JP2017516808A - 空気酸化による３−メチル−２−ニトロ安息香酸の調製プロセス - Google Patents
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Abstract
酸素供給源および開始剤の存在下で１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼンを酸化触媒と組み合わせるが、ただし、１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼンの９９％未満が酸化される３−メチル−２−ニトロ安息香酸の調製方法が開示されている。式７および式１１の化合物の調製方法もまた開示されており、ここで、この方法は、上記において開示されている方法によって調製される３−メチル−２−ニトロ安息香酸を用いることを特徴とする。【化１】式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ７アルキルシクロアルキルである。
Description
３−メチル−２−ニトロ安息香酸を調製するための選択的、かつ、経済的な追加的方法に対する必要性が存在している。３−メチル−２−ニトロ安息香酸は、Ｒｙｎａｘｙｐｙｒ（登録商標）およびＣｙａｚｙｐｙｒ（登録商標）などの農薬の調製における中間体として有用である。
モノアルキルオルト−ニトロアルキル芳香族化合物の酸化が特許文献１において例示されている。アルキル基を２個以上有するオルト−ニトロアルキル芳香族化合物における１個のアルキル基の選択的酸化はこの特許において開示されていない。
２−ニトロ−ｐ−キシレンの酸化が、非特許文献１に開示されている。アルキル基を２個以上有するオルト−ニトロアルキル芳香族化合物における１個のアルキル基の選択的酸化はこの文献において開示されていない。
２−ニトロ−ｍ−キシレンの酸化が、Ｈ２ＳＯ４と化学量論的にＣｒＯ３とを用いる特許文献２において開示されている。
Ｊａｃｏｂｓｏｎ ａｎｄ Ｅｌｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ １９９６，６８，８７−９６
本発明は、式２の化合物の調製方法
であって、式１の化合物
を酸素供給源の存在下に酸化触媒および開始剤と接触させるが、ただし、式１の化合物の９９％未満が酸化される方法を提供するステップを含む。
本発明はまた、式７の化合物の調製方法
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ７アルキルシクロアルキルである）を提供するものであり、この方法は、上記に開示の方法によって調製される式２の化合物を用いることを特徴とする。
本発明はまた、式１１の化合物の調製方法
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ７アルキルシクロアルキルである）を提供するものであり、この方法は、上記に開示の方法によって調製される式２の化合物を用いることを特徴とする。
本明細書において用いられるところ、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「を含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を有する」、「を有している」、「を含有する」、「を含有している」、「により特徴付けられる」という用語、または、そのいずれかの他の変化形は、明示的に示されている任意の限定を条件として、非排他的な包含をカバーすることが意図されている。例えば、要素の一覧を含む組成物、混合物、プロセス、方法、物品または装置は、必ずしもこれらの要素にのみ限定されることはなく、明示的に列挙されていないか、または、このような組成物、混合物、プロセス、方法、物品もしくは装置に固有とされる他の要素が包含されていてもよい。
「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という移行句は、特定されていない任意の要素、ステップまたは成分を除外する。特許請求の範囲中にある場合、このような句は、特許請求の範囲を、通常関連する不純物類を除き、言及されたもの以外の材料の包含を限定するであろう。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という句が、プリアンブルの直後ではなく特許請求の範囲の本文の一文節中にある場合、これは、その文節中に規定されている要素のみを限定し；他の要素は、特許請求の範囲からは、全体としては除外されない。
「基本的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行句は、文字通り開示されているものに追加して、材料、ステップ、機構、コンポーネントまたは要素を含む組成物、方法、物品または装置を定義するために用いられているが、ただし、これらの追加の材料、ステップ、機構、コンポーネントまたは要素は、特許請求された発明の基本的および新規特徴に実質的に影響をおよぼさない。「基本的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」と、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」との間の中間点を構成する。出願人らが、「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのオープンエンド形式の用語で発明またはその一部分を定義している場合、その記載は（別段の定めがある場合を除き）、「基本的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語を用いてこのような発明を記載しているとも解釈されるべきであると、直ちに理解されるべきである。
さらに、反する記載が明白にされていない限り、「あるいは、または、もしくは」は包含的論理和を指し、そして排他的論理和を指さない。例えば、条件ＡまたはＢは、以下のいずれか１つによって満たされる：Ａが真であり（または存在する）、そしてＢが偽である（または存在しない）；Ａが偽であり（または存在しない）、そしてＢが真である（または存在する）；ならびに、ＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。また、本発明の要素または成分に先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、要素または成分の事例（すなわち、存在）の数に関して非制限的であることが意図される。従って、「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは少なくとも１つ、を含むと読解されるべきであり、要素または成分の単数形の語形は、その数が明らかに単数を意味しない限りにおいては複数をも包含する。
本開示および特許請求の範囲において言及されるところ、式１の化合物は１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼンであり、式２の化合物は３−メチル−２−ニトロ安息香酸である。
本開示および特許請求の範囲において言及されるところ、「アルキル」という用語は、単独または「アルキルシクロアルキル」などの複合語で用いられて、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルまたは異なるブチル、ペンチルまたはヘキシル異性体などの直鎖または分岐アルキルを含む。「シクロアルキル」という用語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。「アルキルシクロアルキル」という用語は、シクロアルキル部分におけるアルキル置換を表し、例えば、エチルシクロプロピル、ｉ−プロピルシクロブチル、３−メチルシクロペンチルおよび４−メチルシクロヘキシルを含む。置換基中の炭素原子の総数は、接頭辞「Ｃｉ〜Ｃｊ」によって示され、ここで、ｉおよびｊは１〜７の数字である。例えば、Ｃ４〜Ｃ７アルキルシクロアルキルは、メチルシクロプロピル（すなわちＣ４アルキルシクロアルキル）〜ブチルシクロプロピルまたはメチルシクロヘキシル（すなわちＣ７アルキルシクロアルキル）を表す。
本明細書において用いられるところ、「組み合わせる」という用語は、「混合する」、「相互に混合する」または「一緒にする」といった、化学反応を促進させるように２種以上の化学化合物を密に接触させることを目的とした行為を指す。例えば、発明の概要に記載されている一定の基質、試薬または処方成分、試薬は、新たな生成物の形成が可能となるよう基質、試薬または処方成分が相互に化学的に反応可能であるような方法で、適切な容器、コンテナまたは装置中において相互に「組み合わされる」。
本明細書において用いられるところ、「選択的に酸化する」という用語は、式１の化合物に付随する２つの「ＣＨ３」部分の一方のみを「ＣＯ２Ｈ」部分に転化する（すなわち、式１の化合物を式２の化合物に選択的に転化する）ことを意味する。「式１の化合物の９９％未満が酸化される」という表記は、式１の化合物の少なくとも１％が未反応で回収されることを意味する。本明細書において用いられるところ、「転化率」という用語は、反応した式１の化合物の割合として定義される。「式１の化合物の９９％未満が酸化される」という表記は、式１の化合物の（酸化生成物への）転化率が９９％未満であることを意味する。本明細書において用いられるところ、「選択性」という用語は、生成された式２の化合物のモル数を反応した式１の化合物のモル数で除したもの（すなわち、［モル数（２）／モル数（１）］×１００）として定義される。本明細書において用いられるところ、「収率」という用語は、利用された出発材料（すなわち式１の化合物）の量を基準とする回収された生成物（すなわち式２の化合物）のモルパーセントを指す。
本明細書において用いられるところ、「加圧する」という用語は、処方成分の混合物を加圧下に置く行為を指す。加圧は、典型的には、単一種または複数種の基質、試薬または処方成分を含む容器、コンテナまたは装置中に圧縮ガスを導入することにより達成される。本明細書に記載の実施形態のいずれかに記載されているとおり、加圧は、容器、コンテナまたは装置を含む一部が開放された密閉系中に含まれる反応混合物にガスを加えることにより行われる。前記容器、コンテナまたは装置の開放部は、既知の圧力でガスの放出が可能であるバリアから構成されている。この加圧は通常、空気、空気富化キャリアガス、酸素ガス富化キャリアガスもしくは酸素ガス単独を含む「酸素供給源」、または、窒素で行われる。安全上の理由のために、先ず容器を窒素で加圧し、標的となる操作温度またはその近くまで容器を加熱し、次いで、窒素を酸素供給源に切り替えることが好ましい。
本明細書において用いられるところ、「実施」、「パス」または「バッチ」という用語は最初の実験の後に行われるその後の実験を指し、ここでは、コンポーネント（式１の化合物、酸化触媒または溶剤）のいくつかが最初の実験から再利用されるか、または、最初の実験に由来するものである。
本開示において用いられる圧力の単位は、他の文献において用いられている圧力の単位との比較のために変換が可能である。例えば、５００ｐ．ｓ．ｉ．ｇ．は、３４．０ａｔｍまたは３４．５ｂａｒまたは３４５０ｋＰａまたは３，４５０，０００ニュートン／メートル２（Ｎ／ｍ２）に等しい。略記ｐ．ｓ．ｉ．ｇ．は、ゲージ計測による１平方インチ当たりのポンドである（実験装置において用いられる）（１ｐ．ｓ．ｉ．ｇ．は６．８９４８×１０３パスカルに等しい）。圧力は、気圧（ａｔｍ）、ｂａｒ（およそ大気圧または１００，０００Ｐａと定義される）、パスカル（単位面積当たりの力の単位または１平方メートル当たりに１ニュートンが作用する際の力の単位）またはキロパスカル（ｋＰａ、１０００で除したパスカル数として定義される）で計測が可能である。さらに、本開示において用いられる略記３．４５ｅ＋００６は、３．４５×１０６または３，４５０，０００を意味することに注目すべきである。
本発明の実施形態は以下を含む。
実施形態１．式１の化合物を酸素供給源の存在下に酸化触媒および開始剤と接触させるが、ただし、式１の化合物の９９モル％未満が酸化されるステップを含む式２の化合物の調製方法。
実施形態１．式１の化合物を酸素供給源の存在下に酸化触媒および開始剤と接触させるが、ただし、式１の化合物の９９モル％未満が酸化されるステップを含む式２の化合物の調製方法。
実施形態１ａ．実施形態１の方法であって、ここでは、式１の化合物、酸化触媒、酸素供給源および開始剤が接触させられて混合物が形成される。
実施形態２．実施形態１または１ａの方法であって、ここで、酸化触媒（金属触媒）は、コバルト（ＩＩ）、コバルト（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）もしくは鉄（ＩＩＩ）塩、または、これらの混合物を含む。
実施形態３．実施形態２の方法であって、ここで、酸化触媒は、コバルト（ＩＩ）もしくはコバルト（ＩＩＩ）塩、または、これらの混合物を含む。
実施形態４．実施形態３の方法であって、ここで、酸化触媒は酢酸コバルト（ＩＩ）または炭酸コバルト（ＩＩ）を含む。
実施形態５．実施形態３または４の方法であって、ここで、酸化触媒は酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物を含む。
実施形態６．実施形態１〜５のいずれか１つの方法であって、ここで、式１の化合物に対する酸化触媒（金属触媒）の重量割合は約０．０１％〜約２０％である。
実施形態７．実施形態６の方法であって、ここで、式１の化合物に対する酸化触媒の重量割合は約０．１％〜約１０％である。
実施形態８．実施形態７の方法であって、ここで、式１の化合物に対する酸化触媒の重量割合は約０．５％〜約７％である。
実施形態９．実施形態８の方法であって、ここで、式１の化合物に対する酸化触媒の重量割合は約０．７５％〜約５％である。
実施形態１０．実施形態９の方法であって、ここで、式１の化合物に対する酸化触媒の重量割合は約１％〜約３％である。
実施形態１１．実施形態１０の方法であって、ここで、式１の化合物に対する酸化触媒の重量割合は約２％である。
実施形態１２．実施形態１〜１１のいずれか１つの方法であって、ここで、酸素供給源は、空気、酸素ガス富化キャリアガスまたは酸素ガスを含む。
実施形態１２ａ．実施形態１〜１１のいずれか１つの方法であって、ここで、酸素供給源は、空気、空気富化キャリアガス、酸素ガス富化キャリアガスまたは酸素ガスを含む。
実施形態１３．実施形態１２の方法であって、ここで、酸素供給源は、空気または酸素ガス富化キャリアガスを含む。
実施形態１３ａ．実施形態１２ａの方法であって、ここで、酸素供給源は空気または空気富化キャリアガスを含む。
実施形態１４．実施形態１３の方法であって、ここで、酸素供給源は空気を含む。
実施形態１４ａ．実施形態１３ａの方法であって、ここで、酸素供給源は空気を含む。
実施形態１５．実施形態１〜１４ａのいずれか１つの方法であって、ここで、開始剤は、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、メタアルデヒド、パラアルデヒドもしくはメチルエチルケトン、または、これらの混合物を含む。
実施形態１６．実施形態１５の方法であって、ここで、開始剤は、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒドもしくはパラアルデヒド、または、これらの混合物を含む。
実施形態１７．実施形態１６の方法であって、ここで、開始剤はアセトアルデヒドを含む。
実施形態１８．実施形態１〜１７のいずれか１つの方法であって、ここで、式１の化合物、酸化触媒、酸素供給源および開始剤は、好適な溶剤の存在下で接触させられる。
実施形態１９．実施形態１８の方法であって、ここで、好適な溶剤は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、２−エチルヘキサン酸、無水酢酸、ｏ−ジクロロベンゼンもしくはクロロベンゼン、または、これらの混合物を含む。
実施形態２０．実施形態１９の方法であって、ここで、好適な溶剤は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸もしくは２−エチルヘキサン酸、または、これらの混合物を含む。
実施形態２１．実施形態２０の方法であって、ここで、好適な溶剤は酢酸を含む。
実施形態２２．実施形態１８〜２１のいずれか１つの方法であって、ここで、好適な溶剤は水をさらに含む。
実施形態２３．実施形態２２の方法であって、ここで、好適な溶剤は酢酸、または、酢酸と水との混合物である。
実施形態２４．実施形態２３の方法であって、ここで、好適な溶剤は酢酸と水との混合物を含む。
実施形態２５．実施形態２４の方法であって、ここで、好適な溶剤は、酢酸中の１０重量％未満の水の混合物を含む。
実施形態２６．実施形態２５の方法であって、ここで、好適な溶剤は、酢酸中の５重量％未満の水の混合物を含む。
実施形態２７．実施形態２６の方法であって、ここで、好適な溶剤は、酢酸中の１重量％未満の水の混合物を含む。
実施形態２８．実施形態１〜２７のいずれか１つの方法であって、ここで、好適な溶剤中における式１の化合物の重量％は約４％〜約９０％である。
実施形態２８ａ．実施形態２８の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式１の化合物の重量％は約４％〜約８０％である。
実施形態２８ｂ．実施形態２８の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式１の化合物の重量％は約４％〜約７０％である。
実施形態２９．実施形態２８ａの方法であって、ここで、好適な溶剤中における式１の化合物の重量％は約２０％〜約７５％である。
実施形態２９ａ．実施形態２８ｂの方法であって、ここで、好適な溶剤中における式１の化合物の重量％は約２０％〜約６０％である。
実施形態３０．実施形態２９の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式１の化合物の重量％は約４０％〜約７０％である。
実施形態３０ａ．実施形態２９ａの方法であって、ここで、好適な溶剤中における式１の化合物の重量％は約３０％〜約５０％である。
実施形態３１．実施形態３０の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式１の化合物の重量％は約６７％である。
実施形態３１ａ．実施形態３０ａの方法であって、ここで、好適な溶剤中における式１の化合物の重量％は約５０％である。
実施形態３２．実施形態１〜３１ａのいずれか１つの方法であって、ここで、式１の化合物、酸化触媒、酸素供給源および開始剤を接触させることにより形成される混合物は、約６０℃〜約１５０℃の温度に加熱される。
実施形態３３．実施形態３２の方法であって、ここで、混合物は、約８０℃〜約１２０℃の温度に加熱される。
実施形態３４．実施形態３３の方法であって、ここで、混合物は、約９０℃〜約１１５℃の温度に加熱される。
実施形態３５．実施形態３４の方法であって、ここで、混合物は約１００℃の温度に加熱される。
実施形態３６．実施形態１〜３５のいずれか１つの方法であって、ここで、式１の化合物、酸化触媒、酸素供給源および開始剤を接触させることにより形成される混合物は、約１４００ｋＰａ（約２００ｐ．ｓ．ｉ．ｇまたは０．３４５ｅ＋００６ニュートン／メートル２）〜約６９００ｋＰａ（約１０００ｐ．ｓ．ｉ．ｇまたは６．８９ｅ＋００６ニュートン／メートル２）で加圧される。
実施形態３７．実施形態３６の方法であって、ここで、混合物は、約１７００ｋＰａ（約２５０ｐ．ｓ．ｉ．ｇ．または１．７２ｅ＋００６ニュートン／メートル２）〜約５２００ｋＰａ（約７５０ｐ．ｓ．ｉ．ｇまたは５．１７ｅ＋００６ニュートン／メートル２）で加圧される。
実施形態３８．実施形態３７の方法であって、ここで、混合物は、約２１００ｋＰａ（約３００ｐ．ｓ．ｉ．ｇ．または２．０７ｅ＋００６ニュートン／メートル２）〜約４８００ｋＰａ（約７００ｐ．ｓ．ｉ．ｇまたは４．８３ｅ＋００６ニュートン／メートル２）で加圧される。
実施形態３９．実施形態３８の方法であって、ここで、混合物は、約２８００ｋＰａ（約４００ｐ．ｓ．ｉ．ｇ．または２．７６ｅ＋００６ニュートン／メートル２）〜約４１００ｋＰａ（約６００ｐ．ｓ．ｉ．ｇまたは４．１４ｅ＋００６ニュートン／メートル２）で加圧される。
実施形態４０．実施形態３９の方法であって、ここで、混合物は、約３５００ｋＰａ（約５００ｐ．ｓ．ｉ．ｇまたは３．４５ｅ＋００６ニュートン／メートル２）に加圧される。
実施形態４１．実施形態１〜４０のいずれか１つの方法であって、ここで、式１の化合物の約９０％未満が酸化される（式１の化合物の約９０％未満が転化される）。
実施形態４２．実施形態４１の方法であって、ここで、式１の化合物の約８０％未満が酸化される（式１の化合物の約８０％未満が転化される）。
実施形態４３．実施形態４２の方法であって、ここで、式１の化合物の７０％未満が酸化される（式１の化合物の約７０％未満が転化される）。
実施形態４４．実施形態４３の方法であって、ここで、式１の化合物の６０％未満が酸化される（式１の化合物の約６０％未満が転化される）。
実施形態４５．実施形態４４の方法であって、ここで、式１の化合物の５０％未満が酸化される（式１の化合物の約５０％未満が転化される）。
実施形態４６．実施形態４５の方法であって、ここで、式１の化合物の４０％未満が酸化される（式１の化合物の約４０％未満が転化される）。
実施形態４７．実施形態４６の方法であって、ここで、式１の化合物の３０％未満が酸化される（式１の化合物の約３０％未満が転化される）。
実施形態４８．実施形態４７の方法であって、ここで、式１の化合物の２０％未満が酸化される（式１の化合物の約２０％未満が転化される）。
実施形態４９．実施形態１〜４８のいずれか１つの方法であって、ここで、選択性は４０％超である。
実施形態５０．実施形態４９の方法であって、ここで、選択性は５０％超である。
実施形態５１．実施形態５０の方法であって、ここで、選択性は６０％超である。
実施形態５２．実施形態５１の方法であって、ここで、選択性は７０％超である。
実施形態５３．実施形態５２の方法であって、ここで、選択性は８０％超である。
実施形態５４．実施形態５３の方法であって、ここで、選択性は９０％超である。
実施形態５５．ろ過によって式２の化合物を単離するステップ、および、任意選択により、洗浄用溶剤で洗浄するステップをさらに含む、実施形態１〜５４のいずれか１つの方法。
実施形態５６．実施形態１〜５５のいずれか１つの方法であって、ここで、洗浄用溶剤は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、無水酢酸、ｏ−ジクロロベンゼンおよびクロロベンゼン、ならびに、これらの混合物から選択される少なくとも１種の溶剤を含む。
実施形態５７．実施形態５６の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は水をさらに含む。
実施形態５８．実施形態５６および５７の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は酢酸、または、酢酸と水との混合物を含む。
実施形態５９．ろ過によって式２の化合物を単離するステップ、および、単離した式２の化合物を再結晶溶剤からの再結晶化により精製するステップをさらに含む、実施形態１〜５８のいずれか１つの方法。
実施形態６０．実施形態１〜５９のいずれか１つの方法であって、ここで、再結晶溶剤は、酢酸、または、酢酸と水との混合物、または、酢酸、水およびアルカリ金属水酸化物の混合物を含む。
実施形態６１．ろ過によって式２の化合物を単離するステップ、および、水性塩基中に溶解させ、その後、酸水溶液を加えて析出させることにより、単離した式２の化合物を精製するステップをさらに含む、実施形態１〜５８のいずれか１つの方法。
実施形態６２．実施形態６１の方法であって、ここで、水性塩基は水酸化ナトリウム水溶液であり、および、酸水溶液は塩酸水溶液である。
実施形態６３．実施形態１〜５８のいずれか１つの方法であって、ここで、ろ過により式２の化合物を単離するステップは、ろ液をそのまま、追加の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）ならびに任意選択により追加の酸化触媒および溶剤を組み合わせた後に実施されるその後の酸化において、再利用するステップをさらに含む。
実施形態６３ａ．ろ過によって式２の化合物を単離し、ろ液をそのまま、追加の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）ならびに任意選択により追加の酸化触媒および溶剤を組み合わせた後に実施されるその後の酸化において、再利用するステップをさらに含む、実施形態１〜５４のいずれか１つの方法。
実施形態Ｄ０．式１の化合物から調製した式２の化合物を用いる、式７の化合物を調製する本発明の概要に記載の方法。
実施形態Ｄ１．式７の化合物
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ７アルキルシクロアルキルである）
を調製する実施形態Ｄ０の方法であって；
（Ａ）式２の化合物
を還元剤と接触させて式３の化合物
を形成するステップ；
（Ｂ）式３の化合物をＲ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌと接触させて式４の化合物
（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、各々は、任意選択により、３個以下のハロゲンおよび１個以下のフェニルで置換されている）を形成するステップ；
（Ｃ）式４の化合物を塩素化剤と接触させて式５の化合物
を形成するステップ；
（Ｄ）式５の化合物を環化剤と接触させて式６の化合物
を形成するステップ；
（Ｅ）式６の化合物をＲ１ＮＨ２と接触させて式７の化合物を形成するステップを含み；
実施形態１〜６３ａのいずれかに記載の方法によって調製される式２の化合物を用いることを特徴とする方法。
を調製する実施形態Ｄ０の方法であって；
（Ａ）式２の化合物
（Ｂ）式３の化合物をＲ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌと接触させて式４の化合物
（Ｃ）式４の化合物を塩素化剤と接触させて式５の化合物
（Ｄ）式５の化合物を環化剤と接触させて式６の化合物
（Ｅ）式６の化合物をＲ１ＮＨ２と接触させて式７の化合物を形成するステップを含み；
実施形態１〜６３ａのいずれかに記載の方法によって調製される式２の化合物を用いることを特徴とする方法。
実施形態Ｄ２．実施形態Ｄ１の方法であって、ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
実施形態Ｄ３．実施形態Ｄ２の方法であって、ここで、Ｒ１は、メチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはｔ−ブチルである。
実施形態Ｄ４．実施形態Ｄ３の方法であって、ここで、Ｒ１は、メチルまたはｔ−ブチルである。
実施形態Ｄ５．実施形態Ｄ４の方法であって、ここで、Ｒ１はメチルである。
実施形態Ｄ６．実施形態Ｄ４の方法であって、ここで、Ｒ１はｔ−ブチルである。
実施形態Ｄ７．実施形態Ｄ１〜Ｄ６のいずれか１つの方法であって、ここで、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
実施形態Ｄ８．実施形態Ｄ７の方法であって、ここで、Ｒ２は、メチルまたはエチルである。
実施形態Ｄ９．実施形態Ｄ８の方法であって、ここで、Ｒ２はエチルである。
実施形態Ｄ１０．実施形態Ｄ１〜Ｄ９のいずれか１つの方法であって、ここで、環化剤はＰＢｒ３である。
実施形態Ｄ１１．実施形態Ｄ１〜Ｄ１０のいずれか１つの方法であって、ここで、塩素化剤はＨＣｌおよびＨ２Ｏ２である。
実施形態Ｅ０．式１の化合物から調製した式２の化合物を用いる、式１１の化合物を調製する本発明の概要に記載の方法。
実施形態Ｅ１．式１１の化合物
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ７アルキルシクロアルキルである）を調製する実施形態Ｅ０の方法であって；
（Ａ）式２の化合物
を活性化剤およびＲ１ＮＨ２と接触させて式８の化合物
を形成するステップ；
（Ｂ）式８の化合物を還元剤と接触させて式９の化合物
を形成するステップ；
（Ｃ）式９の化合物を臭素化剤と接触させて式１０の化合物
を形成するステップ；
（Ｄ）式１０の化合物をシアン化剤と接触させて式１１の化合物を形成するステップを含み；
実施形態１〜６３ａのいずれかに記載の方法によって調製される式２の化合物を用いることを特徴とする方法。
（Ａ）式２の化合物
（Ｂ）式８の化合物を還元剤と接触させて式９の化合物
（Ｃ）式９の化合物を臭素化剤と接触させて式１０の化合物
（Ｄ）式１０の化合物をシアン化剤と接触させて式１１の化合物を形成するステップを含み；
実施形態１〜６３ａのいずれかに記載の方法によって調製される式２の化合物を用いることを特徴とする方法。
実施形態Ｅ２．実施形態Ｅ１の方法であって、ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
実施形態Ｅ３．実施形態Ｅ２の方法であって、ここで、Ｒ１は、メチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはｔ−ブチルである。
実施形態Ｅ４．実施形態Ｅ３の方法であって、ここで、Ｒ１は、メチルまたはｔ−ブチルである。
実施形態Ｅ５．実施形態Ｅ４の方法であって、ここで、Ｒ１はメチルである。
実施形態Ｅ６．実施形態Ｅ４の方法であって、ここで、Ｒ１はｔ−ブチルである。
本発明の上記の実施形態１〜６３ａ、Ｄ０〜Ｄ１１またはＥ０〜Ｅ６はいずれも、如何様にも組み合わせることが可能である。
注目すべき追加の実施形態は以下を含む。
実施形態Ａ１．（ｉ）１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）を金属触媒と組み合わせるステップ；（ｉｉ）得られた混合物を、加圧下に酸素供給源および開始剤の存在下で加熱するステップ；ならびに、（ｉｉｉ）１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）の９９ｍｏｌ％未満を酸化するステップを含む３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の調製方法。
実施形態Ａ１．（ｉ）１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）を金属触媒と組み合わせるステップ；（ｉｉ）得られた混合物を、加圧下に酸素供給源および開始剤の存在下で加熱するステップ；ならびに、（ｉｉｉ）１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）の９９ｍｏｌ％未満を酸化するステップを含む３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の調製方法。
実施形態Ａ２．実施形態Ａ１の方法であって、ここで、ステップｉ）における１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）は、溶剤中に任意選択により溶解されている。
実施形態Ａ３．実施形態Ａ２の方法であって、ここで、１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）は溶剤中に溶解されている。
実施形態Ａ４．実施形態Ａ３の方法であって、ここで、溶剤は、非酸化性溶剤およびこれらの混合物から選択される。
実施形態Ａ５．実施形態Ａ４の方法であって、ここで、溶剤は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、無水酢酸、ｏ−ジクロロベンゼンおよびクロロベンゼン、ならびに、これらの混合物から選択される。
実施形態Ａ６．実施形態Ａ５の方法であって、ここで、溶剤は、酢酸、プロピオン酸およびヘキサン酸、ならびに、これらの混合物から選択される。
実施形態Ａ７．実施形態Ａ６の方法であって、ここで、溶剤は酢酸である。
実施形態Ａ８．実施形態Ａ３〜Ａ６のいずれか１つの方法であって、ここで、溶剤は、酢酸、プロピオン酸およびヘキサン酸、ならびに、水を伴うこれらの混合物から選択される。
実施形態Ａ９．実施形態Ａ３〜Ａ６のいずれか１つの方法であって、ここで、溶剤は、酢酸およびプロピオン酸、ならびに、水を伴うこれらの混合物から選択される。
実施形態Ａ１０．実施形態Ａ３〜Ａ６のいずれか１つの方法であって、ここで、溶剤は、酢酸と水との混合物である。
実施形態Ａ１１．実施形態Ａ１０の方法であって、ここで、溶剤は、水中の少なくとも７５％酢酸の混合物である。
実施形態Ａ１２．実施形態Ａ１１の方法であって、ここで、溶剤は、水中の少なくとも９０％酢酸の混合物である。
実施形態Ａ１３．実施形態Ａ１２の方法であって、ここで、溶剤は、水中の少なくとも９５％酢酸の混合物である。
実施形態Ａ１４．実施形態Ａ１〜Ａ１３のいずれか１つの方法であって、ここで、１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）に対する溶剤の重量比は約１００：１〜約０．０５：１である。
実施形態Ａ１５．実施形態Ａ１４の方法であって、ここで、１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）に対する溶剤の重量比は約２０：１〜約０．０７５：１である。
実施形態Ａ１６．実施形態Ａ１５の方法であって、ここで、１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）に対する溶剤の重量比は約１０：１〜約０．１：１である。
実施形態Ａ１７．実施形態Ａ１６の方法であって、ここで、１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）に対する溶剤の重量比は約１０：１〜約０．２５：１である。
実施形態Ａ１８．実施形態Ａ１７の方法であって、ここで、１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）に対する溶剤の重量比は約１０：１〜約０．５：１である。
実施形態Ａ１９．実施形態Ａ１８の方法であって、ここで、１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）に対する溶剤の重量比は約５：１〜約０．６６：１である。
実施形態Ａ１９ａ．実施形態Ａ１８の方法であって、ここで、１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）に対する溶剤の重量比は約０．５：１である。
実施形態Ａ２０．実施形態Ａ１〜Ａ１９ａのいずれか１つの方法であって、ここで、金属触媒は、コバルト（ＩＩ）、コバルト（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）または鉄（ＩＩＩ）金属触媒である。
実施形態Ａ２１．実施形態Ａ２０の方法であって、ここで、金属触媒は、コバルト（ＩＩ）またはコバルト（ＩＩＩ）金属触媒である。
実施形態Ａ２２．実施形態Ａ２１の方法であって、ここで、金属触媒は酢酸コバルト（ＩＩ）または炭酸コバルト（ＩＩ）である。
実施形態Ａ２３．実施形態Ａ２２の方法であって、ここで、金属触媒は酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物である。
実施形態Ａ２４．実施形態Ａ１〜Ａ２３のいずれか１つの方法であって、ここで、１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）に対する金属触媒の重量割合は約０．０１％〜約２５％である。
実施形態Ａ２５．実施形態Ａ２４の方法であって、ここで、金属触媒の重量割合は約０．１％〜約１５％である。
実施形態Ａ２６．実施形態Ａ２５の方法であって、ここで、金属触媒の重量割合は約０．５％〜約１０％である。
実施形態Ａ２７．実施形態Ａ２６の方法であって、ここで、金属触媒の重量割合は約０．７５％〜約７％である。
実施形態Ａ２８．実施形態Ａ２７の方法であって、ここで、金属触媒の重量割合は約１％〜約５％である。
実施形態Ａ２９．実施形態Ａ２８の方法であって、ここで、金属触媒の重量割合は約２％〜約４％である。
実施形態Ａ２９ａ．実施形態Ａ２９の方法であって、ここで、金属触媒の重量割合は約２％である。
実施形態Ａ３０．実施形態Ａ１〜Ａ２９ａのいずれか１つの方法であって、ここで、加熱は少なくとも約６０℃の温度まで行われる。
実施形態Ａ３１．実施形態Ａ３０の方法であって、ここで、加熱は少なくとも約７０℃の温度まで行われる。
実施形態Ａ３２．実施形態Ａ３０またはＡ３１の方法であって、ここで、加熱は約１５０℃を超えない温度までである。
実施形態Ａ３３．実施形態Ａ３０またはＡ３１の方法であって、ここで、加熱は約１２０℃を超えない温度までである。
実施形態Ａ３４．実施形態Ａ３０またはＡ３１の方法であって、ここで、加熱は約１１０℃を超えない温度までである。
実施形態Ａ３５．実施形態Ａ１〜Ａ３４のいずれか１つの方法であって、ここで、加熱は約１００℃の温度までである。
実施形態Ａ３６．実施形態Ａ１〜Ａ３５のいずれか１つの方法であって、ここで、圧力は、約５０ｐ．ｓ．ｉ．ｇ（０．３４５ｅ＋００６ニュートン／メートル２）〜約１０００ｐ．ｓ．ｉ．ｇ（約１．３８ｅ＋００６ニュートン／メートル２〜約６．８９ｅ＋００６ニュートン／メートル２）である。
実施形態Ａ３７．実施形態Ａ３６の方法であって、ここで、圧力は、約２５０〜約７５０ｐ．ｓ．ｉ．ｇ（約１．７２ｅ＋００６ニュートン／メートル２〜約５．１７ｅ＋００６ニュートン／メートル２である。
実施形態Ａ３８．実施形態Ａ３７の方法であって、ここで、圧力は、約３００〜約７００ｐ．ｓ．ｉ．ｇ（約２．０７ｅ＋００６ニュートン／メートル２〜約４．８３ｅ＋００６ニュートン／メートル２）である。
実施形態Ａ３９．実施形態Ａ３８の方法であって、ここで、圧力は、約４００〜約６００ｐ．ｓ．ｉ．ｇ（約２．７６ｅ＋００６ニュートン／メートル２〜約４．１４ｅ＋００６ニュートン／メートル２）である。
実施形態Ａ４０．実施形態Ａ３９の方法であって、ここで、圧力は、約５００ｐ．ｓ．ｉ．ｇ（約３．４５ｅ＋００６ニュートン／メートル２）である。
実施形態Ａ４１．実施形態Ａ１〜Ａ４０のいずれか１つの方法であって、ここで、開始剤は、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、メタアルデヒド、パラアルデヒドまたはメチルエチルケトンである。
実施形態Ａ４２．実施形態Ａ４１の方法であって、ここで、開始剤は、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒドまたはパラアルデヒドである。
実施形態Ａ４３．実施形態Ａ４２の方法であって、ここで、開始剤はアセトアルデヒドである。
実施形態Ａ４４．実施形態Ａ１〜Ａ３９のいずれか１つの方法であって、ここで、酸素供給源は、空気、酸素ガス富化キャリアガスまたは酸素ガスを含む。
実施形態Ａ４５．実施形態Ａ４４の方法であって、ここで、酸素供給源は空気または酸素ガス富化キャリアガスを含む。
実施形態Ａ４６．実施形態Ａ４５の方法であって、ここで、酸素供給源は空気を含む。
実施形態Ａ４７．実施形態Ａ１〜Ａ４６のいずれか１つの方法であって、ここで、酸化は１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）の９５ｍｏｌ％未満である（すなわち、実施形態Ａ１〜Ａ４６のいずれか１つの方法であって、ここでは、１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）の９５ｍｏｌ％未満が酸化される）。
実施形態Ａ４８．実施形態Ａ４７の方法であって、ここで、酸化は９０ｍｏｌ％未満である。
実施形態Ａ４９．実施形態Ａ４８の方法であって、ここで、酸化は８０ｍｏｌ％未満である。
実施形態Ａ５０．実施形態Ａ４９の方法であって、ここで、酸化は７０ｍｏｌ％未満である。
実施形態Ａ５１．実施形態Ａ５０の方法であって、ここで、酸化は６０ｍｏｌ％未満である。
実施形態Ａ５２．実施形態Ａ５１の方法であって、ここで、酸化は５０ｍｏｌ％未満である。
実施形態Ａ５３．実施形態Ａ５２の方法であって、ここで、酸化は４５ｍｏｌ％未満である。
実施形態Ａ５４．実施形態Ａ５３の方法であって、ここで、酸化は４０ｍｏｌ％未満である。
実施形態Ａ５５．実施形態Ａ５４の方法であって、ここで、酸化は３５ｍｏｌ％未満である。
実施形態Ａ５６．実施形態Ａ５５の方法であって、ここで、酸化は３０ｍｏｌ％未満である。
実施形態Ａ５７．実施形態Ａ１〜Ａ５６のいずれか１つの方法であって、ここで、選択性は４０％超である。
実施形態Ａ５８．実施形態Ａ５７の方法であって、ここで、選択性は５５％超である。
実施形態Ａ５９．実施形態Ａ５８の方法であって、ここで、選択性は６５％超である。
実施形態Ａ６０．実施形態Ａ５９の方法であって、ここで、選択性は７５％超である。
実施形態Ａ６１．実施形態Ａ６０の方法であって、ここで、選択性は８５％超である。
実施形態Ａ６２．実施形態Ａ６１の方法であって、ここで、選択性は９０％超である。
実施形態Ａ６３．実施形態Ａ６２の方法であって、ここで、選択性は９５％超である。
実施形態Ａ６４．ステップｉｖ）ろ過により３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を単離するステップをさらに含む、実施形態Ａ１〜Ａ６３のいずれか１つの方法。
実施形態Ａ６５．ステップｉｖ）ろ過により３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を単離するステップ、および、任意選択により、洗浄用溶剤で洗浄するステップをさらに含む、実施形態Ａ１〜Ａ６４のいずれか１つの方法。
実施形態Ａ６６．ステップｉｖ）結晶化し、ろ過し、および、任意選択により、洗浄用溶剤で洗浄することにより、３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を単離するステップをさらに含む、実施形態Ａ１〜Ａ６３のいずれか１つの方法。
実施形態Ａ６７．実施形態Ａ６５またはＡ６６のいずれか１つの方法であって、ここで、洗浄用溶剤は非酸化性溶剤およびこれらの混合物から選択される。
実施形態Ａ６８．実施形態Ａ６７の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、無水酢酸、ｏ−ジクロロベンゼンおよびクロロベンゼン、ならびに、これらの混合物から選択される。
実施形態Ａ６９．実施形態Ａ６８の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は、酢酸、プロピオン酸およびヘキサン酸、ならびに、これらの混合物から選択される。
実施形態Ａ７０．実施形態Ａ６９の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は、酢酸およびプロピオン酸、ならびに、これらの混合物から選択される。
実施形態Ａ７１．実施形態Ａ６５またはＡ６６の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は、酢酸および酢酸と水との混合物から選択される。
実施形態Ａ７２．実施形態Ａ７１の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は酢酸と水との混合物である。
実施形態Ａ７３．実施形態Ａ７２の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は、少なくとも５０％の酢酸と水との混合物である。
実施形態Ａ７４．実施形態Ａ７３の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は、少なくとも７５％の酢酸と水との混合物である。
実施形態Ａ７５．実施形態Ａ６５〜Ａ７４のいずれか１つの方法であって、ここで、洗浄用溶剤は反応溶剤と同一である（すなわち、洗浄用溶剤は実施形態Ａ２〜Ａ１３のいずれかに記載の溶剤と同一である）。
実施形態Ａ７６．実施形態Ａ６５〜Ａ６７のいずれか１つの方法であって、ここで、洗浄用溶剤は酢酸である。
実施形態Ａ７７．実施形態Ａ６５〜Ａ６７のいずれか１つの方法であって、ここで、洗浄用溶剤は水である。
実施形態Ａ７８．ステップｖ）単離した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を再結晶化することにより、前記単離した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を精製するステップをさらに含む、実施形態Ａ６４〜Ａ７７のいずれか１つの方法。
実施形態Ａ７９．ステップｖ）単離した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を酢酸または酢酸および水を含む混合物から再結晶化することにより、前記単離した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を精製するステップをさらに含む、実施形態Ａ６４〜Ａ７７のいずれか１つの方法。
実施形態Ａ８０．ステップｖ）単離した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を酢酸、または、酢酸と水との混合物、または、酢酸、水およびアルカリ金属水酸化物の混合物から再結晶化することにより、前記単離した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を精製するステップをさらに含む、実施形態Ａ６４〜Ａ７７のいずれか１つの方法。
実施形態Ａ８１．ステップｖ）単離した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を酢酸、または、酢酸、水および水酸化ナトリウムの混合物から再結晶化することにより、前記単離した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を精製するステップをさらに含む、実施形態Ａ６４〜Ａ７７のいずれか１つの方法。
実施形態Ａ８２．ステップｖ）単離した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を塩基中に溶解させ、酸を添加して３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を析出させることにより前記単離した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を精製するステップをさらに含む、実施形態Ａ６４〜Ａ７７のいずれか１つの方法。
実施形態Ａ８３．ステップｖ）単離した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を水酸化ナトリウム水溶液中に溶解させ、塩酸水溶液を添加して３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を析出させることにより、前記単離した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を精製するステップをさらに含む、実施形態Ａ６４〜Ａ７７のいずれか１つの方法。
実施形態Ａ８４．実施形態Ａ６４〜Ａ８３のいずれか１つの方法であって、ここで、ろ過するステップは、ステップｉｖ）のろ液を再利用するステップをさらに含む。
実施形態Ａ８５．実施形態Ａ８４の方法であって、ここで、ろ過するステップは、ステップｉｖ）のろ液を濃縮するステップ、および、濃縮したろ液を再利用するステップをさらに含む。
実施形態Ａ８６．実施形態Ａ１〜Ａ８５のいずれか１つの方法であって、ステップｖｉ）は、実施形態Ａ６４に記載されているステップｉｖ）から得られるろ液を添加するステップをさらに含む（すなわち、母液が、追加の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）および任意選択により追加の金属触媒を組み合わせた後に実施されるその後の酸化において、そのまま用いられる）。
実施形態Ａ８７．実施形態Ａ１〜Ａ８６のいずれか１つの方法であって、ここで、ステップｖｉ）は、実施形態６５Ａまたは実施形態６６Ａに記載されているステップｉｖ）から得られるろ液を添加するステップをさらに含む（すなわち、母液および洗浄用溶剤ろ液が共に、追加の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）および任意選択により追加の金属触媒を組み合わせた後に行われる第２の酸化において、そのまま用いられる）。
実施形態Ａ８８．実施形態Ａ１の方法であって、ここで、ステップｉ）における１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）は溶剤中に任意選択により溶解されており；金属触媒は、コバルト（ＩＩ）、コバルト（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）または鉄（ＩＩＩ）金属触媒であり；加熱は少なくとも約６０℃の温度まで行われ；加圧は約０．３４５ｅ＋００６Ｎ／ｍ２〜約６．８９ｅ＋００６Ｎ／ｍ２であり；開始剤は、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、メタアルデヒド、パラアルデヒドまたはメチルエチルケトンであり；および、酸素供給源は、空気、酸素ガス富化キャリアガスまたは酸素ガスを含む。
実施形態Ａ８９．実施形態Ａ８８の方法であって、ここで、金属触媒はコバルト（ＩＩ）またはコバルト（ＩＩＩ）金属触媒であり；加熱は少なくとも約７０℃の温度まで行われ；加圧は約２．０７ｅ＋００６Ｎ／ｍ２〜約４．８３ｅ＋００６Ｎ／ｍ２であり；酸素供給源は空気または酸素ガス富化キャリアガスを含み；および、酸化は９０ｍｏｌ％未満である。
実施形態Ａ９０．実施形態Ａ８９の方法であって、ここで、溶剤は非酸化性溶剤およびこれらの混合物から選択され；金属触媒は酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物であり；加熱は約１５０℃を超えない温度までであり；加圧は約２．７６ｅ＋００６Ｎ／ｍ２〜約４．１４ｅ＋００６Ｎ／ｍ２であり；開始剤はアセトアルデヒドであり；および、酸素供給源は空気を含む。
実施形態Ａ９１．実施形態Ａ９０の方法であって、ここで、溶剤は酢酸と水との混合物であり；圧力は約３．４５ｅ＋００６Ｎ／ｍ２であり；および、加熱は約１１０℃を超えない温度までである。
実施形態Ｂ０．式７の化合物の調製方法
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ７アルキルシクロアルキルである）であって、請求項１に記載の方法により調製された３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を用いることを特徴とする方法。
実施形態Ｂ１．式７の化合物
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ７アルキルシクロアルキルである）を、
Ｒ１ＮＨ２の存在下に、６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（６）
から；
環化剤の存在下に、式５の化合物
（式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、各々は、任意選択により、３個以下のハロゲンおよび１個以下のフェニルで置換されている）から；
ＨＣｌおよびＨ２Ｏ２の存在下に、式４の化合物
から；
Ｒ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌの存在下に、２−アミノ−３−メチル安息香酸（３）
から；
還元剤の存在下に、３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）から
調製する方法であって、
実施形態Ａ１〜Ａ８７のいずれかに記載の方法によって調製された３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）ことを特徴とする方法。
Ｒ１ＮＨ２の存在下に、６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（６）
環化剤の存在下に、式５の化合物
ＨＣｌおよびＨ２Ｏ２の存在下に、式４の化合物
Ｒ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌの存在下に、２−アミノ−３−メチル安息香酸（３）
還元剤の存在下に、３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）から
調製する方法であって、
実施形態Ａ１〜Ａ８７のいずれかに記載の方法によって調製された３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）ことを特徴とする方法。
実施形態Ｂ２．実施形態Ｂ１の方法であって、ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
実施形態Ｂ３．実施形態Ｂ２の方法であって、ここで、Ｒ１は、メチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはｔ−ブチルである。
実施形態Ｂ４．実施形態Ｂ３の方法であって、ここで、Ｒ１は、メチルまたはｔ−ブチルである。
実施形態Ｂ５．実施形態Ｂ４の方法であって、ここで、Ｒ１はメチルである。
実施形態Ｂ６．実施形態Ｂ４の方法であって、ここで、Ｒ１はｔ−ブチルである。
実施形態Ｂ７．実施形態Ｂ１〜Ｂ６のいずれか１つの方法であって、ここで、Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
実施形態Ｂ８．実施形態Ｂ７の方法であって、ここで、Ｒ２はメチルまたはエチルである。
実施形態Ｂ９．実施形態Ｂ８の方法であって、ここで、Ｒ２はエチルである。
実施形態Ｂ１０．実施形態Ｂ１〜Ｂ９のいずれか１つの方法であって、ここで、環化剤はＰＢｒ３である。
実施形態Ｃ０．式１１の化合物の調製方法
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルシクロアルキルである）であって、請求項１に記載の方法により調製された３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を用いることを特徴とする方法。
実施形態Ｃ１．式１１の化合物
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ４〜Ｃ７アルキルシクロアルキルである）を、
シアン化物供与体の存在下に、式１０の化合物
から；
臭素の存在下に、式９の化合物
から；
還元剤の存在下に、式８の化合物
から；
活性化剤およびＲ１ＮＨ２を伴う逐次処理により、３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）から
調製する方法であって、実施形態Ａ１〜Ａ８７のいずれかに記載の方法によって調製された３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）ことを特徴とする方法。
シアン化物供与体の存在下に、式１０の化合物
臭素の存在下に、式９の化合物
還元剤の存在下に、式８の化合物
活性化剤およびＲ１ＮＨ２を伴う逐次処理により、３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）から
調製する方法であって、実施形態Ａ１〜Ａ８７のいずれかに記載の方法によって調製された３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）ことを特徴とする方法。
実施形態Ｃ２．実施形態Ｃ１の方法であって、ここで、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
実施形態Ｃ３．実施形態Ｃ２の方法であって、ここで、Ｒ１は、メチル、イソプロピル、シクロプロピルまたはｔ−ブチルである。
実施形態Ｃ４．実施形態Ｃ３の方法であって、ここで、Ｒ１はメチルまたはｔ−ブチルである。
実施形態Ｃ５．実施形態Ｃ４の方法であって、ここで、Ｒ１はメチルである。
実施形態Ｃ６．実施形態Ｃ４の方法であって、ここで、Ｒ１はｔ−ブチルである。
本発明の他の態様は以下に関する。
実施形態Ｆ１．式２の化合物の調製方法
であって、式１の化合物
を酸素供給源および開始剤と接触させるが、ただし、式１の化合物の９９％未満が酸化されるステップを含む方法。
実施形態Ｆ１．式２の化合物の調製方法
実施形態Ｆ２．実施形態Ｆ１の方法であって、ここで、酸素供給源は、空気、空気富化キャリアガス、酸素ガス富化キャリアガスまたは酸素ガスを含む。
実施形態Ｆ３．実施形態Ｆ２の方法であって、ここで、酸素供給源は空気または空気富化キャリアガスを含む。
実施形態Ｆ４．実施形態Ｆ３の方法であって、ここで、酸素供給源は空気を含む。
実施形態Ｆ５．実施形態Ｆ１〜Ｆ４のいずれか１つの方法であって、ここで、開始剤は、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、メタアルデヒド、パラアルデヒドもしくはメチルエチルケトン、または、これらの混合物を含む。
実施形態Ｆ６．実施形態Ｆ５の方法であって、ここで、開始剤は、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒドもしくはパラアルデヒド、または、これらの混合物である。
実施形態Ｆ７．実施形態Ｆ６の方法であって、ここで、開始剤はアセトアルデヒドを含む。
実施形態Ｆ８．実施形態Ｆ１〜Ｆ７のいずれか１つの方法であって、ここで、式１の化合物、酸素供給源および開始剤は好適な溶剤の存在下で接触される。
実施形態Ｆ９．実施形態Ｆ８の方法であって、ここで、好適な溶剤は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、２−エチルヘキサン酸、無水酢酸、ｏ−ジクロロベンゼンもしくはクロロベンゼン、または、これらの混合物を含む。
実施形態Ｆ１０．実施形態Ｆ９の方法であって、ここで、好適な溶剤は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸もしくは２−エチルヘキサン酸、または、これらの混合物を含む。
実施形態Ｆ１１．実施形態Ｆ１０の方法であって、ここで、好適な溶剤は酢酸を含む。
実施形態Ｆ１２．実施形態Ｆ１〜Ｆ１１のいずれか１つの方法であって、ここで、好適な溶剤は水をさらに含む。
実施形態Ｆ１３．実施形態Ｆ１２の方法であって、ここで、好適な溶剤は酢酸、または、酢酸と水との混合物を含む。
実施形態Ｆ１４．実施形態Ｆ１３の方法であって、ここで、好適な溶剤は酢酸と水との混合物を含む。
実施形態Ｆ１５．実施形態Ｆ１４の方法であって、ここで、好適な溶剤は酢酸中の１０重量％未満の水の混合物を含む。
実施形態Ｆ１６．実施形態Ｆ１５の方法であって、ここで、好適な溶剤は酢酸中の５重量％未満の水の混合物を含む。
実施形態Ｆ７７．実施形態Ｆ１６の方法であって、ここで、好適な溶剤は酢酸中の１重量％未満の水の混合物を含む。
実施形態Ｆ１８．実施形態Ｆ１〜Ｆ１７のいずれか１つの方法であって、ここで、好適な溶剤中における式１の化合物の重量％は約４％〜約９０％である。
実施形態Ｆ１９．実施形態Ｆ１８の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式１の化合物の重量％は約４％〜約８０％である。
実施形態Ｆ２０．実施形態Ｆ１９の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式１の化合物の重量％は約４％〜約７０％である。
実施形態Ｆ２１．実施形態Ｆ１９の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式１の化合物の重量％は約２０％〜約７５％である。
実施形態Ｆ２２．実施形態Ｆ２０の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式１の化合物の重量％は約２０％〜約６０％である。
実施形態Ｆ２３．実施形態Ｆ２１の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式１の化合物の重量％は約４０％〜約７０％である。
実施形態Ｆ２４．実施形態Ｆ２２の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式１の化合物の重量％は約３０％〜約５０％である。
実施形態Ｆ２５．実施形態Ｆ２３の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式１の化合物の重量％は約６７％である。
実施形態Ｆ２６．実施形態Ｆ２４の方法であって、ここで、好適な溶剤中における式１の化合物の重量％は約５０％である。
実施形態Ｆ２７．実施形態Ｆ１〜Ｆ２６のいずれか１つの方法であって、ここで、式１の化合物、酸素供給源および開始剤を接触させることにより形成された混合物は、約６０℃〜約１５０℃の温度に加熱される。
実施形態Ｆ２８．実施形態Ｆ２７の方法であって、ここで、混合物は約８０℃〜約１２０℃の温度に加熱される。
実施形態Ｆ２９．実施形態Ｆ２８の方法であって、ここで、混合物は約９０℃〜約１１５℃の温度に加熱される。
実施形態Ｆ３０．実施形態Ｆ２９の方法であって、ここで、混合物は約１００℃の温度に加熱される。
実施形態Ｆ３１．実施形態Ｆ１〜Ｆ３０のいずれか１つの方法であって、ここで、式１の化合物、酸素供給源および開始剤を接触させることにより形成された混合物は、約１４００ｋＰａ（約２００ｐ．ｓ．ｉ．ｇまたは０．３４５ｅ＋００６ニュートン／メートル２）〜約６９００ｋＰａ（約１０００ｐ．ｓ．ｉ．ｇまたは６．８９ｅ＋００６ニュートン／メートル２）で加圧される。
実施形態Ｆ３２．実施形態Ｆ３１の方法であって、ここで、混合物は、約１７００ｋＰａ（約２５０ｐ．ｓ．ｉ．ｇ．または１．７２ｅ＋００６ニュートン／メートル２）〜約５２００ｋＰａ（約７５０ｐ．ｓ．ｉ．ｇまたは５．１７ｅ＋００６ニュートン／メートル２）で加圧される。
実施形態Ｆ３３．実施形態Ｆ３２の方法であって、ここで、混合物は、約２１００ｋＰａ（約３００ｐ．ｓ．ｉ．ｇ．または２．０７ｅ＋００６ニュートン／メートル２）〜約４８００ｋＰａ（約７００ｐ．ｓ．ｉ．ｇまたは４．８３ｅ＋００６ニュートン／メートル２）で加圧される。
実施形態Ｆ３４．実施形態Ｆ３３の方法であって、ここで、混合物は、約２８００ｋＰａ（約４００ｐ．ｓ．ｉ．ｇ．または２．７６ｅ＋００６ニュートン／メートル２）〜約４１００ｋＰａ（約６００ｐ．ｓ．ｉ．ｇまたは４．１４ｅ＋００６ニュートン／メートル２）で加圧される。
実施形態Ｆ３５．実施形態Ｆ３４の方法であって、ここで、混合物は約３５００ｋＰａ（約５００ｐ．ｓ．ｉ．ｇまたは３．４５ｅ＋００６ニュートン／メートル２）に加圧される。
実施形態Ｆ３６．実施形態Ｆ１〜Ｆ３５のいずれか１つの方法であって、ここで、式１の化合物は約９０％未満が酸化される（式１の化合物の約９０％未満が転化される）。
実施形態Ｆ３７．実施形態Ｆ３６の方法であって、ここで、式１の化合物は約８０％未満が酸化される（式１の化合物の約８０％未満が転化される）。
実施形態Ｆ３８．実施形態Ｆ３７の方法であって、ここで、式１の化合物は７０％未満が酸化される（式１の化合物の約７０％未満が転化される）。
実施形態Ｆ３９．実施形態Ｆ３８の方法であって、ここで、式１の化合物は６０％未満が酸化される（式１の化合物の約６０％未満が転化される）。
実施形態Ｆ４０．実施形態Ｆ３９の方法であって、ここで、式１の化合物は５０％未満が酸化される（式１の化合物の約５０％未満が転化される）。
実施形態Ｆ４１．実施形態Ｆ４０の方法であって、ここで、式１の化合物は４０％未満が酸化される（式１の化合物の約４０％未満が転化される）。
実施形態Ｆ４２．実施形態Ｆ４１の方法であって、ここで、式１の化合物は３０％未満が酸化される（式１の化合物の約３０％未満が転化される）。
実施形態Ｆ４３．実施形態Ｆ４２の方法であって、ここで、式１の化合物は２０％未満が酸化される（式１の化合物の約２０％未満が転化される）。
実施形態Ｆ４４．実施形態Ｆ１〜Ｆ４３のいずれか１つの方法であって、ここで、選択性は４０％超である。
実施形態Ｆ４５．実施形態Ｆ４４の方法であって、ここで、選択性は５０％超である。
実施形態Ｆ４６．実施形態Ｆ４５の方法であって、ここで、選択性は６０％超である。
実施形態Ｆ４７．実施形態Ｆ４６の方法であって、ここで、選択性は７０％超である。
実施形態Ｆ４８．実施形態Ｆ４７の方法であって、ここで、選択性は８０％超である。
実施形態Ｆ４９．実施形態Ｆ４８の方法であって、ここで、選択性は９０％超である。
実施形態Ｆ５０．ろ過によって式２の化合物を単離するステップ、および、任意選択により、洗浄用溶剤で洗浄するステップをさらに含む、実施形態Ｆ１〜Ｆ４９のいずれか１つの方法。
実施形態Ｆ５１．実施形態Ｆ１〜Ｆ５０のいずれか１つの方法であって、ここで、洗浄用溶剤は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、無水酢酸、ｏ−ジクロロベンゼンおよびクロロベンゼン、ならびに、これらの混合物から選択される少なくとも１種の溶剤を含む。
実施形態Ｆ５２．実施形態Ｆ５１の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は水をさらに含む。
実施形態Ｆ５３．実施形態Ｆ５１およびＦ５２の方法であって、ここで、洗浄用溶剤は酢酸、または、酢酸と水との混合物を含む。
実施形態Ｆ５４．ろ過によって式２の化合物を単離するステップ、および、単離した式２の化合物を再結晶溶剤からの再結晶化により精製するステップをさらに含む、実施形態Ｆ１〜Ｆ５３のいずれか１つの方法。
実施形態Ｆ５５．実施形態Ｆ１〜Ｆ５４のいずれか１つの方法であって、ここで、再結晶溶剤は、酢酸、または、酢酸と水との混合物、または、酢酸、水およびアルカリ金属水酸化物の混合物を含む。
実施形態Ｆ５６．ろ過によって式２の化合物を単離するステップ、および、水性塩基中に溶解させ、その後、酸水溶液を加えて析出させることにより、単離した式２の化合物を精製するステップをさらに含む、実施形態Ｆ１〜Ｆ５３のいずれか１つの方法。
実施形態Ｆ５７．実施形態Ｆ５６の方法であって、ここで、水性塩基は水酸化ナトリウム水溶液であり、および、酸水溶液は塩酸水溶液である。
実施形態Ｆ５８．実施形態Ｆ１〜Ｆ５３のいずれか１つの方法であって、ここで、ろ過によって式２の化合物を単離するステップは、ろ液をそのまま、追加の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）および溶剤を組み合わせた後に実施されるその後の酸化において、再利用するステップをさらに含む。
本発明は、１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（式１の化合物）を３−メチル−２−ニトロ安息香酸（式２の化合物）に選択的に酸化するプロセスである。２個のアリールメチル基が（式１の化合物中に）存在する場合において１個のアリールメチル基を選択的に酸化するステップは、式１の出発化合物の部分的転化によって達成される（すなわち、すべての式１の化合物が反応する前に反応を停止する）。部分的転化によって、二酸化生成物（２−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸、式１３の化合物）の混入を最低限としながら一酸化生成物（式２の化合物）を生成することが可能である。
本プロセスは、式１の化合物を酸化触媒および開始剤と酸素供給源の存在下で接触させるが、ただし、式１の化合物の９９％未満が酸化されるステップを含む式１の化合物の選択的酸化を提供する。酸化法に係る代表的な化学式が以下に示されている。代表的な開始剤（アセトアルデヒド）もまた酸化プロセスの一部として示されている。
本プロセスにおける使用に好適な酸化触媒（代わりに、金属触媒とも呼ばれる）は、コバルト（ＩＩ）、コバルト（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）もしくはジルコニウム（ＩＶ）の金属塩、または、これらの混合物を含む。好ましい酸化触媒は、コバルト（ＩＩ）、コバルト（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）もしくは鉄（ＩＩＩ）塩、または、これらの混合物を含む。好適な塩の例としては、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、炭酸塩、酸化物および水酸化物が挙げられる。特に好適な酸化触媒は、酢酸コバルト（ＩＩ）、酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物または炭酸コバルト（ＩＩ）を含む。酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物は特に有用であり、かつ、経済的である。
本プロセスに有用な酸化触媒の量は、比較的広い範囲にわたって様々であることが可能である。式１の化合物に対する酸化触媒（金属触媒）の重量割合は、約０．０１％〜約２０％の範囲であることが可能である。式１の化合物に対する酸化触媒のきわめて有用な重量割合は、約０．５％〜約７％である。式１の化合物に対する酸化触媒の特に有用な重量割合は約１％〜約３％である。
本発明に好適な酸素供給源は、空気、空気富化キャリアガス、酸素ガス富化キャリアガスまたは純粋な酸素ガスであることが可能である。適切な不活性キャリアガスの例は窒素ガスである。空気が、経済的な理由から特に好ましい酸素供給源である。酸素供給源は、最も典型的には、マルチポート分配管または浸漬管を介して反応混合物の表面下で導入される。酸素供給源は、周囲温度で反応に導入することが可能であり、または、反応中に温度を低下させる原因とならないよう反応温度近くまで予熱することが可能である。酸素供給源の流量は様々であることが可能であり、反応速度を適切とするために用いることが可能である。
開始剤は酸化触媒と共に「促進剤」として作用する。開始剤／促進剤の作用により酸化触媒が「活性な」酸化状態に維持されるメカニズムが示唆されている（Ｊａｃｏｂｓｏｎ ａｎｄ Ｅｌｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ １９９６，６８，８７−９６）。開始剤は一般に、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、パラアルデヒド、メタアルデヒドまたはメチルエチルケトンなどの脂肪族アルデヒドまたはケトンから選択される。アセトアルデヒドは、入手容易性および経済性のために特に有用である。本発明の実施形態において、アセトアルデヒド開始剤はＣｏ（ＩＩ）酸化触媒と反応してＣｏ（ＩＩＩ）に転化させる。Ｃｏ（ＩＩＩ）酸化触媒によって、式１の出発化合物上のメチル基の酸化を媒介する水素原子引抜を開始させることが可能であるペルオキシラジカルが生成される。アセトアルデヒドは、酸化反応に影響をおよぼさない酢酸に酸化される。本発明では開始剤が用いられなければ酸化反応も生じない。開始剤は反応を通じて連続的に供給され、最も典型的には、マルチポート分配管または浸漬管を介して反応混合物の表面下で導入される。開始剤は、液体として、または、任意選択の耐酸化溶剤中の溶液で導入が可能である。開始剤の流量は様々であることが可能であり、反応速度を適切とするために用いることが可能である。
本発明は、溶剤の不在下、または、好適な溶剤の存在下で実施されることが可能である。任意選択の溶剤は、耐酸化性（すなわち、式１および式２の化合物よりも酸化速度が実質的に遅い溶剤）であり、かつ、反応体の懸濁、または、好ましくは溶解に好適であるべきである。脂肪族カルボン酸が本発明のプロセスに特に好適な溶剤である。有用な溶剤は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、２−エチルヘキサン酸、無水酢酸、ｏ−ジクロロベンゼンおよびクロロベンゼン、ならびに、これらの混合物である。特に有用な溶剤は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸および２−エチルヘキサン酸、ならびに、これらの混合物である。経済性、入手容易性および環境許容性の理由から酢酸が好ましい溶剤である。また、アセトアルデヒドを開始剤として用いることによる副生成物（酢酸）は、溶剤の一部となる。水もまた任意選択により反応混合物に添加することが可能である。しかしながら、水が過剰であると、酸化反応が遅延すると共に、反応体および生成物の溶解度に影響がでる可能性がある。好ましくは、溶剤の含水量は１０重量％未満である。溶剤の特に有用な含水量は１重量％未満である。水は酸化プロセスの副生成物である。
本発明において、溶剤に対する式１の出発化合物の濃度は広範囲で許容されることに注目すべきである。本プロセスは、約４重量％〜約９０重量％の範囲における好適な溶剤中における式１の化合物の選択的酸化を提供する［ここで、重量％は（式１の化合物の重量を式１の化合物と溶剤との重量の合計で除した商）×１００である］。濃度が高いほど経済的である。好適な溶剤中における式１の化合物の重量％の特に有用な範囲は、約２０％〜約７５％である。好適な溶剤中における式１の化合物の重量％の特に有用な範囲は、約４０％〜約７０％である。予想外なことに、酸化の選択性は、テストした有用な範囲全体にわたって高い。
本プロセスの実施形態において、式１の化合物は、加圧下および高温下で選択的に酸化される。本発明の最適な操作温度は約６０℃〜約１５０℃である。反応は低い温度ではきわめて遅く、高い温度では、副反応が増加するために、場合により選択性は低下する。有用な温度範囲は約８０℃〜約１２０℃である。特に有用な温度範囲は約９０℃〜約１１５℃である。
本反応の圧力範囲は主に、酸素の存在下で引火性の溶剤および開始剤を扱う操作に係る安全性を考慮して決定される。圧力範囲は、溶剤の引火点に応じて様々であることが可能である。圧力が高いと、反応上部のヘッドスペース中における溶剤の量が低下する。圧力は、約２００ｐ．ｓ．ｉ．ｇ．（１．３８ｅ＋００６Ｎ／ｍ２または約１４００ｋＰａ）〜約１０００ｐ．ｓ．ｉ．ｇ．（６．８９ｅ＋００６Ｎ／ｍ２または約６９００ｋＰａ）の範囲であることが可能である。圧力の有用な範囲は、約２５０ｐ．ｓ．ｉ．ｇ．（１．７２ｅ＋００６Ｎ／ｍ２または約１７００ｋＰａ）〜約７５０ｐ．ｓ．ｉ．ｇ．（５．１７ｅ＋００６Ｎ／ｍ２または約５２００ｋＰａ）である。圧力のきわめて有用な範囲は、約３００ｐ．ｓ．ｉ．ｇ．（２．０７ｅ＋００６Ｎ／ｍ２または約２１００ｋＰａ）〜約７００ｐ．ｓ．ｉ．ｇ．（４．８３ｅ＋００６Ｎ／ｍ２または約４８００ｋＰａ）である。圧力の特に有用な範囲は、約４００ｐ．ｓ．ｉ．ｇ．（２．７６ｅ＋００６Ｎ／ｍ２または約２８００ｋＰａ）〜約６００ｐ．ｓ．ｉ．ｇ．（４．１４ｅ＋００６Ｎ／ｍ２または約４１００ｋＰａ）または約５００ｐ．ｓ．ｉ．ｇ（３．４５ｅ＋００６Ｎ／ｍ２または約３５００ｋＰａ）である。反応容器は通常、反応開始時に窒素ガスで加圧され、次いで、空気で置き換えられて反応が開始される。高圧で操作することで、反応混合物中に溶解する酸素濃度が高められる。
このプロセスにおいて最適な収率を達成するために、式１の化合物の転化率は、式１の化合物の９９％未満が酸化されるよう制御される。操作上は重要ではないが、最適なプロセス生産性を考慮すると、式１の化合物の転化率は少なくとも約１０％（式１の化合物の少なくとも１０％が酸化される）であることが好ましい。式１の化合物の転化率を約９０％未満に制御することが好ましい。式１の化合物の転化率を約７０％未満に制御することがより好ましい。最適な選択性を達成するために、式１の化合物の転化率を約５０％未満（式１の化合物の５０％未満が酸化される）に制御することが好ましい。式１の化合物の転化率を制御することで、式２の化合物が高い選択性で得られる。
このプロセスは、１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）、金属触媒、任意選択の溶剤および任意選択の水を最初に入れ、十分に混合して圧力容器中で行うことが可能である。圧力反応器は、反応体および触媒に適合するステンレス鋼またはＨａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）などの従来の材料製のものであることが可能である。このプロセスに用いられる反応器は多くの場合、攪拌機を備え、また、温度は、反応器ジャケットおよび／または内部コイル中を熱油が循環する油加熱ユニットによって制御される。通常は、式１の化合物、金属触媒、任意選択の溶剤および任意選択の水を好適な反応器に仕込み、この反応器を窒素などの不活性ガスで加圧し、混合物を所望の反応温度に加熱することが可能である。反応器の内容物が所望の温度に達したら、酸素供給源および開始剤を連続的に流し始めることが可能である。通常誘導期は約５〜３０分間であるが、約５〜約１０℃の急激な温度上昇が顕著であり、これは、反応器加熱および冷却システムを適切に調節して所望の範囲内に反応温度を維持することにより制御が可能である。本発明に係る酸化反応器は、操作の最中における反応混合物のサンプリングを可能とする高圧サンプルラインを備えているべきである。出発材料の転化率および不純物の生成は、ガスクロマトグラフィ分析によって監視することが可能である。式１の出発化合物の転化が所望のレベルに達したら反応を停止する。この反応は、酸素供給源および開始剤の反応器への流れを止めることにより停止され、続いて、反応混合物の窒素パージを行う。混合物を任意選択により冷却し、生成物の単離前に減圧する。
式２の化合物は多様な方法により単離が可能である。任意選択による部分濃縮の後、反応混合物を冷却して式２の化合物を結晶化することが可能である。生成物は、ろ過、および、任意選択により、反応溶剤（用いられている場合）による洗浄または代替的に酢酸水溶液による洗浄、これに続く水洗により回収可能である。洗浄中の生成物の損失を最低限とするために、フィルタケーキを、式２の化合物の溶解性が低く式１の化合物の溶解性が高いヘキサンまたはヘプタンなどの溶剤で洗浄してもよい。次いで、単離した固体を乾燥させるか、または、さらなる精製が必要であれば、ウェットケーキとして処理することが可能である。
ろ液および洗浄液をさらに処理して、含有される出発材料、生成物、触媒および溶剤を回収してもよい。例えば、母液（すなわち、最初の単離ろ過からのろ液）を減圧下で濃縮して、溶剤および副生成物である酢酸を再利用またはさらなる精製のために回収することが可能である。次いで、残存する材料を冷却して、式２の化合物の第２の成果物（これは、第１の成果物と同じ方法で洗浄および乾燥可能である）を得ると共に、未反応の式１の化合物を回収することが可能である。
所望の場合には、単離した式２の化合物は、カルボン酸またはカルボン酸と水との混合物などの溶剤から再結晶化することが可能である。氷酢酸および酢酸水溶液が、式２の化合物を再結晶化して高純度の生成物を得るために特に有用である。再結晶化した生成物は、ろ過、ならびに、任意選択により、再結晶溶剤および／または水による洗浄で回収可能である。式１３の化合物（２−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸）を含有する式２の化合物を再結晶化する場合、少量の水酸化ナトリウムまたは他の塩基を添加して式２の化合物と共結晶化する式１３の化合物の量を低減させることが有利である。
式２の化合物は、先ず、水性塩基（例えば炭酸ナトリウム水溶液）中に溶解させ、次いで、酸（例えば塩酸水溶液）を添加し、所望の式２の化合物を析出させることにより精製してもよい。析出した生成物は、ろ過、ならびに、任意選択により、再結晶溶剤および／または水による洗浄で回収可能である。
式２の化合物の単離後に得られる母液（ろ液）は、未反応の式１の化合物、式２の化合物、触媒、溶剤、水および不純物を含む。酢酸コバルトなどの酸化触媒は、例えば酢酸コバルト溶液を炭酸ナトリウム溶液で処理し、続いてろ過により炭酸コバルトを回収するものといった文献において公知の方法によって、回収が可能である。
本酸化プロセスでは式１の化合物の転化を制限するため、未反応の式１の化合物を回収するか、または、直接的に再利用することが望ましい。未反応の式１の化合物を回収するために、２つの有力な経路を用い得る。第１に、分圧下での生成物回収プロセスからのろ液の分留を用いて未反応の式１の化合物を単離することが可能である。しかしながら、式２の化合物は熱的に不安定であり、式２の化合物の存在下における式１の粗化合物の蒸留は注意して行われなければならないことに注意されたい。蒸留に先立って、残存する式２の化合物を除去するための前処理プロセス（例えば水性抽出プロセス）が必要であり得る。第２の経路は単に、式１の化合物を含有するろ液を酸化プロセスに直接再導入し戻すものである。この経路においては、ろ液は、追加の新しい式１の化合物および酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物（任意選択により、溶剤中において）と再配合され得る。次いで、再配合された混合物は、そのまま酸化プロセスにおいて用いても、または、式１の化合物の所望の濃度を達成するため、および／もしくは、水を除去するために使用前に濃縮してもよい。式１の化合物の直接の再利用は、酸化プロセスの高い選択性により可能とされている。酸化プロセスを経た数々の実験（またはパス）の後、式１の化合物を蒸留することで反復的な再利用を介して蓄積された不純物を除去することが必要であり得る。
本発明の他の態様は、式１の化合物を酸素供給源および開始剤と接触させるが、ただし、式１の化合物の９９％未満が酸化されるステップを含む式２の化合物の調製方法に関する。この酸化方法では、酸化触媒の存在は必須ではなく、これは実施例１８において実証されている。この触媒を使用しない方法には、１回以上の再利用ステップが含まれていることが可能である。触媒を使用しない酸化プロセスにおける再利用では、式１の化合物の転化の制限、式２の化合物を除去するためのろ過、および、未反応の式１の化合物の回収、または、他の触媒を使用しない酸化プロセスにおける直接的な再使用が行われる。酸化触媒は、酸化触媒を使用しない方法と比して本発明の選択性および生産性を向上させるが、本発明は酸化触媒を用いなくても実施が可能である。
以下のスキーム１〜１１に記載の方法およびその変形の１つ以上を用いて、式７および１１の化合物を調製することが可能である。式７、８、９、１０および１１の化合物におけるＲ１の定義；ならびに、以下の式Ｒ１ＮＨ２の化合物におけるＲ１の定義は、別段の定めがある場合を除き、発明の概要において上記に定義されているとおりである。式４および５の化合物におけるＲ２の定義；ならびに、以下の式Ｒ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌの化合物におけるＲ２の定義は、別段の定めがある場合を除き、実施形態Ｂ１において上記に定義されているとおりである。式７Ａの化合物は式７の化合物のサブセットであり、式７Ａに係るすべての置換基は式７の化合物について上記に定義されているとおりである。
発明の概要に記載されているとおり、本発明の他の態様は、式２の化合物から調製可能である化合物に関する（発明の概要において式１の化合物の酸化に関して記載されている方法により調製された式２の化合物を用いることを特徴とする）。例えば、式２の化合物は、最終的には、以下のスキーム１〜１１に記載されているとおり、式７および式１１の化合物の調製に用いられることが可能である。式７および式１１の化合物は従って、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットの実施例７〜２０に記載されている一定の殺虫剤における有用な中間体である。特に、Ａ（クロラントラニリプロール）、Ｂ（シアントラニリプロール）、Ｃ（テトラニリプロール）および以下に示すＤなどの化合物は、式２の化合物から調製される式７または式１１の化合物から調製可能である（発明の概要において式１の化合物の酸化に関して記載されている方法により調製された式２の化合物を用いることを特徴とする）。
以下のスキーム１に示されているとおり、式７の化合物は、対応する式６の化合物（６−クロロ−８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン）から調製可能であり、ここで、式Ｒ１ＮＨ２のアミンを開環試薬として用いることが可能である。この転換は、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットの実施例１、および、国際公開第２００８／０１０８９７号パンフレットの実施例２〜５に記載されている。
スキーム２に示されているとおり、式６の化合物は式５の化合物から調製可能である。式６の化合物の形成は、式５の化合物を三臭化リンなどの環化剤と接触させることで達成可能であるが、このような環化剤は多くが文献において公知である。この転換の例は国際公開第２００８／０１０８９７号パンフレットの実施例１に見出すことが可能である。
式５の化合物は、スキーム３に示されているとおり、式４の化合物から調製可能である。式５の化合物の形成は、式４の化合物を塩素化剤と接触させることで達成可能である。この塩素化には、塩酸水溶液と過酸化水素との接触によって生成された発生期の塩素を使用することが特に有用である。この種の化学的転換は、例えば国際公開第２００８／０１０８９７号パンフレットにおける参照例１に記載されているとおり公知である。
式４の化合物は、スキーム４に示されているとおり、式３の化合物（２−アミノ−３−メチル安息香酸、３−メチルアントラニル酸としても公知である）から、多様なクロロホルメートを塩基性条件下で利用することにより調製可能である。この種のアシル化アニリン誘導体の調製は、文献において周知である。式４の化合物の形成は、式３の化合物を式Ｒ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌのクロロギ酸アルキルと接触させることで達成可能である。代表的な例（式中、Ｒ２はＣＨ２ＣＨ３である）は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．ａｎｄ Ｅｎｇ．Ｄａｔａ
１９６８，１３（４），５７７−９に見いだすことが可能である。
１９６８，１３（４），５７７−９に見いだすことが可能である。
式３の化合物の調製は、発明の概要において記載のとおり調製された式２の化合物の触媒還元または化学量論的還元により達成可能である。化学量論的方法は、酢酸中における亜鉛による還元を含む。還元の触媒法は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのヒドロキシル溶剤中におけるパラジウム炭素または酸化白金触媒の存在下での還元を含む。
あるいは、式６の化合物は、スキーム６に示されているとおり、式７Ａの化合物（２−アミノ−５−クロロ−３−メチル安息香酸）から調製可能である。式６の化合物は、化学文献中において詳細に記載されている多様な公知の方法によって、式７Ａの化合物から調製可能である。例えば、式７Ａの化合物とホスゲンまたはホスゲン均等物との反応により、式６の化合物を高い収率で得ることが可能である。本方法に係る主な文献については、Ｃｏｐｐｏｌａ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８０，５０５、および、Ｆａｂｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９８，１０７８９を参照のこと。代替的な方法は、塩化オキサリルまたはｂｏｃ−無水物（ジ−ｔ−ブチルカーボネート）の使用を含む。
式７Ａの化合物は従って、式３の化合物から調製可能である。式７Ａの化合物の形成は、式３の化合物を、塩素などの塩素化剤、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットの実施例２に記載のトリクロロイソシアヌル酸およびＮ−クロロスクシンイミドなどの「陽性塩素」試薬、ならびに、過酸化水素および塩化水素を含む混合物などの塩素化試薬と接触させることで達成可能である。
式７の化合物は、式９の化合物から調製可能である。式７の化合物の形成は、式９の化合物を、塩素などの塩素化剤、トリクロロイソシアヌル酸およびＮ−クロロスクシンイミドなどの「陽性ハロゲン」試薬、ならびに、過酸化水素および塩化水素を含む混合物などのハロゲン化試薬（国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットにおける実施例５、ステップＢに記載されているとおり）と接触させることで達成可能である。
本発明の他の態様において、上記のとおり式１の化合物の空気酸化によって調製された式２の化合物は、式１１の化合物を調製するための有用な中間体である。この中間体は、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットにおける実施例１５〜２０に記載されているとおり、殺虫剤の合成に有用である。式１１の化合物は、式１０の化合物のシアノ化により調製可能である。式１１の化合物の形成は、式１０の化合物をシアン化剤またはシアン化物供与体と、ｉ）銅、ニッケルまたはパラジウムからなる触媒；ｉｉ）窒素またはリンリガンド；および、ｉｉｉ）任意選択のヨウ化物源の存在下で接触させることで達成可能である。この転換に有用な手法は、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットにおける実施例６、ステップＢ、ならびに、国際公開第２００８／０７０１５８号パンフレット、国際公開第２００８／０８２５０２号パンフレット、国際公開第２００９／００６０６１号パンフレット、国際公開第２００９／０６１９９１号パンフレット、国際公開第２００９／０８５８１６号パンフレットおよび国際公開第２００９／１１１５５３号パンフレットに記載されているとおりである。式１１の化合物の形成はまた、双極性非プロトン性溶剤中において、技術分野において周知である方法を用いて、式１０の化合物をシアン化銅と接触させることにより達成可能である。
式１０の化合物は、スキーム１０に示されているとおり、技術分野において公知である多様な臭素化剤による式９の化合物の処理によって調製可能である。式１０の化合物の調製方法は、国際公開第２００８／０８２５０２号パンフレットにおける参照例１の手法によって例示されているとおり、臭素を含有するガスで処理することによる式９の化合物の臭素化を含む。あるいは、式１０の化合物は、臭素およびＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ならびに、過酸化水素および臭化水素を含む混合物を含む文献において公知である多様な臭素化剤を用いる、式９の化合物の臭素化によって調製可能である。これらの方法が説明されている主な文献については、国際公開第９８／１６５０３号パンフレットのスキームＩＶおよび実施例１３２、国際公開第２００６／０６８６６９号パンフレットのスキーム１１、国際公開第２００３／０１５５１９号パンフレットにおけるスキーム４および実施例１、ステップＡ、ならびに、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットにおけるスキーム１５および実施例６、ステップＡを参照のこと。
式９の化合物の形成は、式８の化合物の還元によって達成可能である。典型的な還元手法は、パラジウム炭素または酸化白金などの金属触媒の存在下で、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのヒドロキシル溶剤中における水素による還元を含む。例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５，１５，４８９８−４９０６におけるスキーム１を参照のこと。この還元はまた、酢酸中の亜鉛の存在下で行うことが可能である。これらの方法およびニトロ基を還元する他の方法が化学文献中において詳細に記載されている。
式８の化合物の形成は、カルボン酸活性化剤による式２の化合物の処理、これに続く、式Ｒ１ＮＨ２の第一級アミンによる処理によって達成可能であり、式２の化合物が本発明の概要に記載の方法により調製されることを特徴とする。式２の化合物との使用に好適なカルボン酸活性化剤としては、クロロギ酸アルキル（例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５，１５，４８９８−４９０６におけるスキーム１）、塩化チオニル（国際公開第２０１２／００７００号パンフレット）、および、塩化オキサリル（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１０，２０，１１２８−１１３３を参照のこと）が挙げられる。カルボン酸およびアミドの相互変換に係る他の多くの方法が化学文献中において詳細に記載されている。
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５，１５，４８９８−４９０６におけるスキーム１）、塩化チオニル（国際公開第２０１２／００７００号パンフレット）、および、塩化オキサリル（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１０，２０，１１２８−１１３３を参照のこと）が挙げられる。カルボン酸およびアミドの相互変換に係る他の多くの方法が化学文献中において詳細に記載されている。
あるいは、式９の化合物の形成は、Ｌ．Ｈ．Ｓｔｅｒｎｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７１，３６，７７７−７８１および国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットにおける実施例５、ステップＡに記載のものなどの手法を用いる、式Ｒ１ＮＨ２の第一級アミンによる式１２の化合物（８−メチル−２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン）の処理によって達成可能である。
式１２の化合物は、式３の化合物とホスゲンもしくはホスゲン均等物との反応により、または、化学文献中において詳細に記載されている多様な方法により形成することが可能である。
上記の記載を利用する当業者は本発明を最大限に利用することが可能であると考えられている。以下の実施例は、従って、単なる例示であって、本開示を如何様にも全く限定しないと解釈されるべきである。割合は、他に記載のある場合を除き、重量基準である。酸化反応器は、浸漬管サンプリングラインを備えているものであった。実施中に反応混合物のサンプリングを行うことで、式１の化合物の消費および式２の化合物の形成の監視が可能となる。反応の監視は、テトラヒドロフラン中に希釈し、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセタミドで誘導体化したプロセスから採取したサンプルを用いるガスクロマトグラフィ（例えば、ＧＣ）分析を利用して行った。ＧＣ法により、式１の化合物、式２の化合物および式１３の化合物に係る比較可能な応答因子が得られた。これにより、ＧＣ面積％データを用いてコンポーネントで正規化した重量画分の算出が可能となった。次いで、正規化重量画分データを用いて、モル分率および反応モル転化率および選択性を算出した。
生成物のＧＣ分析は、Ｚｅｂｒｏｎ ＺＢ５ＭＳｉ ＧＣキャピラリカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ ９０５０１−１４３０）が取り付けられたＦＩＤ検出器を備えるＧＣ（Ｂｒｕｋｅｒ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ ０１８２１）を用いて行った。カラム寸法は５ｍ、１．０ｍｍフィルム×０．２５ｍｍ内径であり、用いた温度プログラムは２５℃／ｍｉｎで６０℃〜３００℃、次いで、３００℃で０．４分間の保持であった。以下の表において、「Ｅｘ．」は実施例を意味し、「Ｃｏｎｖ．」は転化率を意味し、「Ｓｅｌｅｃｔ．」は選択性を意味し、「Ｃａｌｃ’ｄ」は「算出された」を意味し、「（１）」は式１の化合物を意味し、「（２）」は式２の化合物を意味し、「（１３）」は式１３の化合物を意味し、「Ｎ．Ｄ．」は「測定せず」を意味し、「ＮＡＡ」は中性子放射化分析を意味する。
生成物のＬＣ分析は、Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ ＸＢ−Ｃ１８ ＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ ９０５０１−１４３０）が取り付けられたダイオードアレイＵＶ検出器を備えるＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ ９５０５１）を用いて行った。カラム寸法は４．６ｍｍ×１００ｍｍであった。カラムは４５℃で保温した。移動相は、水中の０．１％ｖ／ｖ酢酸（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ）で組成した。移動相プログラムは、９０％Ａ／１０％Ｂで３分間、１２分間かけて２０％Ａ／８０％Ｂに変更、次いで、２０％Ａ／８０％Ｂで３分間であった。
実施例１〜９
３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の合成（５〜５０％仕込み量の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）で実施）
１リットルのＨａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ−２７６圧力反応器を、酸素供給源として空気を用いる酸化研究に用いた。反応器に対する窒素および空気供給ラインは、ガスの追加速度を制御するための質量流量計およびバルブを備えていた。反応器からのベントラインは、反応器圧力の制御のために圧力トランスデューサに接続されたバルブを備えていた。反応器は、反応器ジャケットおよび内部熱交換コイル中を循環するオイル系を用いて加熱および冷却した。反応器はまた、反応混合物を８００ｒｐｍで攪拌するための機械式攪拌機を備えていた。空気は表面下から反応混合物に供給した。アセトアルデヒドは表面下から反応混合物に供給した。
３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の合成（５〜５０％仕込み量の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）で実施）
１リットルのＨａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃ−２７６圧力反応器を、酸素供給源として空気を用いる酸化研究に用いた。反応器に対する窒素および空気供給ラインは、ガスの追加速度を制御するための質量流量計およびバルブを備えていた。反応器からのベントラインは、反応器圧力の制御のために圧力トランスデューサに接続されたバルブを備えていた。反応器は、反応器ジャケットおよび内部熱交換コイル中を循環するオイル系を用いて加熱および冷却した。反応器はまた、反応混合物を８００ｒｐｍで攪拌するための機械式攪拌機を備えていた。空気は表面下から反応混合物に供給した。アセトアルデヒドは表面下から反応混合物に供給した。
各実施例においては、酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物と、１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（式１の化合物）と、酢酸中の水との混合物を調製し、この混合物を圧力反応器に加えた。反応器を密閉し、窒素でパージし、内容物を撹拌した。次いで、反応器を窒素で５００ｐｓｉｇ（３４５０ｋＰａ）に加圧し、加熱した。反応器の内部温度が１００℃に達したら、窒素の供給を停止し、空気を２ＳＬＰＭ（標準リットル／分）の流量で供給した。次いで、アセトアルデヒドをシリンジポンプから４０ｍＬ／ｈの流量で反応器に供給した。この反応は強い発熱を示し、反応器ジャケット温度は反応混合物が１００℃に維持されるよう調節した。
各々分量４０ｍＬのアセトアルデヒドを添加した後、アセトアルデヒドおよび空気の供給を一時的に停止し、反応器に窒素を供給した。加圧下にある間に、次いで、反応混合物のサンプルを反応器中の表面下における浸漬管を介して採取した。次いで、窒素の供給を停止し、空気およびアセトアルデヒドを標的流量で再度開始した。
所望の総量のアセトアルデヒドを添加した後、アセトアルデヒドおよび空気の供給を停止し、反応器を窒素でパージした。次いで、反応混合物の最後のサンプルを回収し、反応器を減圧した。反応混合物を（反応温度付近にある間に）反応器の底から生成物回収容器に取り出した。
反応混合物を室温に冷却した後（任意選択により、ロータリーエバポレータを用いて濃縮した）、３−メチル−２−ニトロ安息香酸（式２の化合物）および２−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸（式１３の化合物）酸化生成物をろ過により粗固形分として分離した。実施例１〜９に係る反応条件を、合計反応時間と共に以下の表１Ａに示す。式１の化合物の初期反応混合物濃度は、実施例中において約５〜５０重量％で様々であった。式２の化合物に対する選択性を、［（形成された３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）のモル数）／（転化した１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）のモル数）］により算出した。実施例１〜９に係る特定の時間での転化率および選択性を表１Ｂに示す。
３−メチル−２−ニトロ安息香酸（式２の化合物）に係る選択性が、１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）の約１０〜８５％の転化率で、７０％超に最大化されたことが観察された。
実施例１０および１１
３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の合成。
１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）による２回の酸化実験を、圧力反応器中において、実施例１〜９に記載のものと同様の反応条件下で完了した。各実施に係る特定の条件を表２Ａに示す。これらの実施において、反応時間は５．５時間（実施例１０）および６．５時間（実施例１１）であった。反応混合物のサンプルを酸化の終了直後に回収し、ＧＣにより分析した。表２Ｂに、ＧＣ分析に基づいた、実施例１０および１１に係る算出した１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）転化率および３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）に対する選択性を示す。両方の事例において、１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）転化率は６５％を超えていた。実施例１０に係る転化率および選択性に基づいて、反応混合物中の３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の算出した質量は約１０３ｇであった。実施例１１に係る転化率および選択性に基づいて、反応混合物中の３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の算出した質量は約１１０ｇであった。
３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の合成。
１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）による２回の酸化実験を、圧力反応器中において、実施例１〜９に記載のものと同様の反応条件下で完了した。各実施に係る特定の条件を表２Ａに示す。これらの実施において、反応時間は５．５時間（実施例１０）および６．５時間（実施例１１）であった。反応混合物のサンプルを酸化の終了直後に回収し、ＧＣにより分析した。表２Ｂに、ＧＣ分析に基づいた、実施例１０および１１に係る算出した１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）転化率および３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）に対する選択性を示す。両方の事例において、１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）転化率は６５％を超えていた。実施例１０に係る転化率および選択性に基づいて、反応混合物中の３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の算出した質量は約１０３ｇであった。実施例１１に係る転化率および選択性に基づいて、反応混合物中の３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の算出した質量は約１１０ｇであった。
実施例１０に係る酸化生成物を回収し、実験用ロータリーエバポレータ装置を用いて７０℃および３０ｍｂａｒ（３．０ｋＰａ）で濃縮した。室温に冷却した後、濃縮物を１３０ｇの６５重量％酢酸水溶液中にスラリー化し、次いで、孔が大きめのガラス製のブフナーろ過用漏斗を用いて減圧ろ過した。次いで、回収した固体を６５重量％酢酸水溶液（１６２ｇ）、５０重量％酢酸水溶液（１５５ｇ）および水（１４８ｇ）で洗浄した。数日間かけて空気乾燥した後、乾燥固体の質量は９０．４ｇであることが見いだされた。粗固体は、ＧＣ分析によれば、約１％の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）、８９．９％の３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）および８．４％の２−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸（１３）の組成を有していた。粗固体を酢酸（１３２．７ｇ）、水（７１．５ｇ）および水酸化ナトリウム（２．９ｇ）とガラス製のケトル中において組み合わせた。混合物を穏やかな還流（約１０５℃）に約１５分間加熱したところ、その間に、固体のほとんどが溶解した。次いで、混合物を室温に冷ました。結晶化した固体を、孔が大きめのガラス製のブフナーろ過用漏斗を用いる減圧ろ過により単離した。次いで、この固体を、２５重量％酢酸水溶液（８０ｇ）および水（８０ｇ）で洗浄した。空気乾燥した後、乾燥固体の質量は６７．３ｇであることが見いだされた。再結晶化した固体は、ＧＣ分析によれば、約０．１３％の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）、９９％の３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）および０．７２％の２−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸（１３）の組成を有していた。実施例１０について、再結晶化した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の算出した単離したモル収率は、酸化反応器に仕込んだ１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）に基づいて３７％であった。
実施例１１に係る酸化生成物を回収し、実験用ロータリーエバポレータ装置を７０℃および３０ｍｂａｒ（３．０ＫｐＡ）圧力で用いて濃縮した。室温に冷却した後、濃縮物を１２４ｇの２５重量％酢酸水溶液中にスラリー化し、次いで、孔が大きめのガラス製のブフナーろ過用漏斗を用いて減圧ろ過した。次いで、生成物固体を２５重量％酢酸水溶液（１２５ｇ）で洗浄し、および、水で３回（それぞれ約１２２ｇ）洗浄した。次いで、粗固体をヘプタン（２０５ｇ）中で再度スラリー化し、再度ろ過し、ヘプタン（６８ｇ）で洗浄した。数日間かけて空気乾燥した後、乾燥固体の質量は１０７．６ｇであることが見いだされた。粗固体は、ＧＣ分析によれば、約１．２％の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）、７９．２％の３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）および１７．３％の２−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸（１３）の組成を有していた。粗固体を酢酸（１５９．４ｇ）、水（８５．６ｇ）および水酸化ナトリウム（６．６９ｇ）とガラス製のケトル中において組み合わせた。混合物を穏やかな還流（約１０５℃）に約１５分間加熱したところ、その間に、固体のほとんどが溶解した。次いで、混合物を室温に冷ました。結晶化した固体を、孔が大きめのガラス製のブフナーろ過用漏斗を用いる減圧ろ過により単離した。次いで、この固体を、２５重量％酢酸水溶液（８０ｇ）で洗浄し、および、水で４回（４×８０ｇ）洗浄した。空気乾燥した後、乾燥固体の質量は７４．８ｇであることが見いだされた。再結晶化した固体は、ＧＣ分析によれば、約０．１％の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）、９８．４％の３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）および１．２％の２−ニトロ−１，３−ベンゼンジカルボン酸（１３）の組成を有していた。実施例１１について、再結晶化した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の算出した単離したモル収率は、酸化反応器に仕込んだ１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）に基づいて４１％であった。
実施例１２
再結晶による３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の精製。
粗３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を数回の酸化反応から回収し、一緒にブレンドした（実施例５〜９において例示されているとおり、酸化は、平均＜５０％の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）転化率で完了した。回収は、反応混合物を室温に冷まし、次いで、得られた固形分を７０〜１００ミクロンのガラスフィルタを用いる減圧ろ過により単離することにより完了した。次いで、固形分を、酢酸および／または酢酸水溶液（３５〜５０重量％）、ならびに、水で３〜４回洗浄し、その後、空気乾燥およびブレンドした）。ブレンドした粗３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）（７５．０５ｇ）を水３５重量％の酢酸中の溶液（３００ｇ）中でスラリー化した。次いで、混合物を約３０分間加熱還流して粗材料のほとんどを溶解した。混合物を３時間かけて室温に冷却し、その後、析出物が形成された。析出物を、ガラス製の２５〜５０ミクロンガラスフィルタを用い、低減圧下でろ過することにより回収した。次いで、固形分を、５０重量％酢酸水溶液（１００ｍＬ）、続いて、水（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物（６４．５９ｇ）は結晶性で流動性の高い３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の固体であり、ＧＣ分析で９９％超の純度を有していた。このプロセスに係る粗生成物および精製生成物分析データを以下の表３に示す。
再結晶による３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の精製。
粗３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を数回の酸化反応から回収し、一緒にブレンドした（実施例５〜９において例示されているとおり、酸化は、平均＜５０％の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）転化率で完了した。回収は、反応混合物を室温に冷まし、次いで、得られた固形分を７０〜１００ミクロンのガラスフィルタを用いる減圧ろ過により単離することにより完了した。次いで、固形分を、酢酸および／または酢酸水溶液（３５〜５０重量％）、ならびに、水で３〜４回洗浄し、その後、空気乾燥およびブレンドした）。ブレンドした粗３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）（７５．０５ｇ）を水３５重量％の酢酸中の溶液（３００ｇ）中でスラリー化した。次いで、混合物を約３０分間加熱還流して粗材料のほとんどを溶解した。混合物を３時間かけて室温に冷却し、その後、析出物が形成された。析出物を、ガラス製の２５〜５０ミクロンガラスフィルタを用い、低減圧下でろ過することにより回収した。次いで、固形分を、５０重量％酢酸水溶液（１００ｍＬ）、続いて、水（１００ｍＬ）で洗浄した。生成物（６４．５９ｇ）は結晶性で流動性の高い３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の固体であり、ＧＣ分析で９９％超の純度を有していた。このプロセスに係る粗生成物および精製生成物分析データを以下の表３に示す。
実施例１３
塩基水溶液からの析出による３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の精製。
粗３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を数回の酸化反応から回収し、一緒にブレンドした（実施例５〜９において例示されているとおり、酸化は、平均＜５０％の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）転化率で完了した。回収は、反応混合物を室温に冷まし、次いで、得られた固形分を７０〜１００ミクロンのガラスフィルタを用いる減圧ろ過により単離することにより完了した。次いで、固形分を、酢酸および／または酢酸水溶液（３５〜５０重量％）、ならびに、水で３〜４回洗浄し、その後、空気乾燥およびブレンドした）。ブレンドした粗３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）（２０．１６ｇ）を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１４４ｍＬ）に添加し、１５分間撹拌して粗材料のほとんどを溶解した。次いで、塩酸の水溶液（３Ｍ、３９ｍＬ）を、計測した溶液のｐＨが４．４８に達するまで攪拌しながらゆっくりと添加した。２５〜５０ミクロンガラスフィルタを用い、低減圧下で減圧ろ過することにより、析出した固体を単離し、水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。空気乾燥した後、生成物（１４．６０ｇ）は３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）のオフホワイトの固体であり、ＧＣ分析で９６．２％純度を有していた。このプロセスに係る粗生成物および精製生成物分析データを以下の表４に示す。
塩基水溶液からの析出による３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の精製。
粗３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を数回の酸化反応から回収し、一緒にブレンドした（実施例５〜９において例示されているとおり、酸化は、平均＜５０％の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）転化率で完了した。回収は、反応混合物を室温に冷まし、次いで、得られた固形分を７０〜１００ミクロンのガラスフィルタを用いる減圧ろ過により単離することにより完了した。次いで、固形分を、酢酸および／または酢酸水溶液（３５〜５０重量％）、ならびに、水で３〜４回洗浄し、その後、空気乾燥およびブレンドした）。ブレンドした粗３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）（２０．１６ｇ）を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１４４ｍＬ）に添加し、１５分間撹拌して粗材料のほとんどを溶解した。次いで、塩酸の水溶液（３Ｍ、３９ｍＬ）を、計測した溶液のｐＨが４．４８に達するまで攪拌しながらゆっくりと添加した。２５〜５０ミクロンガラスフィルタを用い、低減圧下で減圧ろ過することにより、析出した固体を単離し、水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。空気乾燥した後、生成物（１４．６０ｇ）は３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）のオフホワイトの固体であり、ＧＣ分析で９６．２％純度を有していた。このプロセスに係る粗生成物および精製生成物分析データを以下の表４に示す。
実施例１４
３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の合成（６０％仕込み量の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）で実施）
１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）から３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）への空気酸化を行う３回の実験である実施例１４−１、１４−２および１４−３を、６０重量％初期仕込み量の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）で行った。これらの実験を、圧力反応器中において実施例１〜９に記載のものと同様の操作手法により行った。各実験に係る特定の条件を表５に示す。
３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の合成（６０％仕込み量の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）で実施）
１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）から３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）への空気酸化を行う３回の実験である実施例１４−１、１４−２および１４−３を、６０重量％初期仕込み量の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）で行った。これらの実験を、圧力反応器中において実施例１〜９に記載のものと同様の操作手法により行った。各実験に係る特定の条件を表５に示す。
プロセスサンプルの回収を、実施例１４−１において１時間毎に行った。最後の反応混合物サンプルのみを実施例１４−２および１４−３において回収した。これらのサンプルをＧＣ分析により分析し、反応転化率および選択性を算出した。表６は、酸化実験の最中に採取した１時間毎のサンプルおよび最後のサンプルに基づく、１４−１、１４−２および１４−３に係る算出した１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）転化率および３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）に対する選択性を示す。
表５および表６中のデータは、酸化反応が６０重量％の初期仕込み量の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）で操作可能であることを実証するものである。
実施例１５
３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の合成−温度の影響
１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）から３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）への空気酸化を行う４回の実験を含む実施例１５−１、１５−２、１５−３および１５−４を、４種の異なる反応温度で完了した。これらの実験を、圧力反応器中において、実施例１〜９に記載のものと同様の操作手法により、完了した。各実験に係る特定の条件を表７に示す。
３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の合成−温度の影響
１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）から３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）への空気酸化を行う４回の実験を含む実施例１５−１、１５−２、１５−３および１５−４を、４種の異なる反応温度で完了した。これらの実験を、圧力反応器中において、実施例１〜９に記載のものと同様の操作手法により、完了した。各実験に係る特定の条件を表７に示す。
プロセスサンプルの回収を、実施例１５−１、１５−２、１５−３および１５−４において１時間毎に行った。これらのサンプルをＧＣ分析により分析し、反応転化率および選択性を算出した。表８は、酸化実験の最中に採取した１時間毎のサンプルおよび最後のサンプルに基づく、実施例１５−１、１５−２、１５−３および１５−４に係る算出した１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）転化率および３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）に対する選択性を示す。
表７および８中のデータは、酸化反応で、９０〜１１５℃で３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）に対する高い選択性を達成することが可能であることを実証するものである。
実施例１６
３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の合成−再利用プロセスの実証
６回の実験（実施例１６Ａ〜１６Ｆ）を連続して行って、粗３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の回収、ならびに、その後の酸化反応における未反応の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）およびコバルト触媒の再利用を伴う１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）の３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）への空気酸化を実証した。実施例１６Ａ〜１６Ｆにおいて用いた標的酸化条件は表９に表記されている。
３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の合成−再利用プロセスの実証
６回の実験（実施例１６Ａ〜１６Ｆ）を連続して行って、粗３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の回収、ならびに、その後の酸化反応における未反応の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）およびコバルト触媒の再利用を伴う１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）の３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）への空気酸化を実証した。実施例１６Ａ〜１６Ｆにおいて用いた標的酸化条件は表９に表記されている。
酸化生成物を圧力反応器から回収し、実験用ロータリーエバポレータ装置を７０℃、３０ｍｂａｒ（３．０ｋＰａ）で用いて濃縮した。少量の酢酸（３０〜１００ｇ）を濃縮した反応混合物に混合物がまだ温かいうちに添加し、次いで、混合物を室温に冷ました。周囲温度で少なくとも２時間後、混合物を、孔が大きめのガラス製のブフナーフィルタを用いて減圧ろ過した。得られた固体を酢酸で２回（２×１００ｇ）洗浄した。次いで、粗３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を水で１回（１×１００ｇ）洗浄し、静置して空気乾燥させた。粗固体をＧＣにより分析して材料組成を判定した。
前の実験からのろ液および酢酸洗浄液を組み合わせ、計量し、ＬＣにより分析して残存する１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）を定量化した。次いで、この分析に基づいて、一定量の補充用の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）を、ろ液および酢酸洗浄液に加えて、１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）を合計で３００グラムとした。ここで、これを、次の酸化実験用の再配合１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）供給物とした。次いで、再配合１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）溶液を６０６．２５グラムの合計標的質量に再配合するために必要な量の補充用の酢酸を算出し、静置した。再配合１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）溶液、補充用の酢酸コバルト（ＩＩ）・４Ｈ２Ｏ触媒および補充用の酢酸を酸化反応器に加えた。次いで、酸化反応、生成物の回収、および、その後の実験のための調製における再配合を、第１の実験において用いたものと同一の条件下で完了した。
表１０は、実施例１６Ａ〜１６Ｆにおける６回の酸化実験に係る実際の投入原料および組成を示し、ならびに、表１１は、実施例１６Ａ〜１６Ｆに係る回収プロセスの最中の生成物流の質量および組成を示す。第１の実験実施をＡと標識する。その後の実験を、実験が完了した順番に、それぞれ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆと標識する。
表１２は、プロセスに添加した１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）に基づく、粗３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）における純粋な生成物の累積収率を示す。初期１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）仕込み量（実験Ａ）を無視すると、実施例１６Ａ〜１６Ｆに係るデータは、累積収率が、実験Ｂ〜Ｆにわたって約６４〜６８％で一定のままであることを示す。
実施例１６に係る粗固体における３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の累積収率を以下の方法で算出した：
実験Ａから実験Ｘまでの粗固体における累積収率（２）＝［（実験Ａ〜Ｘにおいて単離した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の合計モル数）／（実験Ａ〜Ｘにおいて仕込んだ１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）のモル数）］×１００。実験Ｘは、実験Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦのいずれかである。
実験Ａから実験Ｘまでの粗固体における累積収率（２）＝［（実験Ａ〜Ｘにおいて単離した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の合計モル数）／（実験Ａ〜Ｘにおいて仕込んだ１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）のモル数）］×１００。実験Ｘは、実験Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦのいずれかである。
実験Ｂから実験Ｘまでの粗固体における累積収率（２）＝［（実験Ｂ〜Ｘにおいて単離した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の合計モル数）／（実験Ｂ〜Ｘにおいて仕込んだ１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）のモル数）］×１００。実験Ｘは、実験Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦのいずれかである。
実施例１７
３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の合成−再利用プロセスの実証
１０回の実験（実施例１７Ａ〜１７Ｊ）を含む複数の実験研究を完了して、粗３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の回収、ならびに、その後の酸化反応における未反応の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）およびコバルト触媒の再利用を伴う１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）の３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）への空気酸化を実証した。実施例１７Ａ〜１７Ｊにおいて用いた標的酸化条件は表１３に表記されている。
３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の合成−再利用プロセスの実証
１０回の実験（実施例１７Ａ〜１７Ｊ）を含む複数の実験研究を完了して、粗３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の回収、ならびに、その後の酸化反応における未反応の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）およびコバルト触媒の再利用を伴う１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）の３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）への空気酸化を実証した。実施例１７Ａ〜１７Ｊにおいて用いた標的酸化条件は表１３に表記されている。
既述の実施例に記載のとおり酸化反応は完了した。酸化の終了時に、反応器圧力および攪拌機の速度を５０ｐｓｉｇおよび４００ｒｐｍに低減し、反応生成物を反応温度から３５℃に冷却した。次いで、酸化生成物を圧力反応器から取り出して回収し、反応器を酢酸（約１００ｇ）ですすいだ。酸化生成物を氷浴中に入れて少なくとも１時間冷却し、次いで、冷たい混合物を孔が大きめのガラス製のブフナーフィルタを用いて減圧ろ過した。回収した固体を反応器すすぎ酢酸および酢酸（約１００ｇ）で洗浄した。粗３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を静置して空気乾燥させた。粗固体をＬＣにより分析して材料組成を判定した。
ろ液および酢酸洗浄液を組み合わせ、計量した。次いで、酢酸および水の算出質量を高温（５０〜８０℃）および減圧下（５０〜６０ｔｏｒｒ）での蒸留により除去して、濃縮物の質量をおよそ４６５グラムとした。１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）（典型的には約１２８ｇ）を濃縮物に添加して、次の酸化実験用の再配合１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）供給物を得た。次いで、再配合１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）溶液をおよそ６０６グラムの合計標的質量とするのに必要な量の補充用の酢酸を算出した。次いで、再配合１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）溶液および補充用の酢酸を多段実験プロセスにおける次の実験のための酸化反応器に添加した。
実験１７Ｃにおいて、器具に関する問題のために酸化プロセスは３．７時間で停止した。実験１７Ｆにおいて、器具に関する問題のために酸化プロセスは２．９時間で停止した。従って、補充用の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）を１００グラムのみ実験１７Ｇに加えた。酸化反応時間および加えた補充用の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）に対するこれらの軽微な変更を除き、同一の条件を、すべての実験における酸化反応、生成物回収および再配合プロセスに適用した。
表１４は、実施例１７Ａ〜１７Ｊにおける１０回の酸化実験に係る実際の投入原料および組成を示す。表１５は、実施例１Ａ〜１Ｊに係る回収プロセスの最中の生成物流の質量および組成を示す。第１の実験実施をＡと標識する。その後の実験を、実験が完了した順番に、それぞれ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪと標識する。追加のコバルト触媒は実験Ｂ〜Ｊにおいて添加しなかった。
表１６は、プロセスに添加した１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）に基づく、粗３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）における純粋な生成物の累積収率を示す。初期１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）仕込み量（実験Ａ）を無視すると、実施例１７Ａ〜１７Ｊに係るデータは、累積収率が、実験Ｂ〜Ｊにわたって約６９〜７４％で一定のままであることを示す。
粗固体中における３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の累積収率を以下の方法で算出した：
実験Ａから実験Ｘまでの粗固体における累積収率（２）＝［（実験Ａ〜Ｘにおいて単離した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の合計モル数）／（実験Ａ〜Ｘにおいて仕込んだ１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）のモル数）］×１００。実験Ｘは、実験Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩまたはＪのいずれかである。
実験Ａから実験Ｘまでの粗固体における累積収率（２）＝［（実験Ａ〜Ｘにおいて単離した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の合計モル数）／（実験Ａ〜Ｘにおいて仕込んだ１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）のモル数）］×１００。実験Ｘは、実験Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩまたはＪのいずれかである。
実験Ｂから実験Ｘまでの粗固体における累積収率（２）＝［（実験Ｂ〜Ｘにおいて単離した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の合計モル数）／（実験Ｂ〜Ｘにおいて仕込んだ１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）のモル数）］×１００。実験Ｘは、実験Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩまたはＪのいずれかである。
実施例１８
３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の合成−触媒不使用
１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）の３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）への空気酸化を行う２回の実験である実施例１８−１および１８−２は、コバルト触媒を加えることなく完了した。これらの実験は、圧力反応器中において、実施例１〜９に記載のものと同様の操作手法により、完了した。各実験に係る特定の条件を表１７に示す。
３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の合成−触媒不使用
１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）の３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）への空気酸化を行う２回の実験である実施例１８−１および１８−２は、コバルト触媒を加えることなく完了した。これらの実験は、圧力反応器中において、実施例１〜９に記載のものと同様の操作手法により、完了した。各実験に係る特定の条件を表１７に示す。
実施例１８−１の前に、酸化反応器はメタノールを用いてクリーニングして、前の実験からの微量なＣｏ触媒を除去した。実施例１８−１に係る予想外の結果に基づいて、実施例１８−２を完了した。実施例１８−２の前に、酸化反応器は、メタノール（１×６００ｇ）を用いて５０℃で、酢酸（２×６００ｇ）を用いて１００℃で注意深くクリーニングして、前の実験からの微量のＣｏ触媒を除去した。
実施例１８−１および１８−２の実施の停止時にプロセスサンプルを回収した。これらのサンプルをＬＣ分析により分析し、反応転化率および収率を算出した。表１８は、酸化実験の停止時に採取したサンプルに基づいて、実施例１８−２および１８−２に係る算出した１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）転化率および３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の収率を示す。
表１７および１８中のデータは、酸化反応で、触媒が存在していない場合でも３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）を得ることが可能であることを実証するものである。
反応混合物中における１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）の転化率および３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）の収率を以下の方法で算出した：
反応混合物中における（１）の算出転化率＝［｛（仕込んだ１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）のモル数）−（（ＬＣにより計測した反応混合物中に残留した１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）のモル数）｝／（仕込んだ１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）のモル数）］×１００
反応混合物中における（２）に対する算出選択性＝［（ＬＣにより計測した反応混合物中に残留した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）のモル数）／｛（仕込んだ１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）のモル数）−（（ＬＣにより計測した反応混合物中に残留した１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）のモル数）｝］×１００。
反応混合物中における（１）の算出転化率＝［｛（仕込んだ１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）のモル数）−（（ＬＣにより計測した反応混合物中に残留した１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）のモル数）｝／（仕込んだ１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）のモル数）］×１００
反応混合物中における（２）に対する算出選択性＝［（ＬＣにより計測した反応混合物中に残留した３−メチル−２−ニトロ安息香酸（２）のモル数）／｛（仕込んだ１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）のモル数）−（（ＬＣにより計測した反応混合物中に残留した１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）のモル数）｝］×１００。
Claims (18)
- 式２の化合物
- 前記酸化触媒が、コバルト（ＩＩ）、コバルト（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、マンガン（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）もしくは鉄（ＩＩＩ）塩、または、これらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記酸化触媒が酢酸コバルト（ＩＩ）四水和物を含む、請求項２に記載の方法。
- 前記酸素供給源が、空気、空気富化キャリアガス、酸素ガス富化キャリアガスまたは酸素ガスを含む、請求項１に記載の方法。
- 前記酸素供給源が空気を含む、請求項４に記載の方法。
- 前記開始剤が、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、メタアルデヒド、パラアルデヒドもしくはメチルエチルケトン、または、これらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記開始剤がアセトアルデヒドを含む、請求項６に記載の方法。
- 前記式１の化合物、前記酸化触媒、前記酸素供給源および前記開始剤を好適な溶剤の存在下で接触させる、請求項１に記載の方法。
- 前記好適な溶剤が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、２−エチルヘキサン酸、無水酢酸、ｏ−ジクロロベンゼンもしくはクロロベンゼン、または、これらの混合物を含む、請求項８に記載の方法。
- 前記好適な溶剤が、酢酸、または、酢酸と水との混合物を含む、請求項９に記載の方法。
- 前記式１の化合物、前記酸化触媒、前記酸素供給源および前記開始剤を接触させることにより形成される前記混合物を約６０℃〜約１５０℃の温度に加熱する、請求項１に記載の方法。
- 前記混合物を約９０℃〜約１１５℃の温度に加熱する、請求項１１に記載の方法。
- 前記式１の化合物、前記酸化触媒、前記酸素供給源および前記開始剤を接触させることにより形成される前記混合物を約１４００ｋＰａ〜約６９００ｋＰａに加圧する、請求項１に記載の方法。
- 前記混合物を約３５００ｋＰａに加圧する、請求項１３に記載の方法。
- 式１の化合物の５０％未満が酸化される、請求項１に記載の方法。
- ろ過によって前記式２の化合物を単離し、ろ液をそのまま、追加の１，３−ジメチル−２−ニトロベンゼン（１）ならびに任意選択により追加の酸化触媒および溶剤を組み合わせた後に実施されるその後の酸化において、再利用するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
- 式７の化合物の調製方法
- 式１１の化合物の調製方法
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