TW201602058A - 藉空氣氧化製備３－甲基－２－硝基苯甲酸之製程 - Google Patents

藉空氣氧化製備３－甲基－２－硝基苯甲酸之製程 Download PDF

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Abstract

揭示一種製備3-甲基-2-硝基苯甲酸的方法，其中1,3-二甲基-2-硝基苯係在氧源和起始劑存在下與氧化催化劑結合，前提是少於99%的1,3-二甲基-2-硝基苯係經氧化。 還揭示一種製備式7化合物和式11化合物的方法，其中該方法之特徵在於使用如上面揭示的方法所製備的3-甲基-2-硝基苯甲酸 □其中R1為C1-C7烷基、C3-C6環烷基或C4-C7烷基環烷基。

Description

藉空氣氧化製備3-甲基-2-硝基苯甲酸之製程
需要有選擇性和成本效益的製備3-甲基-2-硝基苯甲酸的其他方法。3-甲基-2-硝基苯甲酸在製備諸如Rynaxypyr®和Cyazypyr®等農用化學品上可用來作為中間物。
Jacobsen的美國專利第5,591,890號中例示了單烷基鄰硝基烷基芳香族化合物的氧化。但此專利未揭示具有兩個或更多個烷基之鄰硝基烷基芳香族化合物中的一個烷基之選擇性氧化。
Jacobson和Ely的Chemical Industries 1996,68,87-96中揭示了2-硝基-對二甲苯的氧化。但此文獻中未揭示具有兩個或更多個烷基之鄰硝基烷基芳香族化合物中的一個烷基之選擇性氧化。
JP05132450中揭示使用H2SO4和化學計量的CrO3氧化2-硝基-間二甲苯。
本發明提供一種製備式2化合物的方法
該方法包含使式1化合物 在氧源和起始劑存在下與氧化催化劑接觸，前提是少於99%的式1化合物係經氧化。
本發明還提供一種製備式7化合物的方法 其中R1為C1-C7烷基、C3-C6環烷基或C4-C7烷基環烷基；該方法之特徵在於使用如以上揭示之方法所製備的式2化合物。
本發明還提供一種製備式11化合物的方法 其中R1為C1-C7烷基、C3-C6環烷基或C4-C7烷基環烷基；該方法之特徵在於使用如以上揭示之方法所製備的式2化合物。
實施方式
本文中使用的用語「包含」、「包括」、「具有」、「含有」、「特徵在於」、或上述用語之任何其他變形意圖涵蓋非排他性的包括，並受到任何明確指示的限制。例如，包含元件列表的組合物、混合物、製程、方法、物件、或設備不一定僅限於那些元件，而是可以包括其他未明確列出的元件或為該組合物、混合物、製程、方法、物件、或設備固有的元件。
連接詞「由...組成」排除任何未具體說明的元件、步驟或成分。假使在請求項中，該片語會使請求項不包括列舉材料以外的材料，但原本與該等材料相關的雜質除外。當片語「由...組成」出現在請求項主體的子句中、而不是緊接著前言時，則該片語僅限制該子句中闡述的元件；其他元件並不會從請求項的整體排除。
連接詞「基本上由...組成」係用以界定除了字面揭示的材料、步驟、特徵、組分、或元件以外還包括材料、步驟、特徵、組分、或元件的組合物、方法、物件或設備，前提是這些額外的材料、 步驟、特徵、組分、或元件不會實質影響請求保護的發明之基本和新穎特徵。用語「基本上由...組成」居於「包含」和「由...組成」之間的中間地帶。凡申請人已使用諸如「包含」的開放性用語界定發明或發明的一部分，則應當輕易理解的是(除非另有陳述)，描述應被解釋為也使用用語「基本上由...組成」或「由...組成」描述這樣的發明。
再者，除非有明確相反的陳述，否則「或」是指包含性的或而不是排他性的或。例如，條件A或B係由以下任一者滿足：A為真(或存在)且B為假(或不存在)、A為假(或不存在)且B為真(或存在)、以及A和B皆為真(或存在)。同時，在本發明之元件或組分之前的不定冠詞「一」旨在非限制地說明該元件或組分的出現數量(即出現次數)。因此，「一」應被解讀為包括一個或至少一個，而且單數形式的元件或組分也包括複數的，除非數量明顯表示單數。
如本揭露和請求項中提到的，式1化合物為1,3-二甲基-2-硝基苯，且式2化合物為3-甲基-2-硝基苯甲酸。
如本揭露和請求項中提到的，單獨或在複合詞(例如「烷基環烷基」)中使用的用語「烷基」包括直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、或不同的丁基、戊基或己基異構物。用語「環烷基」包括例如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。用語「烷基環烷基」表示在環烷基部分上有烷基取代，並且包括例如乙基環丙基、異丙基環丁基、3-甲基環戊基及4-甲基環己基。取代基中的碳原子總數係由「Ci-Cj」前綴表示，其中i和j是從1到7的數字。例 如，C4-C7烷基環烷基表示甲基環丙基(即C4烷基環烷基)到丁基環丙基或甲基環己基(即C7烷基環烷基)。
本文中使用的用語「結合」是指為了使兩種或更多種化合物緊密接觸以便促進化學反應的目的而「混合」、「互混」或「放在一起」的動作。例如，在合適的器皿、容器或設備中，將如發明內容所述的某些基質、試劑或成分、試劑以使得該等基質、試劑或成分可以彼此化學反應以形成新的產物之方式彼此「結合」。
本文中使用的用語「選擇性氧化」意指將附接於式1化合物的兩個「CH3」基團中的僅一個轉化為「CO2H」基團(即將式1化合物選擇性轉化為式2化合物)。陳述「少於99%的式1化合物係經氧化」意指至少1%的式1化合物係未反應地回收。本文中使用的用語「轉化」係界定為已反應的式1化合物之百分比。陳述「少於99%的式1化合物係經氧化」意指少於99%的式1化合物轉化(成為氧化產物)。本文中使用的用語「選擇性」係界定為產生的式2化合物之莫耳數除以反應的式1化合物之莫耳數(即[莫耳(2)/莫耳(1)]×100)。本文中使用的用語「產率」是指基於使用的起始材料(即式1化合物)之量，回收的產物(即式2化合物)之莫耳百分比。
本文中使用的用語「加壓」是指將成分之混合物置於壓力下的動作。加壓通常是藉由將壓縮氣體引入含有單種或多種基質、試劑或成分的器皿、容器或設備中來達成。如本文所述的任何實施例所述，加壓是藉由將氣體加到部分封閉系統中所容納的反應混合物來進行，該部分封閉系統包含器皿、容器或設備。該器皿、容器或設備 的開口係由允許氣體在已知壓力下逸出之屏障組成。加壓通常是以氮氣或「氧源」進行，該氧源包含空氣、富含空氣的載氣、富含氧氣的載氣、或僅氧氣。出於安全的原因，較佳是首先使用氮氣加壓器皿，然後將器皿加熱到或接近目標操作溫度，然後從氮氣切換到氧源。
本文中使用的用語「運行(run)」、「通程(pass)」或「批次(batch)」係指在初始實驗之後進行的後續實驗，其中一些組分(式1化合物、氧化催化劑或溶劑)係經再循環自或源自該初始實驗。
本揭示中使用的壓力單位可被轉換為其他出版物中使用的壓力單位以供比較。例如，500p.s.i.g.等於34.0atm或34.5巴或3450kPa或3,450,000牛頓/公尺2(N/m2)。縮寫p.s.i.g.是(實驗設備中使用的)量計上量測到的每平方英吋的磅數(1p.s.i.g.等於6.8948×103帕斯卡)。壓力的量測單位可為大氣壓(atm)、巴(定義為接近大氣壓力或100,000Pa)、帕斯卡(每單位面積的力單位或每平方公尺1牛頓)或千帕斯卡(kPa定義為帕斯卡數除以1000)。還值得注意的是，本揭露中使用的縮寫3.45e+006意指3.45×106或3,450,000。
本發明的實施例包括：
實施例1.一種製備式2化合物的方法，該方法包含使式1化合物在氧源和起始劑存在下與氧化催化劑接觸，前提是少於99莫耳%的式1化合物係經氧化。
實施例1a.如實施例1之方法，其中該式1化合物、該氧化催化劑、該氧源及該起始劑係接觸以形成混合物。
實施例2.如實施例1或1a之方法，其中該氧化催化劑(金屬催化劑)包含鈷(II)、鈷(III)、錳(II)、錳(III)、鐵(II)或鐵(III)鹽、或上述之混合物。
實施例3.如實施例2之方法，其中該氧化催化劑包含鈷(II)或鈷(III)鹽、或上述之混合物。
實施例4.如實施例3之方法，其中該氧化催化劑包含乙酸鈷(II)或碳酸鈷(II)。
實施例5.如實施例3或4之方法，其中該氧化催化劑包含四水合乙酸鈷(II)。
實施例6.如實施例1至5中任一者之方法，其中該氧化催化劑(金屬催化劑)對式1化合物之重量百分比係從約0.01%至約20%。
實施例7.如實施例6之方法，其中該氧化催化劑對式1化合物之重量百分比係從約0.1%至約10%。
實施例8.如實施例7之方法，其中該氧化催化劑對式1化合物之重量百分比係從約0.5%至約7%。
實施例9.如實施例8之方法，其中該氧化催化劑對式1化合物之重量百分比係從約0.75%至約5%。
實施例10.如實施例9之方法，其中該氧化催化劑對式1化合物之重量百分比係從約1%至約3%。
實施例11.如實施例10之方法，其中該氧化催化劑對式1化合物之重量百分比係約2%。
實施例12.如實施例1至11中任一者之方法，其中該氧源包含空氣、富含氧氣的載氣、或氧氣。
實施例12a.如實施例1至11中任一者之方法，其中該氧源包含空氣、富含空氣的載氣、富含氧氣的載氣、或氧氣。
實施例13.如實施例12之方法，其中該氧源包含空氣或富含氧氣的載氣。
實施例13a.如實施例12a之方法，其中該氧源包含空氣或富含空氣的載氣。
實施例14.如實施例13之方法，其中該氧源包含空氣。
實施例14a.如實施例13a之方法，其中該氧源包含空氣。
實施例15.如實施例1至14a中任一者之方法，其中該起始劑包含乙醛、丙醛、聚乙醛、三聚乙醛或甲乙酮、或上述之混合物。
實施例16.如實施例15之方法，其中該起始劑包含乙醛、丙醛、或三聚乙醛、或上述之混合物。
實施例17.如實施例16之方法，其中該起始劑包含乙醛。
實施例18.如實施例1至17中任一者之方法，其中該式1化合物、該氧化催化劑、該氧源及該起始劑係在適當溶劑存在下接觸。
實施例19.如實施例18之方法，其中該適當溶劑包含乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、2-乙基己酸、乙酸酐、鄰二氯苯或氯苯、或上述之混合物。
實施例20.如實施例19之方法，其中該適當溶劑包含乙酸、丙酸、己酸、或2-乙基己酸、或上述之混合物。
實施例21.如實施例20之方法，其中該適當溶劑包含乙酸。
實施例22.如實施例18至21中任一者之方法，其中該適當溶劑進一步包含水。
實施例23.如實施例22之方法，其中該適當溶劑包含乙酸或乙酸和水之混合物。
實施例24.如實施例23之方法，其中該適當溶劑包含乙酸和水之混合物。
實施例25.如實施例24之方法，其中該適當溶劑包含在乙酸中少於10wt%的水之混合物。
實施例26.如實施例25之方法，其中該適當溶劑包含在乙酸中少於5wt%的水之混合物。
實施例27.如實施例26之方法，其中該適當溶劑包含在乙酸中少於1wt%的水之混合物。
實施例28.如實施例1至27中任一者之方法，其中式1化合物在該適當溶劑中的重量%係從約4%至約90%。
實施例28a.如實施例28之方法，其中式1化合物在該適當溶劑中的重量%係從約4%至約80%。
實施例28b.如實施例28之方法，其中式1化合物在該適當溶劑中的重量%係從約4%至約70%。
實施例29.如實施例28a之方法，其中式1化合物在該適當溶劑中的重量%係從約20%至約75%。
實施例29a.如實施例28b之方法，其中式1化合物在該適當溶劑中的重量%係從約20%至約60%。
實施例30.如實施例29之方法，其中式1化合物在該適當溶劑中的重量%係從約40%至約70%。
實施例30a.如實施例29a之方法，其中式1化合物在該適當溶劑中的重量%係從約30%至約50%。
實施例31.如實施例30之方法，其中式1化合物在該適當溶劑中的重量%係約67%。
實施例31a.如實施例30a之方法，其中式1化合物在該適當溶劑中的重量%係約50%。
實施例32.如實施例1至31a中任一者之方法，其中藉由使該式1化合物、該氧化催化劑、該氧源及該起始劑接觸所形成的混合物係經加熱到約60℃至約150℃的溫度。
實施例33.如實施例32之方法，其中該混合物係經加熱到約80℃至約120℃的溫度。
實施例34.如實施例33之方法，其中該混合物係經加熱到約90℃至約115℃的溫度。
實施例35.如實施例34之方法，其中該混合物係經加熱到約100℃的溫度。
實施例36.如實施例1至35中任一者之方法，其中藉由使該式1化合物、該氧化催化劑、該氧源及該起始劑接觸所形成的混合物係經加壓於從約1400kPa(約200p.s.i.g或0.345e+006牛頓/公尺2)至約6900kPa(約1000p.s.i.g或6.89e+006牛頓/公尺2)。
實施例37.如實施例36之方法，其中該混合物係經加壓於從約1700kPa(約250p.s.i.g或1.72e+006牛頓/公尺2)至約5200kPa(約750p.s.i.g或5.17e+006牛頓/公尺2)。
實施例38.如實施例37之方法，其中該混合物係經加壓於從約2100kPa(約300p.s.i.g或2.07e+006牛頓/公尺2)至約4800kPa(約700p.s.i.g或4.83e+006牛頓/公尺2)。
實施例39.如實施例38之方法，其中該混合物係經加壓於從約2800kPa(約400p.s.i.g或2.76e+006牛頓/公尺2)至約4100kPa(約600p.s.i.g或4.14e+006牛頓/公尺2)。
實施例40.如實施例39之方法，其中該混合物係經加壓至約3500kPa(約500p.s.i.g或3.45e+006牛頓/公尺2)。
實施例41.如實施例1至40中任一者之方法，其中少於約90%的式1化合物係經氧化(少於約90%的式1化合物係經轉化)。
實施例42.如實施例41之方法，其中少於約80%的式1化合物係經氧化(少於約80%的式1化合物係經轉化)。
實施例43.如實施例42之方法，其中少於70%的式1化合物係經氧化(少於約70%的式1化合物係經轉化)。
實施例44.如實施例43之方法，其中少於60%的式1化合物係經氧化(少於約60%的式1化合物係經轉化)。
實施例45.如實施例44之方法，其中少於50%的式1化合物係經氧化(少於約50%的式1化合物係經轉化)。
實施例46.如實施例45之方法，其中少於40%的式1化合物係經氧化(少於約40%的式1化合物係經轉化)。
實施例47.如實施例46之方法，其中少於30%的式1化合物係經氧化(少於約30%的式1化合物係經轉化)。
實施例48.如實施例47之方法，其中少於20%的式1化合物係經氧化(少於約20%的式1化合物係經轉化)。
實施例49.如實施例1至48中任一者之方法，其中該選擇性大於40%。
實施例50.如實施例49之方法，其中該選擇性大於50%。
實施例51.如實施例50之方法，其中該選擇性大於60%。
實施例52.如實施例51之方法，其中該選擇性大於70%。
實施例53.如實施例52之方法，其中該選擇性大於80%。
實施例54.如實施例53之方法，其中該選擇性大於90%。
實施例55.如實施例1至54中任一者之方法，其進一步包含藉由過濾分離式2化合物及可選地使用洗滌溶劑洗滌。
實施例56.如實施例1至55中任一者之方法，其中該洗滌溶劑包含至少一選自乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、乙酸酐、鄰二氯苯或氯苯、或上述之混合物的溶劑。
實施例57.如實施例56之方法，其中該洗滌溶劑進一步包含水。
實施例58.如實施例56和57之方法，其中該洗滌溶劑包含乙酸或乙酸和水之混合物。
實施例59.如實施例1至58中任一者之方法，其進一步包含藉由過濾分離式2化合物以及藉由從再結晶溶劑再結晶來純化該分離的式2化合物。
實施例60.如實施例1至59中任一者之方法，其中該再結晶溶劑包含乙酸或乙酸和水之混合物或乙酸、水、及鹼金屬氫氧化物之混合物。
實施例61.如實施例1至58中任一者之方法，其進一步包含藉由過濾分離式2化合物以及藉由溶於鹼水溶液之後添加酸水溶液而沉澱來純化該分離的式2化合物。
實施例62.如實施例61之方法，其中該鹼水溶液為氫氧化鈉水溶液，並且該酸水溶液為鹽酸水溶液。
實施例63.如實施例1至58中任一者之方法，其中藉由過濾分離式2化合物進一步包含在與額外的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)和可選的額外氧化催化劑及溶劑結合之後在一隨後的氧化運行中直接再循環該濾液。
實施例63a.如實施例1至54中任一者之方法，其進一步包含藉由過濾分離式2化合物以及在與額外的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)和可選的額外氧化催化劑及溶劑結合之後在一隨後的氧化運行中直接再循環該濾液。
實施例D0.一種在發明內容中所述之用於使用從式1化合物製備的式2化合物來製備式7化合物之方法。
實施例D1.如實施例D0之用於製備式7化合物之方法 其中R1為C1-C7烷基、C3-C6環烷基或C4-C7烷基環烷基；該方法包含(A)使式2化合物 與還原劑接觸以形成式3化合物 (B)使式3化合物與R2OC(=O)Cl接觸以形成式4化合物 其中R2為C1-C6烷基或C3-C6烯基，各者可選地經至多3個鹵素及至多1個苯基取代；(C)使式4化合物與氯化劑接觸以形成式5化合物 (D)使式5化合物與環化劑接觸以形成式6化合物 (E)使式6化合物與R1NH2接觸以形成式7化合物；其中使用藉由實施例1至63a中任一者所述之方法製備的式2化合物。
實施例D2.如實施例D1之方法，其中R1為C1-C4烷基或C3-C6環烷基。
實施例D3.如實施例D2之方法，其中R1為甲基、異丙基、環丙基或三級丁基。
實施例D4.如實施例D3之方法，其中R1為甲基或三級丁基。
實施例D5.如實施例D4之方法，其中R1為甲基。
實施例D6.如實施例D4之方法，其中R1為三級丁基。
實施例D7.如實施例D1至D6中任一者之方法，其中R2為C1-C4烷基。
實施例D8.如實施例D7之方法，其中R2為甲基或乙基。
實施例D9.如實施例D8之方法，其中R2為乙基。
實施例D10.如實施例D1至D9中任一者之方法，其中該環化劑為PBr3。
實施例D11.如實施例D1至D10中任一者之方法，其中該氯化劑為HCl和H2O2。
實施例E0.一種在發明內容中所述之用於使用從式1化合物製備的式2化合物來製備式11化合物之方法。
實施例E1.如實施例E0之用於製備式11化合物之方法 其中R1為C1-C7烷基、C3-C6環烷基或C4-C7烷基環烷基；該方法包含(A)使式2化合物 與活化劑和R1NH2接觸以形成式8化合物； (B)使式8化合物與還原劑接觸以形成式9化合物 (C)使式9化合物與溴化劑接觸以形成式10化合物 (D)使式10化合物與氰化劑接觸以形成式11化合物；其中使用藉由實施例1至63a中任一者所述之方法製備的式2化合物。
實施例E2.如實施例E1之方法，其中R1為C1-C4烷基或C3-C6環烷基。
實施例E3.如實施例E2之方法，其中R1為甲基、異丙基、環丙基或三級丁基。
實施例E4.如實施例E3之方法，其中R1為甲基或三級丁基。
實施例E5.如實施例E4之方法，其中R1為甲基。
實施例E6.如實施例E4之方法，其中R1為三級丁基。
本發明的上述實施例1至63a、D0至D11、或E0至E6中之任一者可以任意方式組合。
其他值得注意的實施例包括：
實施例A1.一種製備3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的方法，其包含以下步驟：(i)使1,3-二甲基-2-硝基苯(1)與金屬催化劑結合；(ii) 在氧源和起始劑存在下，在壓力下加熱所得之混合物；以及(iii)氧化少於99莫耳%的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)。
實施例A2.如實施例A1之方法，其中步驟i)中之1,3-二甲基-2-硝基苯(1)係可選地溶於溶劑中。
實施例A3.如實施例A2之方法，其中1,3-二甲基-2-硝基苯(1)係溶於溶劑中。
實施例A4.如實施例A3之方法，其中該溶劑係選自不可氧化溶劑、及其混合物。
實施例A5.如實施例A4之方法，其中該溶劑係選自乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、乙酸酐、鄰二氯苯和氯苯、及上述之混合物。
實施例A6.如實施例A5之方法，其中該溶劑係選自乙酸、丙酸和己酸、及上述之混合物。
實施例A7.如實施例A6之方法，其中該溶劑為乙酸。
實施例A8.如實施例A3至A6中任一者之方法，其中該溶劑係選自乙酸、丙酸和己酸、及上述與水之混合物。
實施例A9.如實施例A3至A6中任一者之方法，其中該溶劑係選自乙酸和丙酸、及上述與水之混合物。
實施例A10.如實施例A3至A6中任一者之方法，其中該溶劑為乙酸與水之混合物。
實施例A11.如實施例A10之方法，其中該溶劑為至少75%的乙酸於水中之混合物。
實施例A12.如實施例A11之方法，其中該溶劑為至少90%的乙酸於水中之混合物。
實施例A13.如實施例A12之方法，其中該溶劑為至少95%的乙酸於水中之混合物。
實施例A14.如實施例A1至A13中任一者之方法，其中溶劑對1,3-二甲基-2-硝基苯(1)之重量比係從約100：1至約0.05：1。
實施例A15.如實施例A14之方法，其中溶劑對1,3-二甲基-2-硝基苯(1)之重量比係從約20：1至約0.075：1。
實施例A16.如實施例A15之方法，其中溶劑對1,3-二甲基-2-硝基苯(1)之重量比係從約10：1至約0.1：1。
實施例A17.如實施例A16之方法，其中溶劑對1,3-二甲基-2-硝基苯(1)之重量比係從約10：1至約0.25：1。
實施例A18.如實施例A17之方法，其中溶劑對1,3-二甲基-2-硝基苯(1)之重量比係從約10：1至約0.5：1。
實施例A19.如實施例A18之方法，其中溶劑對1,3-二甲基-2-硝基苯(1)之重量比係從約5：1至約0.66：1。
實施例A19a.如實施例A18之方法，其中溶劑對1,3-二甲基-2-硝基苯(1)之重量比為約0.5：1。
實施例A20.如實施例A1至A19a中任一者之方法，其中該金屬催化劑為鈷(II)、鈷(III)、錳(II)、錳(III)、鐵(II)或鐵(III)金屬催化劑。
實施例A21.如實施例A20之方法，其中該金屬催化劑為鈷(II)或鈷(III)金屬催化劑。
實施例A22.如實施例A21之方法，其中該金屬催化劑為乙酸鈷(II)或碳酸鈷(II)。
實施例A23.如實施例A22之方法，其中該金屬催化劑為四水合乙酸鈷(II)。
實施例A24.如實施例A1至A23中任一者之方法，其中該金屬催化劑對1,3-二甲基-2-硝基苯(1)之重量百分比係從約0.01%至約25%。
實施例A25.如實施例A24之方法，其中該金屬催化劑之重量百分比係從約0.1%至約15%。
實施例A26.如實施例A25之方法，其中該金屬催化劑之重量百分比係從約0.5%至約10%。
實施例A27.如實施例A26之方法，其中該金屬催化劑之重量百分比係從約0.75%至約7%。
實施例A28.如實施例A27之方法，其中該金屬催化劑之重量百分比係從約1%至約5%。
實施例A29.如實施例A28之方法，其中該金屬催化劑之重量百分比係從約2%至約4%。
實施例A29a.如實施例A29之方法，其中該金屬催化劑之重量百分比為約2%。
實施例A30.如實施例A1至A29a中任一者之方法，其中該加熱係到至少約60℃的溫度。
實施例A31.如實施例A30之方法，其中該加熱係到至少約70℃的溫度。
實施例A32.如實施例A30或A31之方法，其中該加熱係到不高於約150℃的溫度。
實施例A33.如實施例A30或A31之方法，其中該加熱係到不高於約120℃的溫度。
實施例A34.如實施例A30或A31之方法，其中該加熱係到不高於約110℃的溫度。
實施例A35.如實施例A1至A34中任一者之方法，其中該加熱係到約100℃的溫度。
實施例A36.如實施例A1至A35中任一者之方法，其中該壓力係從約50p.s.i.g(0.345e+006牛頓/公尺2)至約1000p.s.i.g(從約1.38e+006牛頓/公尺2至約6.89e+006牛頓/公尺2)。
實施例A37.如實施例A36之方法，其中該壓力係從約250至約750p.s.i.g(從約1.72e+006牛頓/公尺2至約5.17e+006牛頓/公尺2。
實施例A38.如實施例A37之方法，其中該壓力係從約300至約700p.s.i.g(從約2.07e+006牛頓/公尺2至約4.83e+006牛頓/公尺2)。
實施例A39.如實施例A38之方法，其中該壓力係從約400至約600p.s.i.g(從約2.76e+006牛頓/公尺2至約4.14e+006牛頓/公尺2)。
實施例A40.如實施例A39之方法，其中該壓力係約500p.s.i.g(約3.45e+006牛頓/公尺2)。
實施例A41.如實施例A1至A40中任一者之方法，其中該起始劑為乙醛、丙醛、聚乙醛、三聚乙醛或甲乙酮。
實施例A42.如實施例A41之方法，其中該起始劑為乙醛、丙醛、或三聚乙醛。
實施例A43.如實施例A42之方法，其中該起始劑為乙醛。
實施例A44.如實施例A1至A39中任一者之方法，其中該氧源包含空氣、富含氧氣的載氣、或氧氣。
實施例A45.如實施例A44之方法，其中該氧源包含空氣或富含氧氣的載氣。
實施例A46.如實施例A45之方法，其中該氧源包含空氣。
實施例A47.如實施例A1至A46中任一者之方法，其中該氧化係少於95mol%的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)(即如實施例A1至A46中任一者之方法，其中少於95mol%的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)係經氧化)。
實施例A48.如實施例A47之方法，其中該氧化係少於90mol%。
實施例A49.如實施例A48之方法，其中該氧化係少於80mol%。
實施例A50.如實施例A49之方法，其中該氧化係少於70mol%。
實施例A51.如實施例A50之方法，其中該氧化係少於60mol%。
實施例A52.如實施例A51之方法，其中該氧化係少於50mol%。
實施例A53.如實施例A52之方法，其中該氧化係少於45mol%。
實施例A54.如實施例A53之方法，其中該氧化係少於40mol%。
實施例A55.如實施例A54之方法，其中該氧化係少於35mol%。
實施例A56.如實施例A55之方法，其中該氧化係少於30mol%。
實施例A57.如實施例A1至A56中任一者之方法，其中該選擇性大於40%。
實施例A58.如實施例A57之方法，其中該選擇性大於55%。
實施例A59.如實施例A58之方法，其中該選擇性大於65%。
實施例A60.如實施例A59之方法，其中該選擇性大於75%。
實施例A61.如實施例A60之方法，其中該選擇性大於85%。
實施例A62.如實施例A61之方法，其中該選擇性大於90%。
實施例A63.如實施例A62之方法，其中該選擇性大於95%。
實施例A64.如實施例A1至A63中任一者之方法，其進一步包含步驟iv)藉由過濾分離3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)。
實施例A65.如實施例A1至A64中任一者之方法，其進一步包含步驟iv)藉由過濾分離3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)及可選地使用洗滌溶劑洗滌。
實施例A66.如實施例A1至A63中任一者之方法，其進一步包含步驟iv)藉由結晶分離3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)、過濾、及可選地使用洗滌溶劑洗滌。
實施例A67.如實施例A65或A66中任一者之方法，其中該洗滌溶劑係選自不可氧化溶劑、及其混合物。
實施例A68.如實施例A67之方法，其中該洗滌溶劑係選自乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、乙酸酐、鄰二氯苯和氯苯、及上述之混合物。
實施例A69.如實施例A68之方法，其中該洗滌溶劑係選自乙酸、丙酸和己酸、及上述之混合物。
實施例A70.如實施例A69之方法，其中該洗滌溶劑係選自乙酸和丙酸、及上述之混合物。
實施例A71.如實施例A65或A66之方法，其中該洗滌溶劑係選自乙酸、及乙酸與水之混合物。
實施例A72.如實施例A71之方法，其中該洗滌溶劑為乙酸與水之混合物。
實施例A73.如實施例A72之方法，其中該洗滌溶劑為至少50%的乙酸與水之混合物。
實施例A74.如實施例A73之方法，其中該洗滌溶劑為至少75%的乙酸與水之混合物。
實施例A75.如實施例A65至A74中任一者之方法，其中該洗滌溶劑與反應溶劑相同(即該洗滌溶劑與實施例A2至A13中任一者所述之溶劑相同)。
實施例A76.如實施例A65至A67中任一者之方法，其中該洗滌溶劑為乙酸。
實施例A77.如實施例A65至A67中任一者之方法，其中該洗滌溶劑為水。
實施例A78.如實施例A64至A77中任一者之方法，其進一步包含步驟v)藉由再結晶該分離的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)來純化該分離的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)。
實施例A79.如實施例A64至A77中任一者之方法，其進一步包含步驟v)藉由從乙酸或包含乙酸和水的混合物再結晶該分離的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)來純化該分離的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)。
實施例A80.如實施例A64至A77中任一者之方法，其進一步包含步驟v)藉由從乙酸或乙酸和水的混合物或乙酸、水、及鹼金屬氫氧化物的混合物再結晶該分離的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)來純化該分離的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)。
實施例A81.如實施例A64至A77中任一者之方法，其進一步包含步驟v)藉由從乙酸或乙酸、水、及氫氧化鈉的混合物再結晶該分離的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)來純化該分離的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)。
實施例A82.如實施例A64至A77中任一者之方法，其進一步包含步驟v)藉由將該分離的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)溶於鹼中並藉由添加酸沉澱3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)來純化該分離的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)。
實施例A83.如實施例A64至A77中任一者之方法，其進一步包含步驟v)藉由將該分離的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2) 溶於氫氧化鈉水溶液中並藉由添加鹽酸水溶液沉澱3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)來純化該分離的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)。
實施例A84.如實施例A64至A83中任一者之方法，其中該過濾進一步包含再循環步驟iv)的濾液。
實施例A85.如實施例A84之方法，其中該過濾進一步包含濃縮步驟iv)的濾液及再循環該濃縮的濾液。
實施例A86.如實施例A1至A85中任一者之方法，其中步驟vi)進一步包含添加如實施例A64所述之步驟iv)得到的濾液(即母液)係在與額外的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)及可選的額外金屬催化劑結合之後直接用於一隨後的氧化運行。
實施例A87.如實施例A1至A86中任一者之方法，其中步驟vi)進一步包含添加如實施例65A或實施例66A所述之步驟iv)得到的濾液(即母液和洗滌溶劑濾液)兩者係在與額外的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)及可選的額外金屬催化劑結合之後直接用於第二氧化運行。
實施例A88.如實施例A1之方法，其中步驟i)中之1,3-二甲基-2-硝基苯(1)係可選地溶於溶劑中；該金屬催化劑為鈷(II)、鈷(III)、錳(II)、錳(III)、鐵(II)或鐵(III)金屬催化劑；該加熱係到至少約60℃的溫度；該加壓係從約0.345e+006N/m2至約6.89e+006N/m2；該起始劑為乙醛、丙醛、聚乙醛、三聚乙醛或甲乙酮；且該氧源包含空氣、富含氧氣的載氣、或氧氣。
實施例A89.如實施例A88之方法，其中該金屬催化劑為鈷(II)或鈷(III)金屬催化劑；該加熱係到至少約70℃的溫度；該加壓係從約2.07e+006N/m2至約4.83e+006N/m2；該氧源包含空氣或富含氧氣的載氣；且該氧化係少於90mol%。
實施例A90.如實施例A89之方法，其中該溶劑係選自不可氧化溶劑、及其混合物；該金屬催化劑為四水合乙酸鈷(II)；該加熱係到不高於約150℃的溫度；該加壓係從約2.76e+006N/m2至約4.14e+006N/m2；該起始劑為乙醛；且該氧源包含空氣。
實施例A91.如實施例A90之方法，其中該溶劑為乙酸與水的混合物；該壓力係約3.45e+006N/m2；且該加熱係到不高於約110℃的溫度。
實施例B0.一種製備式7化合物的方法 其中R1為C1-C7烷基、C3-C6環烷基或C4-C7烷基環烷基；該方法之特徵在於使用如請求項1之方法所製備的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)。
實施例B1.一種製備式7化合物的方法 其中R1為C1-C7烷基、C3-C6環烷基或C4-C7烷基環烷基；式7化合物係在R1NH2存在下，從6-氯-8-甲基-2H-3,1-苯并-2,4(1H)-二酮(6)製備 式6化合物係在環化劑存在下，從式5化合物製備 其中R2為C1-C6烷基或C3-C6烯基，各者可選地經至多3個鹵素及至多1個苯基取代；式5化合物係在HCl和H2O2存在下，從式4化合物製備 式4化合物係在R2OC(=O)Cl存在下，從2-胺基-3-甲基苯甲酸(3)製備 式3化合物係在還原劑存在下，從3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)製備；特徵在於3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)係藉由實施例A1至A87中任一者所述之方法製備。
實施例B2.如實施例B1之方法，其中R1為C1-C4烷基或C3-C6環烷基。
實施例B3.如實施例B2之方法，其中R1為甲基、異丙基、環丙基或三級丁基。
實施例B4.如實施例B3之方法，其中R1為甲基或三級丁基。
實施例B5.如實施例B4之方法，其中R1為甲基。
實施例B6.如實施例B4之方法，其中R1為三級丁基。
實施例B7.如實施例B1至B6中任一者之方法，其中R2為C1-C4烷基。
實施例B8.如實施例B7之方法，其中R2為甲基或乙基。
實施例B9.如實施例B8之方法，其中R2為乙基。
實施例B10.如實施例B1至B9中任一者之方法，其中該環化劑為PBr3。
實施例C0.一種製備式11化合物的方法 其中R1為C1-C7烷基、C3-C6環烷基或C1-C4烷基環烷基；該方法之特徵在於使用如請求項1之方法所製備的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)。
實施例C1.一種製備式11化合物的方法 其中R1為C1-C7烷基、C3-C6環烷基或C4-C7烷基環烷基；式11化合物係在氰化物供體存在下，從式10化合物製備 式10化合物係在溴存在下，從式9化合物製備 式9化合物係在還原劑存在下，從式8化合物製備 式8化合物係藉由使用活化劑和R1NH2連續處理從3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)製備；特徵在於3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)係藉由實施例A1至A87中任一者所述之方法製備。
實施例C2.如實施例C1之方法，其中R1為C1-C4烷基或C3-C6環烷基。
實施例C3.如實施例C2之方法，其中R1為甲基、異丙基、環丙基或三級丁基。
實施例C4.如實施例C3之方法，其中R1為甲基或三級丁基。
實施例C5.如實施例C4之方法，其中R1為甲基。
實施例C6.如實施例C4之方法，其中R1為三級丁基。
本發明的另一個態樣係關於：
實施例F1.一種製備式2化合物的方法 該方法包含使式1化合物 與氧源和起始劑接觸，前提是少於99%的式1化合物係經氧化。
實施例F2.如實施例F1之方法，其中該氧源包含空氣、富含空氣的載氣、富含氧氣的載氣、或氧氣。
實施例F3.如實施例F2之方法，其中該氧源包含空氣或富含空氣的載氣。
實施例F4.如實施例F3之方法，其中該氧源包含空氣。
實施例F5.如實施例F1至F4中任一者之方法，其中該起始劑包含乙醛、丙醛、聚乙醛、三聚乙醛或甲乙酮、或上述之混合物。
實施例F6.如實施例F5之方法，其中該起始劑包含乙醛、丙醛、或三聚乙醛、或上述之混合物。
實施例F7.如實施例F6之方法，其中該起始劑包含乙醛。
實施例F8.如實施例F1至F7中任一者之方法，其中該式1化合物、該氧源及該起始劑係在適當溶劑存在下接觸。
實施例F9.如實施例F8之方法，其中該適當溶劑包含乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、2-乙基己酸、乙酸酐、鄰二氯苯或氯苯、或上述之混合物。
實施例F10.如實施例F9之方法，其中該適當溶劑包含乙酸、丙酸、己酸、或2-乙基己酸、或上述之混合物。
實施例F11.如實施例F10之方法，其中該適當溶劑包含乙酸。
實施例F12.如實施例F1至F11中任一者之方法，其中該適當溶劑進一步包含水。
實施例F.13如實施例F12之方法，其中該適當溶劑包含乙酸或乙酸和水之混合物。
實施例F14.如實施例F13之方法，其中該適當溶劑包含乙酸和水之混合物。
實施例F15.如實施例F14之方法，其中該適當溶劑包含在乙酸中少於10wt%的水之混合物。
實施例F16.如實施例F15之方法，其中該適當溶劑包含在乙酸中少於5wt%的水之混合物。
實施例F17.如實施例F16之方法，其中該適當溶劑包含在乙酸中少於1wt%的水之混合物。
實施例F18.如實施例F1至F17中任一者之方法，其中式1化合物在該適當溶劑中的重量%係從約4%至約90%。
實施例F19.如實施例F18之方法，其中式1化合物在該適當溶劑中的重量%係從約4%至約80%。
實施例F20.如實施例F19之方法，其中式1化合物在該適當溶劑中的重量%係從約4%至約70%。
實施例F21.如實施例F19之方法，其中式1化合物在該適當溶劑中的重量%係從約20%至約75%。
實施例F22.如實施例F20之方法，其中式1化合物在該適當溶劑中的重量%係從約20%至約60%。
實施例F23.如實施例F21之方法，其中式1化合物在該適當溶劑中的重量%係從約40%至約70%。
實施例F24.如實施例F22之方法，其中式1化合物在該適當溶劑中的重量%係從約30%至約50%。
實施例F25.如實施例F23之方法，其中式1化合物在該適當溶劑中的重量%係約67%。
實施例F26.如實施例F24之方法，其中式1化合物在該適當溶劑中的重量%係約50%。
實施例F27.如實施例F1至F26中任一者之方法，其中藉由使該式1化合物、該氧源及該起始劑接觸所形成的混合物係加熱到約60℃至約150℃的溫度。
實施例F28.如實施例F27之方法，其中該混合物係經加熱到約80℃至約120℃的溫度。
實施例F29.如實施例F28之方法，其中該混合物係經加熱到約90℃至約115℃的溫度。
實施例F30.如實施例F29之方法，其中該混合物係經加熱到約100℃的溫度。
實施例F31.如實施例F1至F30中任一者之方法，其中藉由使該式1化合物、該氧源及該起始劑接觸所形成的混合物係經加壓於從約1400kPa(約200p.s.i.g或0.345e+006牛頓/公尺2)至約6900kPa(約1000p.s.i.g或6.89e+006牛頓/公尺2)。
實施例F32.如實施例F31之方法，其中該混合物係經加壓於從約1700kPa(約250p.s.i.g或1.72e+006牛頓/公尺2)至約5200kPa(約750p.s.i.g或5.17e+006牛頓/公尺2)。
實施例F33.如實施例F32之方法，其中該混合物係經加壓於從約2100kPa(約300p.s.i.g或2.07e+006牛頓/公尺2)至約4800kPa(約700p.s.i.g或4.83e+006牛頓/公尺2)。
實施例F34.如實施例F33之方法，其中該混合物係經加壓於從約2800kPa(約400p.s.i.g或2.76e+006牛頓/公尺2)至約4100kPa(約600p.s.i.g或4.14e+006牛頓/公尺2)。
實施例F35.如實施例F34之方法，其中該混合物係經加壓至約3500kPa(約500p.s.i.g或3.45e+006牛頓/公尺2)。
實施例F36.如實施例F1至F35中任一者之方法，其中少於約90%的式1化合物係經氧化(少於約90%的式1化合物係經轉化)。
實施例F37.如實施例F36之方法，其中少於約80%的式1化合物係經氧化(少於約80%的式1化合物係經轉化)。
實施例F38.如實施例F37之方法，其中少於70%的式1化合物係經氧化(少於約70%的式1化合物係經轉化)。
實施例F39.如實施例F38之方法，其中少於60%的式1化合物係經氧化(少於約60%的式1化合物係經轉化)。
實施例F40.如實施例F39之方法，其中少於50%的式1化合物係經氧化(少於約50%的式1化合物係經轉化)。
實施例F41.如實施例F40之方法，其中少於40%的式1化合物係經氧化(少於約40%的式1化合物係經轉化)。
實施例F42.如實施例F41之方法，其中少於30%的式1化合物係經氧化(少於約30%的式1化合物係經轉化)。
實施例F43.如實施例F42之方法，其中少於20%的式1化合物係經氧化(少於約20%的式1化合物係經轉化)。
實施例F44.如實施例F1至F43中任一者之方法，其中該選擇性大於40%。
實施例F45.如實施例F44之方法，其中該選擇性大於50%。
實施例F46.如實施例F45之方法，其中該選擇性大於60%。
實施例F47.如實施例F46之方法，其中該選擇性大於70%。
實施例F48.如實施例F47之方法，其中該選擇性大於80%。
實施例F49.如實施例F48之方法，其中該選擇性大於90%。
實施例F50.如實施例F1至F49中任一者之方法，其進一步包含藉由過濾分離式2化合物及可選地使用洗滌溶劑洗滌。
實施例F51.如實施例F1至F50中任一者之方法，其中該洗滌溶劑包含至少一選自乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、乙酸酐、鄰二氯苯或氯苯、及上述之混合物的溶劑。
實施例F52.如實施例F51之方法，其中該洗滌溶劑進一步包含水。
實施例F53.如實施例F51和F52之方法，其中該洗滌溶劑包含乙酸或乙酸和水之混合物。
實施例F54.如實施例F1至F53中任一者之方法，其進一步包含藉由過濾分離式2化合物以及藉由從再結晶溶劑再結晶來純化該分離的式2化合物。
實施例F55.如實施例F1至F54中任一者之方法，其中該再結晶溶劑包含乙酸或乙酸和水之混合物或乙酸、水、及鹼金屬氫氧化物之混合物。
實施例F56.如實施例F1至F53中任一者之方法，其進一步包含藉由過濾分離式2化合物以及藉由溶於鹼水溶液之後添加酸水溶液而沉澱來純化該分離的式2化合物。
實施例F57.如實施例F56之方法，其中該鹼水溶液為氫氧化鈉水溶液，並且該酸水溶液為鹽酸水溶液。
實施例F58.如實施例F1至F53中任一者之方法，其中藉由過濾分離式2化合物進一步包含在與額外的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)和溶劑結合之後在一隨後的氧化運行中直接再循環濾液。
本發明是將1,3-二甲基-2-硝基苯(式1化合物)選擇性氧化成3-甲基-2-硝基苯甲酸(式2化合物)的製程。在兩個芳甲基(在式1化合物中)存在下選擇性氧化一個芳甲基，是藉由部分轉化起始的式1化合物(即在所有的式1化合物反應之前停止反應)來達 成。部分轉化能夠產生具有最少二氧化產物(2-硝基-1,3-苯二甲酸，式13化合物)污染的單氧化產物(式2化合物)。
本製程提供式1化合物的選擇性氧化，該方法包含使式1化合物在氧源和起始劑存在下與氧化催化劑接觸，前提是少於99%的式1化合物係經氧化。用於氧化方法的代表性化學方程式如下所示。還顯示出代表性起始劑(乙醛)作為氧化製程的一部分。
適用於本製程的氧化催化劑(或稱為金屬催化劑)包含鈷(II)、鈷(III)、錳(II)、錳(III)、鐵(II)、鐵(III)或鋯(IV)之金屬鹽、或上述之混合物。較佳的氧化催化劑包含鈷(II)、鈷(III)、錳(II)、錳(III)、鐵(II)、或鐵(III)鹽、或上述之混合物。適當鹽的實例包括乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、碳酸鹽、氧化物及氫氧化物。特別適當的氧化催化劑包含乙酸鈷(II)、四水合乙酸鈷(II)或碳酸鈷(II)。四水合乙酸鈷(II)是特別有用和經濟的。
可用於本製程的氧化催化劑之量可以在相對寬的範圍內變化。氧化催化劑(金屬催化劑)對式1化合物的重量百分比可以在從約0.01%至約20%的範圍中。非常有用的氧化催化劑對式1化合物之重量百分比是從約0.5%至約7%。特別有用的氧化催化劑對式1化合物之重量百分比是從約1%至約3%。
適用於本發明的氧源可以是空氣、富含空氣的載氣、富含氧氣的載氣、或純氧氣。適合的不反應載氣之實例為氮氣。考量經濟因素，空氣是尤其較佳的氧源。最典型是經由多口分配管或液浸管將氧源引到反應混合物的表面下方。氧源可以在環境溫度下被引入反應中，或者可被預熱到接近反應溫度以免在反應期間提供冷卻源。氧源的流速可以改變，而且可用以調節反應速率。
起始劑連同氧化催化劑作為「促進劑」。一種機制已被提出，其中起始劑/促進劑作用以將氧化催化劑保持在「活性」氧化態(Jacobson and Ely,Chemical Industries 1996,68,87-96)。起始劑通常是選自脂族醛或酮，例如乙醛、丙醛、三聚乙醛、聚乙醛或甲乙酮。由於乙醛的易取得性和低成本，因此其特別有用。在本發明的實施例中，乙醛起始劑與鈷(II)氧化催化劑反應而將鈷(II)轉化為鈷(III)。鈷(III)氧化催化劑產生過氧基團，該過氧基團可引發氫原子抓取(abstraction)，從而中介起始的式1化合物上的甲基氧化。乙醛係經氧化成對氧化反應不利的乙酸。假使本發明省去起始劑，將不會發生氧化反應。反應全程連續供應起始劑，而且最典型是經由多口分配管或液浸管將起始劑引到反應混合物的表面下方。起始劑可以作為液體或 在含可選的抗氧化溶劑的溶液中被引入。起始劑的流速可以改變，而且可被用於調節反應速率。
本發明可以在溶劑不存在或有適當溶劑存在下運行。可選的溶劑應是抗氧化的(即其氧化速率實質上低於式1和式2化合物的氧化速率之溶劑)，並適於懸浮或較佳地溶解反應物。對於本發明的製程來說，脂族羧酸是特別適合的溶劑。有用的溶劑是乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、2-乙基己酸、乙酸酐、鄰二氯苯和氯苯、及上述之混合物。特別有用的溶劑是乙酸、丙酸、己酸和2-乙基己酸及上述之混合物。因為經濟、取得性及環境接受性等考量，乙酸是較佳的溶劑。同時，使用乙醛作為起始劑的副產物(乙酸)也會成為溶劑的一部分。水也可以被可選地加入反應混合物中。然而，太多的水會減緩氧化反應並影響反應物和產物的溶解性。較佳的是，溶劑的水含量少於10wt%。特別有用的溶劑之水含量少於1wt%。水是氧化製程的副產物。
值得注意的是，本發明中容許寬廣範圍的起始式1化合物相對於溶劑的濃度。本製程允許式1化合物在適當溶劑中以約4wt%至約90wt%的範圍進行選擇性氧化[其中wt%是(式1化合物的重量除以式1化合物加上溶劑的合併重量)×100]。較高的濃度是較經濟的。式1化合物在適當溶劑中特別有用的重量%範圍是從約20%至約75%。式1化合物在適當溶劑中尤其有用的重量%範圍是從約40%至約70%。在整個測試的可用範圍中，氧化的選擇性出乎意料的高。
在本製程的實施例中，式1化合物在壓力和升溫下被選擇性氧化。本發明的最佳操作溫度是從約60℃至約150℃。反應在較低溫度下非常緩慢，而在較高溫度下由於副反應增加故選擇性可能較低。有用的溫度範圍是從約80℃至約120℃。特別有用的溫度範圍是從約90℃至約115℃。
本反應的壓力範圍主要是由在氧存在下操作可燃溶劑和起始劑的安全考量來決定。壓力範圍可以視溶劑的閃點改變。較高的壓力會減少在反應上方的頂部空間中的溶劑量。壓力範圍可以從約200p.s.i.g.(1.38e+006N/m2或約1400kPa)至約1000p.s.i.g.(6.89e+006N/m2或約6900kPa)。有用的壓力範圍是從約250p.s.i.g.(1.72e+006N/m2或約1700kPa)至約750p.s.i.g.(5.17e+006N/m2或約5200kPa)。非常有用的壓力範圍是從約300p.s.i.g.(2.07e+006N/m2或約2100kPa)至約700p.s.i.g.(4.83e+006N/m2或約4800kPa)。特別有用的壓力範圍是從約400p.s.i.g.(2.76e+006N/m2或約2800kPa)至約600p.s.i.g.(4.14e+006N/m2或約4100kPa)或約500p.s.i.g(3.45e+006N/m2或約3500kPa)。反應容器通常在反應開始時使用氮氣加壓，然後使用空氣替換來開始反應。在高壓下操作會增加溶於反應混合物中的氧濃度。
為了在此製程中獲得最佳產率，式1化合物的轉化係經控制，使得少於99%的式1化合物係經氧化。雖然對於可操作性並不是關鍵，但最佳的製程生產率偏好式1化合物的轉化為至少約10%(至少10%的式1化合物係經氧化)。較佳是將式1化合物的轉化控制 在少於約90%。更佳是將式1化合物的轉化控制在少於約70%。為了獲得最佳的選擇性，較佳是將式1化合物的轉化控制在少於約50%(少於50%的式1化合物係經氧化)。控制式1化合物的轉化以高選擇性提供式2化合物。
該製程可以在混合良好的壓力容器中進行，其中先將1,3-二甲基-2-硝基苯(1)、金屬催化劑、可選的溶劑、及可選的水加到該壓力容器中。壓力反應器可以由傳統材料製成，該材料例如與反應物和催化劑相容的不銹鋼或Hastelloy®。用於此製程的反應器往往配備有攪拌器和利用油加熱單元的溫度控制，該油加熱單元在反應器外罩及/或內部線圈中循環熱油。一般來說，可將式1化合物、金屬催化劑、可選的溶劑、及可選的水裝到適當的反應器中，將該反應器使用諸如氮氣的惰性氣體加壓，將混合物加熱到所需的反應溫度。一旦反應器內容物在所需的溫度下，則可以開始氧源和起始劑的連續流動。約5至30分鐘的誘導期是正常的，其特徵為約5至約10℃的溫度快速上升，此可藉由適當地調整反應器的加熱和冷卻系統來控制，以將反應溫度維持在所需的範圍內。用於本發明的氧化反應器應配備高壓樣品管線，該高壓樣品管線允許在操作過程中對反應混合物取樣。起始材料的轉化百分比和雜質的產生可以藉由氣相層析分析來監測。在達到起始式1化合物所需的轉化量時終止反應。反應是藉由停止氧源和起始劑到反應器的流動來終止，並於隨後使用氮氣沖洗反應混合物。在分離產物之前，可選地將混合物冷卻和減壓。
式2化合物可藉由各種方法分離。在可選的部分濃縮之後，可將反應混合物冷卻以結晶出式2化合物。產物可以藉由過濾回收，並可選地使用反應溶劑(若有使用)或者使用乙酸水溶液洗滌，接著用水洗滌。為了最少化洗滌過程中的產物損失，也可以使用溶劑(例如己烷或庚烷)洗滌濾餅，其中式2化合物是難溶的，而式1化合物是易溶的。經分離的固體接著可經乾燥，或假使需要進一步純化則處理為濕餅。
可以將濾液和洗滌液進一步處理以回收其中所含的起始材料、產物、催化劑及溶劑。例如，母液(即來自第一次分離過濾的濾液)可以在真空下濃縮，以回收溶劑和副產物乙酸供再利用或進一步純化。然後可將剩餘材料冷卻以提供第二批的式2化合物(其可以與第一批相同的方式洗滌和乾燥)，並能夠回收未反應的式1化合物。
若需要的話，經分離的式2化合物可從溶劑再結晶，該溶劑例如羧酸或羧酸和水的混合物。冰乙酸和乙酸水溶液特別適用於再結晶式2化合物，以提供高純度產物。可藉由過濾回收再結晶產物，並可選地使用再結晶溶劑及/或水洗滌。當再結晶含有式13化合物(2-硝基-1,3-苯二甲酸)的式2化合物時，有利的是添加少量的氫氧化鈉或其他鹼來減少與式2化合物共結晶的式13化合物之量。
式2化合物還可以藉由首先溶於鹼水溶液(例如碳酸鈉水溶液)中，然後添加酸(例如鹽酸水溶液)以沉澱出所需的式2化合物加以純化。沉澱的產物可以藉由過濾回收，並可選地使用再結晶溶劑及/或水洗滌。
分離式2化合物之後得到的母液(濾液)包含未反應的式1化合物、式2化合物、催化劑、溶劑、水及雜質。諸如乙酸鈷的氧化催化劑可以藉由文獻中已知的方法回收，例如藉由使用碳酸鈉溶液處理乙酸鈷溶液，接著過濾以回收碳酸鈷。
由於本氧化製程涉及限制式1化合物的轉化，故理想的是，未反應的式1化合物經回收或直接再利用。兩種可能的路徑可被用於回收未反應的式1化合物。第一，可以利用在部分壓力下分餾來自產物回收製程的濾液來分離未反應的式1化合物。然而，應當注意的是，式2化合物是熱不穩定的，在式2化合物存在下蒸餾粗製的式1化合物必須小心進行。在蒸餾之前可能需要預處理製程(例如水萃取)來去除殘餘的式2化合物。第二種路徑只是簡單地將含有式1化合物的濾液直接重新引回到氧化製程中。在此路徑中，濾液可以額外的新鮮式1化合物和四水合乙酸鈷(II)(可選地溶於溶劑中)重新配製。然後重新配製的混合物可被直接用於氧化製程或在使用之前經濃縮以給予所需濃度的式1化合物及/或去除水。由於氧化製程的高選擇性，直接再循環式1化合物是可能的。在經過數次氧化製程實驗(或通程)之後，可能需要蒸餾式1化合物以去除經由重複再循環所堆積的雜質。
本發明的另一個態樣關於一種製備式2化合物的方法，該方法包含使式1化合物與氧源和起始劑接觸，前提是少於99%的式1化合物係經氧化。這種氧化方法並不需要氧化催化劑存在，並被演示於實例18。無催化劑的方法也可涉及一或多個再循環步驟。無催化 劑氧化製程中的再循環涉及限制式1化合物的轉化、過濾以去除式2化合物並回收或在另一個無催化劑氧化製程中直接再利用未反應的式1化合物。雖然氧化催化劑相對於無氧化催化劑的方法改善本發明的選擇性和生產率，但仍可在沒有氧化催化劑存在下使用本發明。
如方案1至11所述的一或多個以下方法和變化可被用於製備式7和式11化合物。除非另有說明，否則在式7、式8、式9、式10及式11化合物中、以及在以下式R1NH2化合物中的R1之定義係如以上發明內容中所定義。除非另有說明，否則在式4及式5化合物中、以及在以下式R2OC(=O)Cl化合物中的R2之定義係如以上實施例B1中所定義。式7A化合物是式7化合物的子集，而且式7A的所有取代基係如以上式7化合物所定義。
如發明內容所述，本發明的另一態樣關於可從式2化合物製備的化合物(特徵在於使用藉由發明內容所述用於氧化式1化合物的方法所製備的式2化合物)。例如，式2化合物最終可被用於製備式7和式11化合物，如以下方案1至11所述。式7和式11化合物接著可為WO 2006/062978的實例7至20中所述的某些殺蟲劑的有用中間物。具體來說，以下顯示的化合物例如A(剋安勃)、B(氰特破)、C(tetraniliprole)及D可以從製備自式2化合物的式7或式11化合物製備(特徵在於使用藉由發明內容所述用於氧化式1化合物的方法所製備的式2化合物)。
如以下方案1所示，式7化合物可以製備自相應的式6化合物(6-氯-8-甲基-2H-3,1-苯并-2,4(1H)-二酮)，其中式R1NH2的胺可被用作開環試劑。此轉化被描述於WO2006/062978的實例1及WO2008/010897的實例2至5中。
如方案2所示，式6化合物可以製備自式5化合物。式6化合物的形成可以藉由使式5化合物與諸如三溴化磷的環化劑接觸 來達成，雖然許多這樣的環化劑是文獻中習知的。這種轉化的實例可見於WO2008/010897的實例1。
如方案3所示，式5化合物可以製備自式4化合物。式5化合物的形成可以藉由使式4化合物與氯化劑接觸來達成。對於此氯化特別有用的是使用藉由使鹽酸水溶液與過氧化氫接觸所產生的新生氯。這種類型的化學轉化是習知的，例如WO2008/010897的參考例1所述。
式4化合物可以在鹼性條件下利用各種氯甲酸酯製備自式3化合物(2-胺基-3-甲基苯甲酸，又稱為3-甲基鄰胺苯甲酸)，如方案4所示。製備這種類型的醯化苯胺衍生物是文獻中眾所周知的。式4化合物的形成可以藉由使式3化合物與式R2OC(=O)Cl的烷基氯 甲酸酯接觸來達成。代表性實例(其中R2為CH2CH3)可見於J.Chem.and Eng.Data 1968,13(4),577-9。
式3化合物的製備可以藉由催化或化學計量還原如發明內容所述製備的式2化合物來實現。化學計量方法包括在乙酸中使用鋅還原。催化還原方法包括在諸如甲醇、乙醇或異丙醇等羥基溶劑中、在鈀碳或氧化鉑催化劑存在下還原。
或者，式6化合物可以從式7A化合物(2-胺基-5-氯-3-甲基苯甲酸)製備，如方案6所示。式6化合物可以藉化學文獻中充分記載的各種習知方法從式7A化合物製備。例如，式7A化合物與光氣或光氣均等物反應可提供高產率的式6化合物。該等方法的主要參考文獻參見Coppola,Synthesis 1980,505及Fabis等人的Tetrahedron 1998,10789。替代方法包括使用草醯氯或boc-酐(二-三級丁基碳酸酯)。
式7A化合物接著可以從式3化合物製備。式7A化合物的形成可以藉由使式3化合物與氯化劑接觸來達成，該氯化劑例如氯、「正性氯」試劑例如三氯異三聚氰酸及WO 2006/062978的實例2中描述的N-氯琥珀醯亞胺、及氯化試劑例如含有過氧化氫和氯化氫的混合物。
式7化合物可以從式9化合物製備。式7化合物的形成可以藉由使式9化合物與氯化劑接觸來達成，該氯化劑例如氯、「正性鹵素」試劑例如三氯異三聚氰酸及N-氯琥珀醯亞胺、及鹵化試劑例如WO 2006/062978的實例5、步驟B所述之包含過氧化氫和氯化氫的混合物。
在本發明的另一個態樣中，如上所述藉空氣氧化式1化合物所製備的式2化合物是用於製備式11化合物的有用中間物。此中間物可用於合成殺蟲劑，如WO 2006/062978的實例15至20所述。式11化合物可以藉由氰化式10化合物來製備。式11化合物的形成可以藉由在i)由銅、鎳或鈀所組成的催化劑；ii)氮或磷配位體；及iii)可選的碘化物來源存在下，使式10化合物與氰化劑或氰化物供體接觸來達成。可用於此轉化的程序被描述於WO 2006/062978的實例6步驟B中、以及WO 2008/070158、WO 2008/082502、WO 2009/006061、WO 2009/061991、WO 2009/085816、及WO 2009/111553中。式11化合物的形成還可以使用所屬技術領域中眾所周知的方法，藉由在雙極性非質子溶劑中，使式10化合物與氰化銅接觸來達成。
方案9
式10化合物可以藉使用所屬技術領域中習知的各種溴化劑處理式9化合物來製備，如方案10所示。一種用於製備式10化合物的方法涉及藉由使用含溴氣體進行處理來溴化式9化合物，如WO 2008/082502的參考例1之程序所示。或者，式10化合物可以藉使用文獻中已知的各種溴化劑溴化式9化合物來製備，該等溴化劑包括溴和N-溴琥珀醯亞胺(NBS)及包含過氧化氫和溴化氫的混合物。描述這些方法的主要文獻，可見WO 98/16503的方案IV和實例132、WO 2006/068669的方案11、WO 2003/015519的方案4和實例1步驟A、以及WO 2006/062978的方案15和實例6步驟A。
式9化合物的形成可以藉由還原式8化合物來達成。典型的還原程序涉及在羥基溶劑例如甲醇、乙醇及異丙醇中、在金屬催化劑例如鈀碳或氧化鉑存在下，使用氫還原。例如，參見Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005,15,4898-4906的方案1。此還原 也可以在乙酸中之鋅存在下進行。用於還原硝基的這些及其他方法在化學文獻中有充分記載。
式8化合物的形成可以藉由使用羧酸活化劑處理式2化合物，接著使用式R1NH2的一級胺處理達成，其特徵在於式2化合物是由發明內容中描述的方法製備。適用於式2化合物的羧酸活化劑包括烷基氯甲酸酯(參見例如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005,15,4898-4906的方案1)、亞硫醯氯(WO2012/00700)、及草醯氯(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010,20,1128-1133)。許多用於羧酸與醯胺之相互轉化的其他方法都在化學文獻中有充分記載。
或者，式9化合物的形成可以藉由使用式R1NH2的一級胺處理式12化合物(8-甲基-2H-3,1-苯并-2,4(1H)-二酮)達成，所使用的程序例如L.H.Sternbach et al.,J.Org.Chem.1971,36,777-781及WO 2006/062978的實例5步驟A所述。
方案12
式12化合物可以藉由式3化合物與光氣或光氣均等物的反應或藉由化學文獻中充分記載的各種方法來製造。
據信，所屬技術領域中具有通常知識者使用先前的描述可以將本發明利用到最大限度。因此，以下實例僅為說明之用，而絕非以任何方式限制本發明之揭露內容。除非另有說明，否則百分比皆以重量計。氧化反應器配備有液浸管取樣管線。在運行中取樣反應混合物，使式1化合物的消耗及式2化合物的形成能夠受到監測。使用氣體層析(例如GC)分析進行反應的監測，該氣體層析分析使用取自製程、以四氫呋喃稀釋、並衍生有N,O-雙(三甲基矽基)三氟乙醯胺的樣品。GC法得到可相比的式1化合物、式2化合物、及式13化合物反應因子。這使得GC面積%數據可被用來計算組分的標準化重量分率。然後使用標準化的重量分率數據來計算莫耳分率和反應莫耳轉化率及選擇性。
產物的GC分析係使用配備FID檢測器且裝有Zebron ZB5MSi GC毛細管柱(Phenomenex,Torrance,CA 90501-1430)之GC(Bruker,Billerica,MA 01821)進行。管柱尺寸為5m、1.0mm膜×0.25mm內徑，並且使用的溫度程式為以25℃/min從60至300℃然後在300℃保持0.4分鐘。在以下的表中，「Ex.」表示實例、「Conv.」 表示轉化率、「Select.」表示選擇性、「Calc’d」表示計算的、「(1)」表示式1化合物、「(2)」表示式2化合物、「(13)」表示式13化合物、「N.D.」表示未測定、以及「NAA」表示中子活化分析。
產物的LC分析係使用配備有二極體陣列UV檢測器且裝有Kinetex 2.6μm XB-C18 LC管柱(Phenomenex,Torrance,CA 90501-1430)之LC(Agilent,Santa Clara,CA 95051)進行。管柱尺寸為4.6mm×100mm。將管柱保持在45℃。移動相係由0.1%v/v的乙酸在水中(A)和乙腈(B)組成。移動相程序為90%A/10%B進行3分鐘、改變為20%A/80%B歷時12分鐘、然後20%A/80%B進行3分鐘。
實例1至9 3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的合成(裝載5至50%之1,3-二甲基-2-硝基苯(1)的運行)
使用一升的Hastelloy® C-276壓力反應器進行使用空氣作為氧源的氧化試驗。連到反應器的氮氣和空氣供應管線配備有質量流量計和閥，以控制氣體添加速率。離開反應器的排氣管線配備有連接到壓力傳感器的閥，用於控制反應器壓力。反應器係使用循環經過反應器外罩的油系統和內部熱交換線圈加熱及冷卻。該反應器還配備有機械攪拌器，用於以800rpm進行反應混合物攪拌。在液面下將空氣供入反應混合物中。在液面下將乙醛供入反應混合物中。
在每個實例中，準備四水合乙酸鈷(II)、1,3-二甲基-2-硝基苯(式1化合物)及在乙酸中的水之混合物，並將混合物加到壓 力反應器中。將反應器密封，使用氮氣沖洗並攪拌內容物。然後使用氮氣將反應器加壓到500psig(3450kPa)並加熱。當反應器的內部溫度接近100℃時，停止氮氣供應，並以2SLPM(每分鐘標準升)的速率饋進空氣。然後將乙醛從注射泵以40mL/h的速率饋進反應器中。反應會劇烈放熱，調節反應器外罩溫度以將反應混合物保持在100℃。
在添加各40mL等分的乙醛之後，暫停乙醛和空氣進料，並將氮氣進料到反應器中。然後在仍維持之壓力下，經由反應器液面下液浸管取出反應混合物的樣品。之後停止氮氣進料，並重新開始空氣和乙醛的目標速率進料。
在加入所需總量的乙醛之後，停止乙醛和空氣進料，並使用氮氣沖洗反應器。然後收集反應混合物的最終樣品，並將反應器減壓。將反應混合物從反應器底部排出(此時仍在反應溫度附近)到產物收集容器。
使反應混合物冷卻到室溫之後(可選地使用旋轉蒸發器進行濃縮)，氧化產物3-甲基-2-硝基苯甲酸(式2化合物)和2-硝基-1,3-苯二甲酸(式13化合物)係藉由過濾分離為粗製固體。實例1至9的反應條件連同總反應時間係列示於下表1A。在各實例中，式1化合物的初始反應混合物濃度從約5wt%到50wt%不等。式2化合物的選擇性係藉由[(形成的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)之莫耳數)/(經轉化的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)之莫耳數)]來計算。實例1至9在特定時間的轉化率和選擇性係列示於表1B中。
據觀察，3-甲基-2-硝基苯甲酸(式2化合物)的選擇性在1,3-二甲基-2-硝基苯(1)的轉化率介於約10%至85%之間時可最大化至70%以上。
實例10及11 3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的合成
在壓力反應器中在類似實例1至9描述的那些反應條件下完成1,3-二甲基-2-硝基苯(1)的兩個氧化實驗。每個運行的具體條件提供於表2A。在這些運行中，反應時間為5.5小時(實例10)和6.5小時(實例11)。在氧化結束時立即收集反應混合物的樣品，並藉由GC分析。表2B提供實例10和11基於GC分析計算出的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)轉化率及對3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的選擇性。在兩種情況下，1,3-二甲基-2-硝基苯(1)的轉化率皆超過65%。基於實例10的轉化率和選擇性，3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)在反應混合物中的計算質量為約103g。基於實例11的轉化率和選擇性，3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)在反應混合物中的計算質量為約110g。
在70℃和30毫巴(3.0kPa)下使用實驗室旋轉蒸發器設備收集及濃縮實例10的氧化產物。在冷卻到室溫之後，將濃縮物漿液化於130g的65wt%乙酸水溶液，然後使用粗孔隙度的玻璃Büchner過濾漏斗真空過濾。之後使用65wt%的乙酸水溶液(162g)、50wt%的乙酸水溶液(155g)及水(148g)洗滌收集到的固體。空氣乾燥數天之後，發現乾固體的質量是90.4g。藉由GC分析，該粗製固體具有約1%之1,3-二甲基-2-硝基苯(1)、89.9%之3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)及8.4%之2-硝基-1,3-苯二甲酸(13)的組成。在玻璃鍋中將該粗製固體與 乙酸(132.7g)、水(71.5g)及氫氧化鈉(2.9g)合併。將混合物加熱到溫和回流(約105℃)約15分鐘，在此期間大部分固體溶解。然後讓混合物冷卻至室溫。使用粗孔隙度的玻璃Büchner過濾漏斗，藉由真空過濾分離結晶的固體。然後使用25wt%的乙酸水溶液(80g)和水(80g)洗滌固體。空氣乾燥之後，發現乾固體的質量是67.3g。藉由GC分析，再結晶固體具有約0.13%之1,3-二甲基-2-硝基苯(1)、99%之3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)及0.72%之2-硝基-1,3-苯二甲酸(13)的組成。基於裝載到氧化反應器的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)，實例10的再結晶3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)之計算分離莫耳產率為37%。
在70℃和30毫巴(3.0kPa)的壓力下使用實驗室旋轉蒸發器設備收集及濃縮實例11的氧化產物。在冷卻到室溫之後，將濃縮物漿液化於124g的25wt%乙酸水溶液，然後使用粗孔隙度的玻璃Büchner過濾漏斗真空過濾。之後使用25wt%的乙酸水溶液(125g)洗滌固體產物，然後用水洗滌三次(每次約122g)。然後將粗製固體再漿液化於庚烷(205g)中，並再次過濾及使用庚烷(68g)洗滌。空氣乾燥數天之後，發現乾固體的質量是107.6g。藉由GC分析，該粗製固體具有約1.2%之1,3-二甲基-2-硝基苯(1)、79.2%之3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)及17.3%之2-硝基-1,3-苯二甲酸(13)的組成。在玻璃鍋中將該粗製固體與乙酸(159.4g)、水(85.6g)及氫氧化鈉(6.69g)合併。將混合物加熱到溫和回流(約105℃)約15分鐘，在此期間大部分固體溶解。然後讓混合物冷卻至室溫。使用粗孔隙度的玻璃Büchner過濾漏斗，藉由真空過濾分離結晶的固體。然後使用25wt%的乙酸水溶液 (80g)洗滌固體，接著用水洗滌四次(4×80g)。空氣乾燥之後，發現乾固體的質量是74.8g。藉由GC分析，再結晶固體具有約0.1%之1,3-二甲基-2-硝基苯(1)、98.4%之3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)及1.2%之2-硝基-1,3-苯二甲酸(13)的組成。基於裝載到氧化反應器的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)，實例11的再結晶3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)之計算分離莫耳產率為41%。
實例12 藉由再結晶純化3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)
粗製3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)係從幾個氧化反應回收並摻合在一起。(氧化以平均<50%的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)轉化率完成，如實例5至9所例示。藉由使反應混合物冷卻到室溫，然後藉由真空過濾使用70至100微米的玻璃過濾器分離生成的固體以完成回收。固體接著使用乙酸及/或乙酸水溶液(35至50wt%)洗滌3至4次，然後用水洗滌，之後經空氣乾燥並摻合在一起。)將經摻合的粗製3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)(75.05g)漿液化於35wt%的乙酸水溶液(300g)中。然後將混合物加熱到回流約30分鐘，以溶解大部分粗製材料。將混合物在3小時內冷卻至室溫，之後形成沉澱物。在輕度真空下使用玻璃25至50微米玻璃過濾器藉由過濾收集沉澱物。然後使用50wt%的水-乙酸溶液(100ml)，之後用水(100ml)洗滌固體。產物(64.59g)是3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的自由流動結晶固體，藉由GC 分析具有>99%的純度。下表3提供此製程的粗製和純化產物分析數據。
實例13 藉由自鹼水溶液沉澱純化3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)
粗製3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)係從幾個氧化反應回收並摻合在一起。(氧化以平均<50%的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)轉化率完成，如實例5至9所例示。藉由使反應混合物冷卻到室溫，然後藉由真空過濾使用70至100微米的玻璃過濾器分離生成的固體以完成回收。固體接著使用乙酸及/或乙酸水溶液(35至50wt%)洗滌3至4次，然後用水洗滌，之後經空氣乾燥並摻合在一起。)經摻合的粗製3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)(20.16g)係加至氫氧化鈉水溶液(1M,144ml)中並攪拌15分鐘以溶解大部分粗製材料。然後在攪拌下緩慢加入鹽酸水溶液(3M,39mL)，以達到4.48的量測溶液pH。在輕度真空下使用25至50微米玻璃過濾器真空過濾分離沉澱固體，並用水洗滌2次(100ml)。空氣乾燥之後，產物(14.60g)是3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的 灰白色固體，藉由GC分析具有96.2%的純度。下表4提供此製程的粗製和純化產物分析數據。
實例14 3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的合成(1,3-二甲基-2-硝基苯(1)裝載60%之運行)
三個將1,3-二甲基-2-硝基苯(1)空氣氧化為3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的實驗(實例14-1、14-2及14-3)係以初始裝載60wt%的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)進行。該等實驗是在壓力反應器中進行，應用類似於實例1至9所描述的操作程序。每個實驗的具體條件係提供於表5。
實例14-1每小時收集一次製程樣品。實例14-2和14-3只收集最後的反應混合物樣品。藉由GC分析來分析這些樣品，並計算反應轉化率和選擇性。表6提供基於在氧化實驗期間收集的每小時和最終樣品，14-1、14-2及14-3經計算之1,3-二甲基-2-硝基苯(1)轉化率及3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)選擇性。
表5和表6的數據顯示，氧化反應可在1,3-二甲基-2-硝基苯(1)初始裝載60wt%下操作。
實例15 3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的合成-溫度的影響
四個將1,3-二甲基-2-硝基苯(1)空氣氧化為3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的實驗(實例15-1、15-2、15-3及15-4)係在四個不同的反應溫度下完成。該等實驗是在壓力反應器中完成，應用類似於實例1至9所描述的操作程序。每個實驗的具體條件係提供於表7。
實例15-1、15-2、15-3及15-4每小時收集一次製程樣品。藉由GC分析來分析這些樣品，並計算反應轉化率和選擇性。表8提供基於在氧化實驗期間收集的每小時樣品，實例15-1、15-2、15-3及15-4經計算之1,3-二甲基-2-硝基苯(1)轉化率及3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)選擇性。
表7和表8的數據顯示，氧化反應可以在90和115℃之間提供3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的高選擇性。
實例16 3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)之合成-再循環製程示範
進行六個系列實驗(實例16A至16F)以示範將1,3-二甲基-2-硝基苯(1)空氣氧化為3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)，並且回收粗製的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)，以及在隨後的氧化反應中再循環未反應的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)及鈷催化劑。表9列出實例16A至16F使用的目標氧化條件。
氧化產物係自壓力反應器收集，並在70℃、30毫巴(3.0kPa)下使用實驗室旋轉蒸發器設備濃縮。在仍溫暖時將少量的乙酸(30至100g)加到濃縮的反應混合物中，然後讓混合物冷卻到室溫。在環境溫度下至少兩個小時之後，將混合物使用粗孔隙度的玻璃Buchner過濾器真空過濾。將生成的固體使用乙酸洗滌兩次(2×100g)。然後將粗製的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)用水洗滌一次(1×100g)並擱置一旁風乾。粗製固體係藉由GC分析，以測定材料組成。
將來自先前實驗的濾液和乙酸洗滌液合併、稱重並藉由LC分析，以定量殘餘的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)。基於此分析，接著將補充量的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)加到濾液和乙酸洗滌液中，以使總1,3-二甲基-2-硝基苯(1)到達300克。現在此為用於下一個氧化實驗之重新配製的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)進料。然後計算用以將重新配製的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)溶液重新配製為總目標質量606.25克所需的補 充乙酸量並擱置一旁。將重新配製的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)溶液、補充的乙酸鈷(II)．4H2O催化劑及補充的乙酸加到氧化反應器中。然後在與第一實驗中使用的相同的條件下完成氧化反應、產物回收、及重新配製用於後續實驗的製劑。
表10提供用於實例16A至16F之六個氧化實驗的實際原料輸入及組成，表11提供在實例16A至16F的回收製程期間產物流之質量和組成。第一實驗運行被標記為A。後續的實驗分別以實驗完成的順序標記為B、C、D、E、F。
表12提供基於加到製程的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)，在粗製的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)中純產物的累積產率。忽略初始的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)裝載(實驗A)，實例16A至16F的數據顯示實驗B至F之累積產率保持固定在約64至68%。
實例16的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)在粗製固體中的累積產率係以下列方式計算： 實驗A至實驗X之粗製固體中的累積產率(2)=[(實驗A至實驗X中分離的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)之總莫耳數)/(實驗A至實驗X中裝載的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)之莫耳數)]×100。實驗X為實驗B、C、D、E或F。
實驗B至實驗X之粗製固體中的累積產率(2)=[(實驗B至實驗X中分離的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)之總莫耳數)/(實驗B到實驗X中裝載的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)之莫耳數)]×100。實驗X為實驗C、D、E或F。
實例17 3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)之合成-再循環製程示範
完成涉及十個實驗(實例17A至17J)之多實驗研究，以示範將1,3-二甲基-2-硝基苯(1)空氣氧化為3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)，並且回收粗製的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)，以及在隨後的氧化反應中再循環未反應的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)和鈷催化劑。表13列出實例17A至17J使用的目標氧化條件。
氧化反應係如先前實例中所述完成。在氧化結束時，將反應器壓力和攪拌器速度降至50psig和400rpm，並將反應產物從反應溫度冷卻到35℃。氧化產物接著係從壓力反應器排放並收集，以及使用乙酸(約100g)沖洗反應器。將氧化產物置於冰浴中冷卻至少一小時，然後將冷的混合物使用粗孔隙度玻璃Buchner過濾器進行真空過濾。將回收的固體使用反應器沖洗乙酸和乙酸(約100g)洗 滌。將粗製的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)擱置一旁風乾。粗製固體係藉由LC分析，以測定材料組成。
將濾液和乙酸洗滌液合併並稱重。然後在升溫(50至80℃)和減壓(7至8kPa(50至60托))下藉由蒸餾去除計算質量的乙酸和水，以使濃縮物的質量成為約465克。將1,3-二甲基-2-硝基苯(1)(通常約128g)加到該濃縮物中，以得到用於下一個氧化實驗之重新配製的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)進料。然後計算用以使重新配製的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)溶液達到總目標質量約606克所需的補充乙酸量。然後將重新配製的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)溶液和補充乙酸加到氧化反應器中以進行多實驗製程的下一個實驗。
在實驗17C中，設備的問題導致氧化製程在3.7小時終止。在實驗17F中，設備的問題導致氧化製程在2.9小時終止。因此，只有在實驗17G中加入100克的補充1,3-二甲基-2-硝基苯(1)。除了這些氧化反應時間和添加的補充1,3-二甲基-2-硝基苯(1)的微小變化之外，所有實驗的氧化反應、產物回收及重新配製製程皆應用相同條件。
表14提供實例17A至17J的十個氧化實驗之實際原料輸入和組成。表15提供實例1A至1J在回收製程期間產物流的質量和組成。第一實驗運行被標記為A。後續的實驗分別以實驗完成的順序標記為B、C、D、E、F、G、H、I及J。實驗B至J沒有加入額外的鈷催化劑。
表16提供基於加到製程的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)，在粗製的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)中純產物的累積產率。忽略初始的1,3- 二甲基-2-硝基苯(1)裝載(實驗A)，實例17A至17J的數據顯示實驗B至J之累積產率保持固定在約69至74%。
3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)在粗製固體中的累積產率係以下列方式計算： 實驗A至實驗X之粗製固體中的累積產率(2)=[(實驗A至實驗X中分離的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)之總莫耳數)/(實驗A至實驗X中裝載的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)之莫耳數)]×100。實驗X為實驗B、C、D、E、F、G、H、I或J任一者。
實驗B至實驗X之粗製固體中的累積產率(2)=[(實驗B至實驗X中分離的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)之總莫耳數)/(實驗B到實驗X中裝載的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)之莫耳數)]×100。實驗X為實驗C、D、E、F、G、H、I或J任一者。
實例18 3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)之合成-無催化劑
將1,3-二甲基-2-硝基苯(1)空氣氧化為3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的兩個實驗(實例18-1和18-2)係以無添加鈷催化劑之方式完成。該等實驗是在壓力反應器中完成，應用類似於實例1至9所描述的操作程序。每個實驗的具體條件係提供於表17。
在實例18-1之前，使用甲醇清洗氧化反應器，以去除來自先前實驗的微量Co催化劑。基於實例18-1的意外結果，完成實例18-2。在實例18-2之前，氧化反應器係在50℃下使用甲醇(1×600g)及在100℃下使用乙酸(2×600g)小心清洗，以去除來自先前實驗的微量Co催化劑。
在實例18-1和18-2運行終止時收集製程樣品。藉由LC分析來分析這些樣品，並計算反應轉化率和產率。表18提供基於在氧化實驗終止時收集的樣品，實例18-2和18-2經計算的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)轉化率及3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)產率。
表17和18的數據證實，氧化反應可以在沒有催化劑存在時提供3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)。
反應混合物中1,3-二甲基-2-硝基苯(1)的轉化率及3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的產率係以下列方式計算：反應混合物中(1)的計算轉化率=[{(裝載的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)之莫耳數)-((藉由LC量測的反應混合物中剩餘的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)之莫耳數)}/(裝載的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)之莫耳數)]×100
反應混合物中(2)的計算選擇性=[(藉由LC量測的反應混合物中的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)之莫耳數)/{(裝載的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)之莫耳數)-((藉由LC量測的反應混合物中剩餘的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)之莫耳數)}]×100。

Claims (18)

  1. 一種製備式2化合物的方法 該方法包含使式1化合物 在氧源和起始劑存在下與氧化催化劑接觸，前提是少於99%的式1化合物係經氧化。
  2. 如請求項1之方法，其中該氧化催化劑包含鈷(II)、鈷(III)、錳(II)、錳(III)、鐵(II)或鐵(III)鹽、或上述之混合物。
  3. 如請求項2之方法，其中該氧化催化劑包含四水合乙酸鈷(II)。
  4. 如請求項1之方法，其中該氧源包含空氣、富含空氣的載氣、富含氧氣的載氣、或氧氣。
  5. 如請求項4之方法，其中該氧源包含空氣。
  6. 如請求項1之方法，其中該起始劑包含乙醛、丙醛、聚乙醛、三聚乙醛或甲乙酮、或上述之混合物。
  7. 如請求項6之方法，其中該起始劑包含乙醛。
  8. 如請求項1之方法，其中該式1化合物、該氧化催化劑、該氧源及該起始劑係在適當溶劑存在下接觸。
  9. 如請求項8之方法，其中該適當溶劑包含乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、2-乙基己酸、乙酸酐、鄰二氯苯或氯苯、或上述之混合物。
  10. 如請求項9之方法，其中該適當溶劑包含乙酸或乙酸和水之混合物。
  11. 如請求項1之方法，其中藉由使該式1化合物、該氧化催化劑、該氧源及該起始劑接觸所形成的混合物係經加熱到約60℃至約150℃的溫度。
  12. 如請求項11之方法，其中該混合物係經加熱到約90℃至約115℃的溫度。
  13. 如請求項1之方法，其中藉由使該式1化合物、該氧化催化劑、該氧源及該起始劑接觸所形成的混合物係經加壓於從約1400kPa至約6900kPa。
  14. 如請求項13之方法，其中該混合物係經加壓至約3500kPa。
  15. 如請求項1之方法，其中少於50%的式1化合物係經氧化。
  16. 如請求項1之方法，其進一步包含藉由過濾分離該式2化合物以及在與額外的1,3-二甲基-2-硝基苯(1)和可選的額外氧化催化劑及溶劑結合之後在一隨後的氧化運行(oxidation run)中直接再循環濾液。
  17. 一種製備式7化合物的方法 其中R1為C1-C7烷基、C3-C6環烷基或C4-C7烷基環烷基；該方法之特徵在於使用如請求項1之方法所製備的式2化合物。
  18. 一種製備式11化合物的方法 其中R1為C1-C7烷基、C3-C6環烷基或C4-C7烷基環烷基；該方法之特徵在於使用如請求項1之方法所製備的式2化合物。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI678354B (zh) * 2014-05-29 2019-12-01 新加坡商艾佛艾姆希農業新加坡有限公司 藉空氣氧化製備３-甲基-２-硝基苯甲酸之製程
CN114560773B (zh) * 2022-02-14 2023-07-28 南昌大学 一种2-硝基-3-甲基苯甲酸的合成方法
CN114560772B (zh) * 2022-02-14 2023-07-28 南昌大学 一种3-甲基-2-硝基苯甲酸的合成方法
TW202346260A (zh) * 2022-04-14 2023-12-01 美商富曼西公司 用於製備5-氯-2-((乙氧基羰基)胺基)-3-甲基苯甲酸之方法

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4329518A (en) * 1979-09-18 1982-05-11 Fmc Corporation Insecticidal [1,1'-biphenyl]-3-ylmethyl esters
JPH05132450A (ja) * 1991-06-21 1993-05-28 Mitsubishi Gas Chem Co Inc ２−ニトロ−３−メチル安息香酸の製造法
US5591890A (en) * 1995-11-03 1997-01-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for producing ortho-nitro aromatic acids by oxidation of ortho-nitroalkylaromatic compounds
ATE210637T1 (de) 1996-10-16 2001-12-15 American Cyanamid Co Herstellung und anwendung von ortho-sulfonamido- aryl-hydroxamsäuren als matrix-metalloproteinase- und tace-inhibitoren
JP2000290235A (ja) * 1999-04-07 2000-10-17 Fuso Chemical Co Ltd ３−ニトロ−２−メチル安息香酸の製造方法
JP2001011026A (ja) * 1999-07-02 2001-01-16 Fuso Chemical Co Ltd ３−メチル−４−ニトロ安息香酸の製造方法
AR036872A1 (es) 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
WO2004014873A1 (ja) * 2002-08-09 2004-02-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-置換キナゾリン-8-カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩
MY140912A (en) 2004-07-26 2010-01-29 Du Pont Mixtures of anthranilamide invertebrate pest control agents
TWI363756B (en) * 2004-12-07 2012-05-11 Du Pont Method for preparing n-phenylpyrazole-1-carboxamides
WO2006080311A1 (ja) * 2005-01-25 2006-08-03 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. アントラニルアミド系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する有害生物防除剤
JP2006232814A (ja) * 2005-01-25 2006-09-07 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd アントラニルアミド系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する有害生物防除剤
JP2009062277A (ja) * 2005-12-27 2009-03-26 Nippon Soda Co Ltd ベンゾイソチアゾリン化合物及び有害生物防除剤
ES2525152T3 (es) 2006-07-19 2014-12-18 E.I. Du Pont De Nemours And Company Proceso de obtención de 2-amino-5-halobenzamidas 3-sustituidas
CN100434175C (zh) * 2006-10-17 2008-11-19 郑州大学 一种催化剂及其在合成4-硝基-3-甲基苯甲酸反应中的应用
TWI395728B (zh) 2006-12-06 2013-05-11 Du Pont 製備２-胺基-５-氰基苯甲酸衍生物之方法
TWI415827B (zh) 2006-12-21 2013-11-21 Du Pont 製備２-胺基-５-氰基苯甲酸衍生物之方法
TWI430980B (zh) 2007-06-29 2014-03-21 Du Pont 製備２－胺基－5－氰基苯甲酸衍生物之方法
AU2008323843B2 (en) 2007-11-08 2013-05-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing 2-amino-5-cyanobenzoic acid derivatives
TWI432421B (zh) * 2007-12-19 2014-04-01 Du Pont 製備２－胺基－５－氰基苯甲酸衍生物之方法
TWI431000B (zh) * 2008-03-05 2014-03-21 Du Pont 製備２－胺基－５－氰基苯甲酸衍生物之方法
DE102010030629A1 (de) 2010-06-29 2011-12-29 Robert Bosch Gmbh Drehzahlsensor, Fahrdynamikberegelungssteuergerät, Steuergerät und Systeme mit solchen Geräten sowie Verfahren zum Empfang von Daten über eine Funkstelle durch das Steuergerät
BR112013018228A2 (pt) * 2011-01-28 2016-11-08 Du Pont “métodos para preparar um composto de fórmula 1 e método para preparar um composto de fórmula 5"
CN103396467B (zh) * 2013-08-05 2015-01-28 上海杏灵科技药业股份有限公司 一种甾醇化合物的制备方法
TWI678354B (zh) * 2014-05-29 2019-12-01 新加坡商艾佛艾姆希農業新加坡有限公司 藉空氣氧化製備３-甲基-２-硝基苯甲酸之製程

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