2 kg石油醚，降温至0℃析晶，搅拌2小时，离心，烘干沉淀得16.0 kg单体2,收率84.5%，液相检测纯度大于94%。
（3）在反应釜中加入72 kg吗啉，开启搅拌，分四批加入上步得到的单体2，每批加入3～4 kg,加毕，升温至119℃，保温反应6小时；反应完毕后，降温至20℃，减压蒸馏至无馏分，将蒸馏后的剩余物加入到192 kg水中打浆，抽滤，烘干滤液得粗品，将粗品加入104 kg乙醇中升温至70～80℃重结晶，然后将滤液降温至0～5℃离心，烘干沉淀得11.4 kg产品,收率68.1%，液相检测纯度大于98.0%。
实施例15：一种吡啶酮的合成方法，它包括以下步骤
（1）在反应釜中加入112 kg四氢呋喃，开动搅拌，再加入8 kg对苯二胺和25.6 kg三乙胺，将体系降温至11℃，向其中滴加32 kg 5-氯戊酰氯，滴加完毕后，控温31℃，反应16小时；反应完毕降温至11℃，分五批加入24 kg叔丁醇钾，每批加入4～5 kg，加毕，控温32℃，反应12小时；反应完毕后在40℃下减压蒸馏，并将蒸馏剩余物加入到156 kg乙酸乙酯和140 kg水中进行萃取，盐洗有机相，接着分离有机相并用无水硫酸钠干燥，分离干燥剂并将有机相在50℃下再次减压蒸馏，将蒸馏剩余物加入52 kg乙酸乙酯中溶解并在72℃下重结晶，将滤液降温至13℃，离心，烘干沉淀得16.2 kg单体1,收率80.5%，液相检测纯度大于95%。
（2）在反应釜中加入292 kg二氯甲烷，开启搅拌，加入上步得到的单体1，溶清后，降温至11℃，分四批加入38.9 kg五氯化磷，加毕，控温37℃，反应12小时；反应完毕后，控温5℃，将体系滴加至装有241.5 kg水的反应釜中，用二氯甲烷萃取，盐洗有机相，接着分离有机相并在45～55℃下减压蒸馏至无馏分，将蒸馏后的剩余物在20℃下加入到50.8 kg二氯甲烷中溶解，并向其中缓慢滴加89.9 kg石油醚，降温至0℃析晶，搅拌2小时，离心，烘干沉淀得18.2 kg单体2,收率90%，液相检测纯度大于97%。
（3）在反应釜中加入118.3 kg吗啉，开启搅拌，分四批加入上步得到的单体2，每批加入4～5 kg,加毕，升温至132℃，保温反应6小时；反应完毕后，降温至20℃，减压蒸馏至无馏分，将蒸馏后的剩余物加入到204.6 kg水中打浆，抽滤，烘干滤液得粗品，将粗品加入118 kg乙醇中升温至70～80℃重结晶，然后将滤液降温至0～5℃离心，烘干沉淀得13.6 kg产品,收率71.5%，液相检测纯度大于99.0%。
本发明所采用的原料价廉易得，反应路线比现有技术大幅缩短，反应条件温和安全，反应重现性好，反应中的各种操作简便易行，选择适当的反应条件可使产品的收率达到较高水平，可以应用于阿哌沙班的工业化生产。
Claims (8)
1.一种吡啶酮的合成方法，该吡啶酮的化学名称为5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮，结构式为
，
其特征在于：包括以下步骤
（1）以四氢呋喃、对苯二胺、三乙胺和5-氯戊酰氯为原料进行反应，反应结束后加入叔丁醇钾再次反应得到单体1
；
（2）单体1与五氯化磷在二氯甲烷溶剂中反应得单体2
；
（3）单体2与吗啉反应得到最终产物I
。
2.根据权利要求１所述的一种吡啶酮的合成方法，其特征在于所述步骤（1）中先将四氢呋喃、对苯二胺和三乙胺加入反应釜并控制温度0～10℃，然后加入5-氯戊酰氯并控制反应温度20～30℃，反应5～15 小时。
3.根据权利要求１所述的一种吡啶酮的合成方法，其特征在于所述步骤（1）中加入叔丁醇钾前先将体系降温至0～10℃，加入叔丁醇钾后反应温度控制在20～30℃，反应1～10 小时。
4.根据权利要求１所述的一种吡啶酮的合成方法，其特征在于所述步骤（1）中四氢呋喃的质量为对苯二胺的质量的10～12倍，三乙胺的质量为对苯二胺的质量的2.8～3倍，5-氯戊酰氯的质量为对苯二胺的质量的3.5～3.8倍，叔丁醇钾的质量为对苯二胺的质量的2.5～2.8倍。
5.根据权利要求１所述的一种吡啶酮的合成方法，其特征在于所述步骤（2）中先将单体1溶于二氯甲烷并降温至0～10℃，再加入五氯化磷，加入后控温25～35℃并反应1～10 小时。
6.根据权利要求１所述的一种吡啶酮的合成方法，其特征在于所述步骤（2）中二氯甲烷的质量为单体1的质量的13～15倍，五氯化磷的质量为单体1的质量的2～2.2倍。
7.根据权利要求１所述的一种吡啶酮的合成方法，其特征在于所述步骤（3）中反应温度为120～130℃，反应时间为3～5小时。
8.根据权利要求１所述的一种吡啶酮的合成方法，其特征在于所述步骤（3）中吗啉的质量为单体2的质量的5～6倍。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140910 |