CN106458843A - 通过空气氧化制备3‑甲基‑2‑硝基苯甲酸的方法 - Google Patents

通过空气氧化制备3‑甲基‑2‑硝基苯甲酸的方法 Download PDF

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D.J.杜马斯
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Abstract

本发明公开了一种用于制备3‑甲基‑2‑硝基苯甲酸的方法，其中使1，3‑二甲基‑2‑硝基苯与氧化催化剂在氧源和引发剂的存在下混合，前提条件是少于99％的1，3‑二甲基‑2‑硝基苯被氧化。还公开了用于制备式7和式11的化合物的方法，其中所述方法的特征在于使用如由以上公开的方法制备的3‑甲基‑2‑硝基苯甲酸。其中R1为C1‑C7烷基、C3‑C6环烷基或C4‑C7烷基环烷基。

Description

通过空气氧化制备3-甲基-2-硝基苯甲酸的方法
背景技术
存在对于选择性和高性价比的制备3-甲基-2-硝基苯甲酸的附加方法的需求。3-甲基-2-硝基苯甲酸在农用化学品诸如和的制备中用作中间体。
单-烷基邻硝基烷基芳烃化合物的氧化例示于Jacobsen的美国专利5,591,890中。选择性氧化具有两个或更多个烷基基团的邻硝基烷基芳烃化合物中的一个烷基基团并未在该专利中公开。
2-硝基-对二甲苯的氧化公开于Jacobson和Ely的Chemical Industries1996，68，87-96中。选择性氧化具有两个或更多个烷基基团的邻硝基烷基芳烃化合物中的一个烷基基团并未在该公布中公开。
JP05132450中公开了使用H2SO4和化学计量的CrO3氧化2-硝基-间二甲苯。
发明内容
本发明提供了用于制备式2的化合物的方法，
所述方法包括使式1的化合物
与氧化催化剂在氧源和引发剂的存在下接触，前提条件是少于99％的式1的化合物被氧化。
本发明还提供了用于制备式7的化合物的方法，
其中R1为C1-C7烷基、C3-C6环烷基或C4-C7烷基环烷基；该方法的特征在于使用如由以上公开的方法制备的式2的化合物。
本发明还提供了用于制备式11的化合物的方法，
其中R1为C1-C7烷基、C3-C6环烷基或C4-C7烷基环烷基；该方法的特征在于使用如由以上公开的方法制备的式2的化合物。
具体实施方式
如本文所用，术语“包括”、“包含”、“内含”、“涵盖”、“具有”、“含有”、“包容”、“容纳”、“特征在于”或其任何其它变型旨在涵盖非排它性的包括，以任何明确指明的限定为条件。例如，包含一系列元素的组合物、混合物、工艺、方法、制品、或设备不必仅限于那些元素，而是可以包括其它未明确列出的元素，或此类组合物、混合物、工艺、方法、制品或设备固有的元素。
连接短语“由...组成”不包括任何未指定的元素、步骤或成分。如果是在权利要求中，则此类词限制权利要求，以不包含除了通常与之伴随的杂质以外不是所述那些的其它。当短语“由...组成”出现在权利要求的主体的子句中，而非紧接前序时，其仅限制在该子句中提到的要素；其它要素不作为整体从权利要求中被排除。
连接短语“基本上由...组成”用于限定所述组合物、方法、制品或设备除了字面公开的那些以外，还包括物质、步骤、部件、组分或元素，前提条件是，这些附加的物质、步骤、部件、组分或元素不会实质上影响了受权利要求书保护的本发明的基本特征和新颖特征。术语“基本上由...组成”居于“包含”和“由...组成”中间。当申请人使用开放式术语(例如“包含”)来限定发明或其部分时，应当容易地理解到(除非另有指明)该说明应被解释为也使用了术语“基本上由...组成”或“由...组成”来描述这一发明。
此外，除非明确指明相反，“或”是指包含性的“或”而非排他性的“或”。例如，条件A或B满足下列中任一项：A为真实的(或存在的)且B为虚假的(或不存在的)，A为虚假的(或不存在的)且B为真实的(或存在的)，以及A和B均为真实的(或存在的)。另外，在本发明的要素或组分之前的不定冠词“一个”、“一种”无意于限制该要素或组分的实施例(即出现)的数量。因此，“一个”、“一种”应理解为包括一个/种或至少一个/种，并且要素或组分的单数词语形式还包括复数，除非该数值明显意指单数。
当在本公开和权利要求中涉及时，式1的化合物为1，3-二甲基-2-硝基苯并且式2的化合物为3-甲基-2-硝基苯甲酸。
当在本公开和权利要求中涉及时，术语“烷基”，单独使用或在复合词诸如“烷基环烷基”中使用的术语“烷基”包括直链或支链的烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、或不同的丁基、戊基或己基异构体。术语“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“烷基环烷基”表示环烷基部分上的烷基取代基，并且包括例如乙基环丙基、异丙基环丁基、3-甲基环戊基和4-甲基环己基。取代基基团中的碳原子总数由“Ci-Cj”前缀表示，其中i和j为1至7的数。例如，C4-C7烷基环烷基表示甲基环丙基(即C4烷基环烷基)至丁基环丙基或甲基环己基(即C7烷基环烷基)。
如本文所用，为了使两种或更多种化合物紧密接触以促进化学反应，术语“结合”是指“混合”、“相混合”或“放在一起”的行为。例如，在适当的器皿、容器或装置中，将如在发明内容中所述的某些底物、试剂或成分、试剂以可使底物、试剂或成分相互发生化学反应的方式彼此相“混合”，从而可形成新的产物。
如本文所用，术语“选择性地氧化”意指式1的化合物所附的两个“CH3”部分中仅有一个转化为“CO2H”部分(即，式1的化合物选择性地转化为式2的化合物)。描述“少于99％的式1的化合物被氧化”意指至少1％的式1的化合物以未反应的形式被回收。如本文所用，术语“转化率”定义为已反应的式1的化合物的百分比。描述“少于99％的式1的化合物被氧化”意指有少于99％的式1的化合物被转化(为氧化产物)。如本文所用，术语“选择率”定义为所产生的式2的化合物摩尔数除以反应的式1的化合物的摩尔数(即[摩尔(2)/摩尔(1)]×100)。如本文所用，术语“收率”是指所回收的产物(即式2的化合物)基于所用原料(即式1的化合物)的量的摩尔百分比。
如本文所用，术语“加压”是使成分的混合物处于压力下的行为。加压通常通过将压缩气体引入包含单种或多种底物、试剂或成分的器皿、容器或设备中来实现。如本文所述实施方案中的任一个所述，加压通过将气体加至局部封闭的系统(包括器皿、容器或设备)中所容纳的反应混合物来进行。所述器皿、容器或设备的开口由使得气体能够在已知压力下逸出的阻隔件组成。加压通常采用氮气或“氧源”进行，该氧源包括空气、富含空气的载气、富含氧气的载气、或仅氧气。为了安全起见，优选首先用氮气对容器进行加压，然后将容器加热至目标操作温度或接近目标操作温度，并然后从氮气切换为氧源。
如本文所用，术语“运行”、“经历”或“分批”是指在初始实验之后进行的后续实验，其中一些组分(式1的化合物、氧化催化剂或溶剂)被再循环利用或来自于初始实验。
可对本公开中所用的压力单位进行转换以与其它出版物中所用的压力单位进行比较。例如，500p.s.i.g.等于34.0atm或34.5bar或3450kPa或3,450,000牛顿/米2(N/m2)。缩写p.si.g.为磅每平方英寸，如根据表压(guage)所测量的(在实验装置中所使用的)(1p.si.g.等于6.8948×103帕斯卡)。压力可以以大气压(atm)、巴(定义为约大气压或100,000Pa)、帕斯卡(每单位面积的力或1牛顿每平方米的单位)或千帕斯卡(kPa定义为帕斯卡数除以1000)。进一步注意，用于本公开中的缩写3.45e+006意指3.45×106或3,450,000。
本发明的实施方案包括：
实施方案1.用于制备式2的化合物的方法，所述方法包括：使式1的化合物与氧化催化剂在氧源和引发剂的存在下接触，前提条件是少于99摩尔％的式1的化合物被氧化。
实施方案1a.实施方案1的方法，其中使式1的化合物、氧化催化剂、氧源和引发剂接触以形成混合物。
实施方案2.实施方案1或1a的方法，其中氧化催化剂(金属催化剂)包括钴(II)、钴(III)、锰(II)、锰(III)、铁(II)或铁(III)盐、或它们的混合物。
实施方案3.实施方案2的方法，其中氧化催化剂包括钴(II)或钴(III)盐、或它们的混合物。
实施方案4.实施方案3的方法，其中氧化催化剂包括乙酸钴(II)或碳酸钴(II)。
实施方案5.实施方案3或4的方法，其中氧化催化剂包括乙酸钴(II)四水合物。
实施方案6.实施方案1至5中任一项的方法，其中氧化催化剂(金属催化剂)相对于式1的化合物的重量百分比为约0.01％至约20％。
实施方案7.实施方案6的方法，其中氧化催化剂相对于式1的化合物的重量百分比为约0.1％至约10％。
实施方案8.实施方案7的方法，其中氧化催化剂相对于式1的化合物的重量百分比为约0.5％至约7％。
实施方案9.实施方案8的方法，其中氧化催化剂相对于式1的化合物的重量百分比为约0.75％至约5％。
实施方案10.实施方案9的方法，其中氧化催化剂相对于式1的化合物的重量百分比为约1％至约3％。
实施方案11.实施方案10的方法，其中氧化催化剂相对于式1的化合物的重量百分比为约2％。
实施方案12.实施方案1至11中任一项的方法，其中氧源包括空气、富含氧气的载气、或氧气。
实施方案12a.实施方案1至11中任一项的方法，其中氧源包括空气、富含空气的载气、富含氧气的载气、或氧气。
实施方案13.实施方案12的方法，其中氧源包括空气或富含氧气的载气。
实施方案13a.实施方案12a的方法，其中氧源包括空气或富含空气的裁气。
实施方案14.实施方案13的方法，其中氧源包括空气。
实施方案14a.实施方案13a的方法，其中氧源包括空气。
实施方案15.实施方案1至14a的方法，其中引发剂包括乙醛、丙醛、四聚乙醛、三聚乙醛或甲基乙基酮、或它们的混合物。
实施方案16.实施方案15的方法，其中引发剂包括乙醛、丙醛或三聚乙醛、或它们的混合物。
实施方案17.实施方案16的方法，其中引发剂包括乙醛。
实施方案18.实施方案1至17中任一项的方法，其中在适宜的溶剂存在下使式1的化合物、氧化催化剂、氧源和引发剂接触。
实施方案19.实施方案18的方法，其中适宜的溶剂包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、2-乙基己酸、乙酸酐、邻二氯苯或氯苯、或它们的混合物。
实施方案20.实施方案19的方法，其中适宜的溶剂包括乙酸、丙酸、己酸或2-乙基己酸、或它们的混合物。
实施方案21.实施方案20的方法，其中适宜的溶剂包括乙酸。
实施方案22.实施方案18至21中任一项的方法，其中适宜的溶剂还包括水。
实施方案23.实施方案22的方法，其中适宜的溶剂包括乙酸或乙酸与水的混合物。
实施方案24.实施方案23的方法，其中适宜的溶剂包括乙酸与水的混合物。
实施方案25.实施方案24的方法，其中适宜的溶剂包括小于10重量％的水在乙酸中的混合物。
实施方案26.实施方案25的方法，其中适宜的溶剂包括小于5重量％的水在乙酸中的混合物。
实施方案27.实施方案26的方法，其中适宜的溶剂包括小于1重量％的水在乙酸中的混合物。
实施方案28.实施方案1至27中任一项的方法，其中式1的化合物在适宜溶剂中的重量％为约4％至约90％。
实施方案28a.实施方案28的方法，其中式1的化合物在适宜溶剂中的重量％为约4％至约80％。
实施方案28b.实施方案28的方法，其中式1的化合物在适宜溶剂中的重量％为约4％至约70％。
实施方案29.实施方案28a的方法，其中式1的化合物在适宜溶剂中的重量％为约20％至约75％。
实施方案29a.实施方案28b的方法，其中式1的化合物在适宜溶剂中的重量％为约20％至约60％。
实施方案30.实施方案29的方法，其中式1的化合物在适宜溶剂中的重量％为约40％至约70％。
实施方案30a.实施方案29a的方法，其中式1的化合物在适宜溶剂中的重量％为约30％至约50％。
实施方案31.实施方案30的方法，其中式1的化合物在适宜溶剂中的重量％为约67％。
实施方案31a.实施方案30a的方法，其中式1的化合物在适宜溶剂中的重量％为约50％。
实施方案32.实施方案1至31a中任一项的方法，其中将通过使式1的化合物、氧化催化剂、氧源和引发剂接触形成的混合物加热至约60℃至约150℃的温度。
实施方案33.实施方案32的方法，其中将混合物加热至约80℃至约120℃的温度。
实施方案34.实施方案33的方法，其中将混合物加热至约90℃至约115℃的温度。
实施方案35.实施方案34的方法，其中将混合物加热至约100℃的温度。
实施方案36.实施方案1至35中任一项的方法，其中将通过使式1的化合物、氧化催化剂、氧源和引发剂接触形成的混合物从约1400kPa(约200p.s.i.g或0.345e+006牛顿/米2)加压至约6900kPa(约1000p.s.i.g或6.89e+006牛顿/米2)。
实施方案37.实施方案36的方法，其中将混合物从约1700kPa(约250p.s.i.g.或1.72e+006牛顿/米2)加压至约5200kPa(约750p.s.i.g或5.17e+006牛顿/米2)。
实施方案38.实施方案37的方法，其中将混合物从约2100kPa(约300p.s.i.g.或2.07e+006牛顿/米2)加压至约4800kPa(约700p.s.i.g或4.83e+006牛顿/米2)。
实施方案39.实施方案38的方法，其中将混合物从约2800kPa(约400p.s.i.g.或2.76e+006牛顿/米2)加压至约4100kPa(约600p.s.i.g或4.14e+006牛顿/米2)。
实施方案40.实施方案39的方法，其中将混合物加压至约3500kPa(约500p.s.i.g或3.45e+006牛顿/米2)。
实施方案41.实施方案1至40中任一项的方法，其中少于约90％的式1的化合物被氧化(少于约90％的式1的化合物被转化)。
实施方案42.实施方案41的方法，其中少于约80％的式1的化合物被氧化(少于约80％的式1的化合物被转化)。
实施方案43.实施方案42的方法，其中少于70％的式1的化合物被氧化(少于约70％的式1的化合物被转化)。
实施方案44.实施方案43的方法，其中少于60％的式1的化合物被氧化(少于约60％的式1的化合物被转化)。
实施方案45.实施方案44的方法，其中少于50％的式1的化合物被氧化(少于约50％的式1的化合物被转化)。
实施方案46.实施方案45的方法，其中少于40％的式1的化合物被氧化(少于约40％的式1的化合物被转化)。
实施方案47.实施方案46的方法，其中少于30％的式1的化合物被氧化(少于约30％的式1的化合物被转化)。
实施方案48.实施方案47的方法，其中少于20％的式1的化合物被氧化(少于约20％的式1的化合物被转化)。
实施方案49.实施方案1至48中任一项的方法，其中选择率大于40％。
实施方案50.实施方案49的方法，其中选择率大于50％。
实施方案51.实施方案50的方法，其中选择率大于60％。
实施方案52.实施方案51的方法，其中选择率大于70％。
实施方案53.实施方案52的方法，其中选择率大于80％。
实施方案54.实施方案53的方法，其中选择率大于90％。
实施方案55.实施方案1至54中任一项的方法，其还包括通过过滤并任选地用洗涤溶剂洗涤来分离式2的化合物。
实施方案56.实施方案1至55中任一项的方法，其中洗涤溶剂包括至少一种选自以下的溶剂：乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、乙酸酐、邻二氯苯和氯苯、以及它们的混合物。
实施方案57.实施方案56的方法，其中洗涤溶剂还包括水。
实施方案58.实施方案56或57的方法，其中洗涤溶剂包括乙酸或乙酸与水的混合物。
实施方案59.实施方案1至58中任一项的方法，其还包括通过过滤来分离式2的化合物，并且通过从重结晶溶剂中重结晶来纯化经分离的式2的化合物。
实施方案60.实施方案1至59中任一项的方法，其中重结晶溶剂包括乙酸或者乙酸和水的混合物或者乙酸、水和碱金属氢氧化物的混合物。
实施方案61.实施方案1至58中任一项的方法，其还包括通过过滤来分离式2的化合物，并且通过将经分离的式2的化合物溶解于碱水溶液后通过添加酸水溶液进行沉淀来纯化经分离的式2的化合物。
实施方案62.实施方案61的方法，其中碱水溶液为氢氧化钠水溶液并且酸水溶液为盐酸水溶液。
实施方案63.实施方案1至58中任一项的方法，其中通过过滤分离式2的化合物还包括在与附加的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)和任选的附加氧化催化剂以及溶剂混合之后将滤液直接再循环利用于后续氧化运行中。
实施方案63a.实施方案1至54中任一项的方法，其还包括通过过滤分离式2的化合物并且在与附加的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)和任选的附加氧化催化剂以及溶剂混合之后将滤液直接再循环利用于后续氧化运行中。
实施方案D0.发明内容中描述的用于制备式7的化合物的方法，所述方法使用由式1的化合物制备的式2的化合物。
实施方案D1.用于制备式7的化合物的实施方案D0的方法，
其中R1为C1-C7烷基、C3-C6环烷基或C4-C7烷基环烷基；
所述方法包括：(A)使式2的化合物
与还原剂接触以形成式3的化合物
(B)使式3的化合物
与R2OC(＝O)Cl接触以形成式4的化合物
其中R2为C1-C6烷基或C3-C6烯基，其各自任选地被至多3个卤原子和至多1个苯基取代；
(C)使式4的化合物
与氯化剂接触以形成式5的化合物
(D)使式5的化合物
与环化剂接触以形成式6的化合物
(E)使式6的化合物
与R1NH2接触以形成式7的化合物；
所述方法特征在于使用如由实施方案1至63a中任一项所述的方法制得的式2的化合物。
实施方案D2.实施方案D1的方法，其中R1为C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
实施方案D3.实施方案D2的方法，其中R1为甲基、异丙基、环丙基或叔丁基。
实施方案D4.实施方案D3的方法，其中R1为甲基或叔丁基。
实施方案D5.实施方案D4的方法，其中R1为甲基。
实施方案D6.实施方案D4的方法，其中R1为叔丁基。
实施方案D7.实施方案D1至D6中任一项的方法，其中R2为C1-C4烷基。
实施方案D8.实施方案D7的方法，其中R2为甲基或乙基。
实施方案D9.实施方案D8的方法，其中R2为乙基。
实施方案D10.实施方案D1至D9中任一项的方法，其中环化剂为PBr3。
实施方案D11.实施方案D1至D10中任一项的方法，其中氯化剂为HCl和H2O2。
实施方案E0.发明内容中描述的用于制备式11的化合物的方法，所述方法使用由式1的化合物制备的式2的化合物。
实施方案E1.用于制备式11的化合物的实施方案E0的方法，
其中R1为C1-C7烷基、C3-C6环烷基或C4-C7烷基环烷基；
所述方法包括：(A)使式2的化合物
与活化剂和R1NH2接触以形成式8的化合物；
(B)使式8的化合物
与还原剂接触以形成式9的化合物
(C)使式9的化合物
与溴化剂接触以形成式10的化合物
(D)使式10的化合物
与氰化剂接触以形成式11的化合物；
所述方法特征在于使用如由实施方案1至63a中任一项所述的方法制得的式2的化合物。
实施方案E2.实施方案E1的方法，其中R1为C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
实施方案E3.实施方案E2的方法，其中R1为甲基、异丙基、环丙基或叔丁基。
实施方案E4.实施方案E3的方法，其中R1为甲基或叔丁基。
实施方案E5.实施方案E4的方法，其中R1为甲基。
实施方案E6.实施方案E4的方法，其中R1为叔丁基。
本发明上文实施方案1至63a、D0至D11或E0至E6中任一项可以任何方式合并。
值得注意的附加实施方案包括：
实施方案A1.用于制备3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的方法，其包括以下步骤：(i)使1，3-二甲基-2-硝基苯(1)与金属催化剂混合；(ii)在氧源和引发剂的存在下，在压力下加热所得的混合物；以及(iii)使少于99摩尔％的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)氧化。
实施方案A2.实施方案A1的方法，其中将步骤i)中的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)任选地溶解于溶剂中。
实施方案A3.实施方案A2的方法，其中将1，3-二甲基-2-硝基苯(1)溶解于溶剂中。
实施方案A4.实施方案A3的方法，其中溶剂选自不可氧化试剂，以及它们的混合物。
实施方案A5.实施方案A4的方法，其中溶剂选自乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、乙酸酐、邻二氯苯和氯苯、以及它们的混合物。
实施方案A6.实施方案A5的方法，其中溶剂选自乙酸、丙酸和己酸，以及它们的混合物。
实施方案A7.实施方案A6的方法，其中溶剂为乙酸。
实施方案A8.实施方案A3至A6中任一项的方法，其中溶剂选自乙酸、丙酸和己酸，以及它们与水的混合物。
实施方案A9.实施方案A3至A6中任一项的方法，其中溶剂选自乙酸和丙酸，以及它们与水的混合物。
实施方案A10.根据实施方案A3至A6中任一项的方法，其中溶剂为乙酸与水的混合物。
实施方案A11.实施方案A10的方法，其中溶剂为至少75％的乙酸在水中的混合物。
实施方案A12.实施方案A11的方法，其中溶剂为至少90％的乙酸在水中的混合物。
实施方案A13.实施方案A12的方法，其中溶剂为至少95％的乙酸在水中的混合物。
实施方案A14.实施方案A1至A13中任一项的方法，其中溶剂与1，3-二甲基-2-硝基苯(1)的重量比为约100∶1至约0.05∶1。
实施方案A15.实施方案A14的方法，其中溶剂与1，3-二甲基-2-硝基苯(1)的重量比为约20∶1至约0.075∶1。
实施方案A16.实施方案A15的方法，其中溶剂与1，3-二甲基-2-硝基苯(1)的重量比为约10∶1至约0.1∶1。
实施方案A17.实施方案A16的方法，其中溶剂与1，3-二甲基-2-硝基苯(1)的重量比为约10∶1至约0.25∶1。
实施方案A18.实施方案A17的方法，其中溶剂与1，3-二甲基-2-硝基苯(1)的重量比为约10∶1至约0.5∶1。
实施方案A19.实施方案A18的方法，其中溶剂与1，3-二甲基-2-硝基苯(1)的重量比为约5∶1至约0.66∶1。
实施方案A19a.实施方案A18的方法，其中溶剂与1，3-二甲基-2-硝基苯(1)的重量比为约0.5∶1。
实施方案A20.实施方案A1至A19a中任一项的方法，其中金属催化剂为钴(II)、钴(III)、锰(II)、锰(III)、铁(II)或铁(III)金属催化剂。
实施方案A21.实施方案A20的方法，其中金属催化剂为钴(II)或钴(III)金属催化剂。
实施方案A22.实施方案A21的方法，其中金属催化剂为乙酸钴(II)或碳酸钴(II)。
实施方案A23.实施方案A22的方法，其中金属催化剂为乙酸钴(II)四水合物。
实施方案A24.实施方案A1至A23中任一项的方法，其中金属催化剂与1，3-二甲基-2-硝基苯(1)的重量百分比为约0.01％至约25％。
实施方案A25.实施方案A24的方法，其中金属催化剂的重量百分比为约0.1％至约15％。
实施方案A26.实施方案A25的方法，其中金属催化剂的重量百分比为约0.5％至约10％。
实施方案A27.实施方案A26的方法，其中金属催化剂的重量百分比为约0.75％至约7％。
实施方案A28.实施方案A27的方法，其中金属催化剂的重量百分比为约1％至约5％。
实施方案A29.实施方案A28的方法，其中金属催化剂的重量百分比为约2％至约4％。
实施方案A29a.实施方案A29的方法，其中金属催化剂的重量百分比为约2％。
实施方案A30.实施方案A1至A29a中任一项的方法，其中加热到至少约60℃的温度。
实施方案A31.实施方案A30的方法，其中加热到至少约70℃的温度。
实施方案A32.实施方案A30或A31的方法，其中加热到不大于约150℃的温度。
实施方案A33.实施方案A30或A31的方法，其中加热到不大于约120℃的温度。
实施方案A34.实施方案A30或A31的方法，其中加热到不大于约110℃的温度。
实施方案A35.实施方案A1至A34中任一项的方法，其中加热到约100℃的温度。
实施方案A36.实施方案A1至A35中任一项的方法，其中压力为约50p.s.i.g(0.345e+006牛顿/米2)至约1000p.s.i.g(约1.38e+006牛顿/米2至约6.89e+006牛顿/米2)。
实施方案A37.实施方案A36的方法，其中压力为约250至约750p.s.i.g(约1.72e+006牛顿/米2至约5.17e+006牛顿/米2)。
实施方案A38.实施方案A37的方法，其中压力为约300至约700p.s.i.g(约2.07e+006牛顿/米2至约4.83e+006牛顿/米2)。
实施方案A39.实施方案A38的方法，其中压力为约400至约600p.s.i.g(约2.76e+006牛顿/米2至约4.14e+006牛顿/米2)。
实施方案A40.实施方案A39的方法，其中压力为约500p.s.i.g(约3.45e+006牛顿/米2)。
实施方案A41.实施方案A1至A40的方法，其中引发剂为乙醛、丙醛、四聚乙醛、三聚乙醛或甲基乙基酮。
实施方案A42.实施方案A41的方法，其中引发剂为乙醛、丙醛或三聚乙醛。
实施方案A43.实施方案A42的方法，其中引发剂为乙醛。
实施方案A44.实施方案A1至A39中任一项的方法，其中氧源包括空气、富含氧气的载气、或氧气。
实施方案A45.实施方案A44的方法，其中氧源包括空气或富含氧气的裁气。
实施方案A46.实施方案A45的方法，其中氧源包括空气。
实施方案A47.实施方案A1至A46中任一项的方法，其中氧化少于95摩尔％的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)(即实施方案A1至A46中任一项的方法，其中少于95摩尔％的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)被氧化)。
实施方案A48.实施方案A47的方法，其中氧化少于90摩尔％。
实施方案A49.实施方案A48的方法，其中氧化少于80摩尔％。
实施方案A50.实施方案A49的方法，其中氧化少于70摩尔％。
实施方案A51.实施方案A50的方法，其中氧化少于60摩尔％。
实施方案A52.实施方案A51的方法，其中氧化少于50摩尔％。
实施方案A53.实施方案A52的方法，其中氧化少于45摩尔％。
实施方案A54.实施方案A53的方法，其中氧化少于40摩尔％。
实施方案A55.实施方案A54的方法，其中氧化少于35摩尔％。
实施方案A56.实施方案A55的方法，其中氧化少于30摩尔％。
实施方案A57.实施方案A1至A56中任一项的方法，其中选择率大于40％。
实施方案A58.实施方案A57的方法，其中选择率大于55％。
实施方案A59.实施方案A58的方法，其中选择率大于65％。
实施方案A60.实施方案A59的方法，其中选择率大于75％。
实施方案A61.实施方案A60的方法，其中选择率大于85％。
实施方案A62.实施方案A61的方法，其中选择率大于90％。
实施方案A63.实施方案A62的方法，其中选择率大于95％。
实施方案A64.实施方案A1至A63中任一项的方法，其还包括通过过滤分离3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的步骤iv)。
实施方案A65.实施方案A1至A64中任一项的方法，其还包括通过过滤并任选地用洗涤溶剂洗涤来分离3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的步骤iv)。
实施方案A66.实施方案A1至A63中任一项的方法，其还包括通过结晶、过滤并任选地用洗涤溶剂洗涤来分离3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的步骤iv)。
实施方案A67.实施方案A65或A66中任一项的方法，其中洗涤溶剂选自不可氧化试剂，以及它们的混合物。
实施方案A68.实施方案A67的方法，其中洗涤溶剂选自乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、乙酸酐、邻二氯苯和氯苯、以及它们的混合物。
实施方案A69.实施方案A68的方法，其中洗涤溶剂选自乙酸、丙酸和己酸，以及它们的混合物。
实施方案A70.实施方案A69的方法，其中洗涤溶剂选自乙酸和丙酸，以及它们的混合物。
实施方案A71.实施方案A65或A66的方法，其中洗涤溶剂选自乙酸、以及乙酸与水的混合物。
实施方案A72.实施方案A71的方法，其中洗涤溶剂为乙酸与水的混合物。
实施方案A73.实施方案A72的方法，其中洗涤溶剂为至少50％乙酸与水的混合物。
实施方案A74.实施方案A73的方法，其中洗涤溶剂为至少75％乙酸与水的混合物。
实施方案A75.实施方案A65至A74中任一项的方法，其中洗涤溶剂与反应溶剂相同(即，洗涤溶剂与实施方案A2至A13中任一项所述的溶剂相同)。
实施方案A76.实施方案A65至A67中任一项的方法，其中洗涤溶剂为乙酸。
实施方案A77.实施方案A65至A67中任一项的方法，其中洗涤溶剂为水。
实施方案A78.实施方案A64至A77中任一项的方法，其还包括通过对经分离的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)重结晶来纯化所述经分离的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的步骤v)。
实施方案A79.实施方案A64至A77中任一项的方法，其还包括通过使经分离的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)从乙酸或包含乙酸和水的混合物中重结晶来纯化所述经分离的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的步骤v)。
实施方案A80.实施方案A64至A77中任一项的方法，其还包括通过使经分离的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)从乙酸或者乙酸和水的混合物或者乙酸、水和碱金属氢氧化物的混合物中重结晶来纯化所述经分离的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的步骤v)。
实施方案A81.实施方案A64至A77中任一项的方法，其还包括通过使经分离的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)从乙酸或者乙酸、水和碱金属氢氧化物的混合物中重结晶来纯化所述经分离的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的步骤v)。
实施方案A82.实施方案A64至A77中任一项的方法，其还包括通过将经分离的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)溶解于碱中并通过添加酸沉淀3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)来纯化所述经分离的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的步骤v)。
实施方案A83.实施方案A64至A77中任一项的方法，其还包括通过将经分离的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)溶解于氢氧化钠水溶液中并通过添加酸盐水溶液沉淀3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)来纯化所述经分离的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的步骤v)。
实施方案A84.实施方案A64至A83任一项中的方法，其中过滤还包括再循环利用步骤iv)的滤液。
实施方案A85.实施方案A84的方法，其中过滤还包括浓缩步骤iv)的滤液并再循环利用经浓缩的滤液。
实施方案A86.实施方案A1至A85中任一项的方法，其中步骤vi)还包括将由如实施方案A64中所述的步骤iv)产生的滤液(即母液)在与附加的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)和任选的附加金属催化剂混合之后直接添加用于后续氧化运行中。
实施方案A87.实施方案A1至A86中任一项的方法，其中步骤vi)还包括将由如实施方案65A或实施方案66A中所述的步骤iv)产生的滤液(即母液和洗涤溶剂滤液)在与附加的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)和任选的附加金属催化剂混合之后均直接添加用于第二氧化运行中。
实施方案A88.实施方案A1的方法，其中将步骤i)中的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)任选地溶解于溶剂中；金属催化剂为钴(II)、钴(III)、锰(II)、锰(III)、铁(II)或铁(III)金属催化剂；加热到至少约60℃的温度；加压约0.345e+006N/m2至约6.89e+006N/m2；引发剂为乙醛、丙醛、四聚乙醛、三聚乙醛或甲基乙基酮；并且氧源包括空气、富含氧气的载气、或氧气。
实施方案A89.实施方案A88方法，其中所述金属催化剂为钴(II)或钴(III)金属催化剂；加热到至少约70℃的温度；加压约2.07e+006N/m2至约4.83e+006N/m2；氧源包括空气或富含氧气的载气；并且氧化少于90摩尔％。
实施方案A90.实施方案A89的方法，其中溶剂选自不可氧化试剂、以及它们的混合物；金属催化剂为乙酸钴(II)四水合物；加热到不大于约150℃的温度；加压约2.76e+006N/m2至约4.14e+006N/m2；引发剂为乙醛；并且氧源包括空气。
实施方案A91.实施方案A90方法，其中溶剂为乙酸与水的混合物；压力为约3.45e+006N/m2；并且加热到不大于约110℃的温度。
实施方案B0.用于制备式7的化合物的方法，
其中R1为C1-C7烷基、C3-C6环烷基或C4-C7烷基环烷基；所述方法的特征在于使用如由权利要求1所述的方法制备的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)。
实施方案B1.用于制备式7的化合物的方法，
其中R1为C1-C7烷基、C3-C6环烷基或C4-C7烷基环烷基；
所述式7的化合物在R1NH2存在下由6-氯-8-甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮(6)得到
所述6-氯-8-甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮(6)在环化剂存在下由式5的化合物得到，
其中R2为C1-C6烷基或C3-C6烯基，其各自任选地被至多3个卤原子和至多1个苯基取代；
所述式5的化合物在HCl和H2O2存在下由式4的化合物得到
所述式4的化合物在R2OC(＝O)Cl存在下由2-氨基-3-甲基苯甲酸(3)得到
所述2-氨基-3-甲基苯甲酸(3)在还原剂存在下由3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)得到；
所述方法的特征在于如由实施方案A1至A87中任一项所述的方法制得的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)。
实施方案B2.实施方案B1的方法，其中R1为C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
实施方案B3.实施方案B2的方法，其中R1为甲基、异丙基、环丙基或叔丁基。
实施方案B4.实施方案B3的方法，其中R1为甲基或叔丁基。
实施方案B5.实施方案B4的方法，其中R1为甲基。
实施方案B6.实施方案B4的方法，其中R1为叔丁基。
实施方案B7.实施方案B1至B6中任一项的方法，其中R2为C1-C4烷基。
实施方案B8.实施方案B7的方法，其中R2为甲基或乙基。
实施方案B9.实施方案B8的方法，其中R2为乙基。
实施方案B10.实施方案B1至B9任一项中的方法，其中环化剂为PBr3。
实施方案C0.用于制备式11的化合物的方法，
其中R1为C1-C7烷基、C3-C6环烷基或C1-C4烷基环烷基；所述方法的特征在于使用如由权利要求1的方法制备的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)。
实施方案C1.一种用于制备式11的化合物的方法，
其中R1为C1-C7烷基、C3-C6环烷基或C4-C7烷基环烷基；
所述式11的化合物在氰化物供体存在下由式10的化合物得到
所述式10的化合物在溴存在下由式9的化合物得到
所述式9的化合物在还原剂存在下由式8的化合物得到
所述式8的化合物通过用活化剂和R1NH2后续处理由3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)得到；所述方法的特征在于如由实施方案A1至A87中任一项所述的方法制得的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)。
实施方案C2.实施方案C1的方法，其中R1为C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
实施方案C3.实施方案C2的方法，其中R1为甲基、异丙基、环丙基或叔丁基。
实施方案C4.实施方案C3的方法，其中R1为甲基或叔丁基。
实施方案C5.实施方案C4的方法，其中R1为甲基。
实施方案C6.实施方案C4的方法，其中R1为叔丁基。
本发明的另一个方面涉及：
实施方案F1.一种用于制备式2的化合物的方法，
所述方法包括使式1的化合物
与氧源和引发剂接触，前提条件是少于99％的式1的化合物被氧化。
实施方案F2.实施方案F1的方法，其中氧源包括空气、富含空气的载气、富含氧气的载气、或氧气。
实施方案F3.实施方案F2方法，其中氧源包括空气或富含空气的载气。
实施方案F4.实施方案F3方法，其中氧源包括空气。
实施方案F5.实施方案F1至F4的方法，其中引发剂包括乙醛、丙醛、四聚乙醛、三聚乙醛或甲基乙基酮、或它们的混合物。
实施方案F6.实施方案F5的方法，其中引发剂包括乙醛、丙醛或三聚乙醛、或它们的混合物。
实施方案F7.实施方案F6的方法，其中引发剂包括乙醛。
实施方案F8.实施方案F1至F7中任一项的方法，其中在适宜的溶剂存在下使式1的化合物、氧源和引发剂接触。
实施方案F9.实施方案F8的方法，其中适宜的溶剂包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、2-乙基己酸、乙酸酐、邻二氯苯或氯苯、或它们的混合物。
实施方案F10.实施方案F9的方法，其中适宜的溶剂包括乙酸、丙酸、己酸或2-乙基己酸、或它们的混合物。
实施方案F11.实施方案F10的方法，其中适宜的溶剂包括乙酸。
实施方案F12.实施方案F1至F11中任一项的方法，其中适宜的溶剂还包括水。
实施方案F13.实施方案F12的方法，其中适宜的溶剂包括乙酸或乙酸与水的混合物。
实施方案F14.实施方案F13的方法，其中适宜的溶剂包括乙酸与水的混合物。
实施方案F15.实施方案F14的方法，其中适宜的溶剂包括小于10重量％的水在乙酸中的混合物。
实施方案F16.实施方案F15的方法，其中适宜的溶剂包括小于5重量％的水在乙酸中的混合物。
实施方案F77.实施方案F16的方法，其中适宜的溶剂包括小于1重量％的水在乙酸中的混合物。
实施方案F18.实施方案F1至F17中任一项的方法，其中式1的化合物在适宜溶剂中的重量％为约4％至约90％。
实施方案F19.实施方案F18的方法，其中式1的化合物在适宜溶剂中的重量％为约4％至约80％。
实施方案F20.实施方案F19的方法，其中式1的化合物在适宜溶剂中的重量％为约4％至约70％。
实施方案F21.实施方案F19的方法，其中式1的化合物在适宜溶剂中的重量％为约20％至约75％。
实施方案F22.实施方案F20的方法，其中式1的化合物在适宜溶剂中的重量％为约20％至约60％。
实施方案F23.实施方案F21的方法，其中式1的化合物在适宜溶剂中的重量％为约40％至约70％。
实施方案F24.实施方案F22的方法，其中式1的化合物在适宜溶剂中的重量％为约30％至约50％。
实施方案F25.实施方案F23的方法，其中式1的化合物在适宜溶剂中的重量％为约67％。
实施方案F26.实施方案F24的方法，其中式1的化合物在适宜溶剂中的重量％为约50％。
实施方案F27.实施方案F1至F26中任一项的方法，其中将通过使式1的化合物、氧源和引发剂接触形成的混合物加热至约60℃至约150℃的温度。
实施方案F28.实施方案F27的方法，其中将混合物加热至约80℃至约120℃的温度。
实施方案F29.实施方案F28的方法，其中将混合物加热至约90℃至约115℃的温度。
实施方案F30.实施方案F29的方法，其中将混合物加热至约100℃。
实施方案F31.实施方案F1至F30中任一项的方法，其中将通过使式1的化合物、氧源和引发剂接触形成的混合物从约1400kPa(约200p.s.i.g或0.345e+006牛顿/米2)加压至约6900kPa(约1000p.s.i.g或6.89e+006牛顿/米2)。
实施方案F32.实施方案F31的方法，其中将混合物从约1700kPa(约250p.s.i.g.或1.72e+006牛顿/米2)加压至约5200kPa(约750p.s.i.g或5.17e+006牛顿/米2)。
实施方案F33.实施方案F32的方法，其中将混合物从约2100kPa(约300p.s.i.g.或2.07e+006牛顿/米2)加压至约4800kPa(约700p.s.i.g或4.83e+006牛顿/米2)。
实施方案F34.实施方案F33的方法，其中将混合物从约2800kPa(约400p.s.i.g.或2.76e+006牛顿/米2)加压至约4100kPa(约600p.s.i.g或4.14e+006牛顿/米2)。
实施方案F35.实施方案F34的方法，其中将混合物加压至约3500kPa(约500p.s.i.g或3.45e+006牛顿/米2)。
实施方案F36.实施方案F1至F35中任一项的方法，其中少于约90％的式1的化合物被氧化(少于约90％的式1的化合物被转化)。
实施方案F37.实施方案F36的方法，其中少于约80％的式1的化合物被氧化(少于约80％的式1的化合物被转化)。
实施方案F38.实施方案F37的方法，其中少于70％的式1的化合物被氧化(少于约70％的式1的化合物被转化)。
实施方案F39.实施方案F38的方法，其中少于60％的式1的化合物被氧化(少于约60％的式1的化合物被转化)。
实施方案F40.实施方案F39的方法，其中少于50％的式1的化合物被氧化(少于约50％的式1的化合物被转化)。
实施方案F41.实施方案F40的方法，其中少于40％的式1的化合物被氧化(少于约40％的式1的化合物被转化)。
实施方案F42.实施方案F41的方法，其中少于30％的式1的化合物被氧化(少于约30％的式1的化合物被转化)。
实施方案F43.实施方案F42的方法，其中少于20％的式1的化合物被氧化(少于约20％的式1的化合物被转化)。
实施方案F44.实施方案F1至F43中任一项的方法，其中选择率大于40％。
实施方案F45.实施方案A44的方法，其中选择率大于50％。
实施方案F46.实施方案A45的方法，其中选择率大于60％。
实施方案F47.实施方案A46的方法，其中选择率大于70％。
实施方案F48.实施方案A47的方法，其中选择率大于80％。
实施方案F49.实施方案A48的方法，其中选择率大于90％。
实施方案F50.实施方案F1至F49中任一项的方法，其还包括通过过滤并任选地用洗涤溶剂洗涤来分离式2的化合物。
实施方案F51.实施方案F1至F50中任一项的方法，其中洗涤溶剂包括至少一种选自以下的溶剂：乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、乙酸酐、邻二氯苯和氯苯、以及它们的混合物。
实施方案F52.实施方案F51的方法，其中洗涤溶剂还包括水。
实施方案F53.实施方案F51和F52的方法，其中洗涤溶剂包括乙酸或乙酸与水的混合物。
实施方案F54.实施方案F1至F53中任一项的方法，其还包括通过过滤来分离式2的化合物，并且通过从重结晶溶剂中重结晶来纯化经分离的式2的化合物。
实施方案F55.实施方案F1至F54中任一项的方法，其中重结晶溶剂包括乙酸或者乙酸和水的混合物或者乙酸、水和碱金属氢氧化物的混合物。
实施方案F56.实施方案F1至F53中任一项的方法，其还包括通过过滤来分离式2的化合物，并且通过将经分离的式2的化合物溶解于碱水溶液后通过添加酸水溶液进行沉淀来纯化经分离的式2的化合物。
实施方案F57.实施方案F56的方法，其中碱水溶液为氢氧化钠水溶液并且酸水溶液为盐酸水溶液。
实施方案F58.实施方案F1至F53中任一项的方法，其中通过过滤分离式2的化合物还包括在与附加的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)和溶剂混合之后将滤液直接再循环利用于后续氧化运行中。
具体实施方式
本发明是将1，3-二甲基-2-硝基苯(式1的化合物)选择性地氧化为3-甲基-2-硝基苯甲酸(式2的化合物)的方法。在两个芳基甲基基团(在式1的化合物中)存在下，选择性地氧化一个芳基甲基基团通过部分转化起始的式1的化合物(即，在所有的式1的化合物反应之前停止反应)来实现。部分转化允许产生单氧化产物(式2的化合物)以及污染最小的二氧化产物(式13的化合物，2-硝基-1，3-苯二羧酸)。
本发明方法提供式1的化合物的选择性氧化，其包括：使式1的化合物与氧化催化剂在氧源和引发剂的存在下接触，前提条件是少于99％的式1的化合物被氧化。氧化方法的代表性化学式如下所示。代表性的引发剂(乙醛)也作为氧化方法的一部分示出。
适用于本发明方法的氧化催化剂(或者称为金属催化剂)包括钴(II)、钴(III)、锰(II)、锰(III)、铁(II)、铁(III)或锆(IV)的金属盐、或它们的混合物。优选的氧化催化剂包括钴(II)、钴(III)、锰(II)、锰(III)、铁(II)或铁(III)盐、或它们的混合物。合适的盐的示例包括乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、碳酸盐、氧化物和氢氧化物。具体地，合适的氧化催化剂包括乙酸钴(II)、乙酸钴(II)四水合物或碳酸钴(II)。乙酸钴(II)四水合物尤其有用并且经济。
可用于本发明方法的氧化催化剂的量可在相对宽的范围内变化。氧化催化剂(金属催化剂)相对于式1的化合物的重量百分比的范围可为约0.01％至约20％。氧化催化剂相对于式1的化合物的非常有用的重量百分比为约0.5％至约7％。氧化催化剂相对于式1的化合物的特别有用的重量百分比为约1％至约3％。
适用于本发明的氧源可为空气、富含空气的载气、富含氧气的载气或纯氧气。适当的非反应性载气的示例为氮气。出于经济原因，空气是特别优选的氧源。最典型地，氧源经由多端口分配管或浸料管引入反应混合物表面的下方。可在环境温度下将氧源引入反应，或者可将其预热至接近反应温度以免在反应期间提供冷却源。氧源的流速可变化并且可用于缓和反应速率。
引发剂与氧化催化剂一起用作“促进剂”。已提出了一种机制，其中引发剂/促进剂起到使氧化催化剂维持“活性”氧化态的作用(Jacobson和Ely的Chemical Industries1996，68，87-96)。引发剂通常选自脂族醛或酮，诸如乙醛、丙醛、三聚乙醛、四聚乙醛或甲基乙基酮。乙醛因其可用性和低成本而尤为有用。在发明的一个实施方案中，乙醛引发剂与Co(II)氧化催化剂反应，从而将其转化为Co(III)。Co(III)氧化催化剂产生可引发夺取氢原子的过氧自由基，从而介导式1的起始化合物上甲基基团的氧化。乙醛被氧化为对氧化反应没有损害的乙酸。如果本发明省略引发剂，则将不发生氧化反应。引发剂在整个反应中连续供应并且最典型地经由多端口分配管或浸料管引入反应混合物表面的下方。引发剂可与任选的抗氧化溶剂作为液体或溶液一起引入。引发剂的流速可变化并且可用于缓和反应速率。
本发明可不含溶剂或者在适宜的溶剂存在下运行。任选的溶剂应当是抗氧化的(即氧化速率显著低于式1和2的化合物)并且适于悬浮或者优选地溶解反应物。脂族羧酸是特别适用于本发明方法的溶剂。可用的溶剂为乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、2-乙基己酸、乙酸酐、邻二氯苯和氯苯、以及它们的混合物。尤其有用的溶剂为乙酸、丙酸、己酸和2-乙基己酸、以及它们的混合物。出于经济、可用性和环境可接受性的原因，乙酸是优选的溶剂。另外，将乙醛用作引发剂的副产物(乙酸)将变成溶剂的一部分。也可将水任选地添加至反应混合物。然而，过多水可减慢氧化反应并且影响反应物和产物的溶解度。优选地，溶剂的水含量少于10重量％。溶剂的尤其有用的水含量少于1重量％。水为氧化过程的副产物。
明显地，本发明容许起始的式1的化合物相对于溶剂的宽泛浓度范围。本发明方法提供了约4重量％至约90重量％[其中重量％为(式1的化合物的重量除以式1的化合物加上溶剂的总重量)×100]范围的适宜溶剂中的式1的化合物的选择性氧化。较高的浓度更经济。式1的化合物在适宜溶剂中尤其有用的重量％范围为约20％至约75％。式1的化合物在适宜溶剂中特别有用的重量％范围为约40％至约70％。选择性地氧化在整个可用的测试范围内意料不到地高。
在本发明方法的一个实施方案中，式1的化合物在压力和升高的温度下被选择性地氧化。本发明的最佳操作温度为约60℃至约150℃。反应在较低温度下极为缓慢并且在较高的温度下可能因副反应增加而选择性很低。有用的温度范围为约80℃至约120℃。尤其有用的温度范围为约90℃至约115℃。
本发明反应的压力范围主要由在氧气存在下利用易燃性溶剂和引发剂时的安全考虑来确定。压力范围可根据溶剂的闪点变化。较高压力减少了反应上方顶部空间中溶剂的量。压力可在约200p.s.i.g.(1.38e+006N/m2或约1400kPa)至约1000p.s.i.g.(6.89e+006N/m2或约6900kPa)的范围内。有用的压力范围为约250p.s.i.g.(1.72e+006N/m2或约1700kPa)至约750p.s.i.g.(5.17e+006N/m2或约5200kPa)。非常有用的压力范围为约300p.s.i.g.(2.07e+006N/m2或约2100kPa)至约700p.s.i.g.(4.83e+006N/m2或约4800kPa)。尤其有用的压力范围为约400p.s.i.g.(2.76e+006N/m2或约2800kPa)至约600p.s.i.g.(4.14e+006N/m2或约4100kPa)、或约500p.s.i.g(3.45e+006N/m2或约3500kPa)。反应容器通常在反应开始时采用氮气加压，然后用空气替代以开始反应。在高压下工作增大了反应混合物中所溶解的氧浓度。
为了在该方法中获得最佳收率，式1的化合物的转化率被控制成使得少于99％的式1的化合物被氧化。虽然对可操作性并不关键，但是最佳的工艺生产能力优选式1的化合物的转化率为至少约10％(至少10％的式1的化合物被氧化)。优选的是将式1的化合物的转化率控制成少于约90％。更优选的是将式1的化合物的转化率控制成少于约70％。为了获得最佳的选择率，优选的是将式1的化合物的转化率控制成少于约50％(少于50％的式1的化合物被氧化)。对式1的化合物的转化率进行控制提供了选择率较高的式2的化合物。
该方法可在首先将1，3-二甲基-2-硝基苯(1)、金属催化剂、任选的溶剂以及任选的水添加至其中的充分混合的压力容器中进行。压力反应器可由与反应物和催化剂兼容的常规材料例如不锈钢或制成。用于该方法的反应器通常配备有搅拌器并且通过使热油在反应器夹套和/或内部螺旋管中循环的油加热单元来控制温度。一般来讲，可将式1的化合物、金属催化剂、任选的溶剂和任选的水装入适宜的反应器，用惰性气体如氮气加压反应器，将混合物加热至期望的反应温度。在反应器内容物处于期望的温度后，可使氧源和引发剂开始连续流动。约5至30min的诱导期通常由约5至约10℃温度的快速增加标示，其可通过适当调节反应器加热和冷却系统进行控制以使反应温度维持在期望的范围内。用于本发明的氧化反应器应当配备有允许在操作期间对反应混合物进行取样的高压样品管线。原料的转化百分比和产生的杂质可通过气相色谱法分析来监测。当达到起始的式1的化合物的期望转化率水平时，反应终止。通过使氧源和引发剂停止流向反应器来终止反应，之后氮气吹扫反应混合物。混合物任选地被冷却并在分离产物之前进行减压。
式2的化合物可通过多种方法分离。在任选的部分浓缩之后，可将反应混合物冷却以使式2的化合物结晶。可通过过滤并任选地用反应溶剂(如果使用的话)或者用乙酸水溶液洗涤，之后进行水洗来回收产物。为了使洗涤期间产物损失最小化，还可用溶剂诸如己烷或庚烷洗涤滤饼，在该溶剂中式2的化合物可溶性较差并且式1的化合物易于溶解。然后可将经分离的固体进一步干燥，或者如果对其进一步纯化，将其处理为湿饼。
可进一步处理滤液和洗液来回收原料、产物、催化剂和其中所含的溶剂。例如，可真空浓缩母液(即来自于第一分离过滤的滤液)以回收溶剂和副产物乙酸以进行再利用或进一步纯化。然后可将残留物质冷却以提供第二批式2的化合物(其可按照与第一批相同的方式洗涤和干燥)并且能够回收未反应的式1的化合物。
如果需要，可从溶剂诸如羧酸或羧酸与水的混合物中重结晶经分离的式2的化合物。冰醋酸和乙酸水溶液特别用于重结晶式2的化合物，以提供高纯度产物。可通过过滤并任选地用重结晶溶剂和/或水洗涤来回收重结晶产物。当重结晶包含式13的化合物(2-硝基-1，3-苯二羧酸)的式2的化合物时，有利的是添加少量氢氧化钠或其它碱以降低与式2的化合物共结晶的式13的化合物的量。
式2的化合物还可通过首先溶解于碱水溶液(例如碳酸钠水溶液)并然后添加酸(例如盐酸水溶液)以使期望的式2的化合物沉淀来进行纯化。可通过过滤并任选地用重结晶溶剂和/或水洗涤来回收沉淀出的产物。
在分离式2的化合物之后获得的母液(滤液)包含未反应的式1的化合物、式2的化合物、催化剂、溶剂、水和杂质。氧化催化剂例如乙酸钴可通过文献中已知的方法回收，例如通过用碳酸钠溶液处理乙酸钴溶液，之后进行过滤来回收碳酸钴。
本发明氧化方法包括限制式1的化合物的转化率，希望回收或直接再利用未反应的式1的化合物。可使用两种可能的途径来回收未反应的式1的化合物。首先，来自产物回收过程的滤液在分压下的分馏可用于分离未反应的式1的化合物。然而，应注意，式2的化合物是热不稳定的，并且在式2的化合物存在下必须小心地进行粗制式1的化合物的蒸馏。在蒸馏之前可能需要移除残余的式2的化合物的预处理过程(例如水性提取)工艺。第二途径是将包含式1的化合物的滤液简单地再引导回氧化过程。在该途径中，可用另外新鲜的式1的化合物和乙酸钴(II)四水合物(任选地在溶剂中)重新配制滤液。然后可将重新配制的混合物直接用于氧化过程，或者在临用前浓缩以给出期望浓度的式1的化合物和/或除去水。由于氧化过程的选择率较高，可以直接回收式1的化合物。在通过(或经历)氧化过程的若干实验之后，可能必须蒸馏式1的化合物以除去通过重复循环产生的杂质。
本发明方法的另一个方面涉及一种制备式2的化合物的方法，所述方法包括：使式1的化合物与氧源和引发剂接触，前提条件是少于99％的式1的化合物被氧化。该氧化方法不需要存在氧化催化剂并且展示于实施例18中。不含催化剂的方法还可包括一个或多个再循环利用步骤。在不含催化剂的氧化方法中，再循环利用包括：限制式1的化合物的转化率，过滤以移除式2的化合物，并且将未反应的式1的化合物回收或直接再利用于另一个不含催化剂的氧化过程中。虽然本发明的氧化催化剂相对于不含氧化催化剂的方法改善了选择率和产量，但是可在不存在氧化催化剂情况下使用本发明。
可使用如方案1-11中所述的以下方法中的一种或多种和变型来制备式7和11的化合物。除非另外指明，R1在式7、8、9、10和11的化合物中；和以下式R1NH2的化合物中的定义如以上发明内容中所定义。除非另外指明，R2在式4和5的化合物中的和以下式R2OC(＝O)Cl的化合物中的定义如以上实施方案B1中所定义。式7A的化合物是式7的化合物的子集，并且式7A的所有取代基如上文针对式7的化合物所定义。
如在发明内容中所述，本发明的另一个方面涉及可由式2的化合物制得的化合物(特征在于使用如由发明内容中描述的氧化式1的化合物的方法制得的式2的化合物)。例如，式2的化合物最终能够用于制备式7和11的化合物，如以下方案1至11所述。在WO 2006/062978中实施例7至20所述的某些杀虫剂中，式7和11的化合物继而为有用的中间体。具体地，以下所示的化合物诸如A(氯虫苯甲酰胺)、B(氰虫酰胺)、C(氟氰虫酰胺(tetraniliprole))和D可由式7或11的化合物制得，所述式7或11的化合物由式2的化合物制得(特征在于使用如由发明内容中描述的氧化式1的化合物的方法制得的式2的化合物)。
如以下方案1中所示，式7的化合物可由对应的式6的化合物(6-氯-8-甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮)制得，其中式R1NH2的胺可用作开环试剂。该转化在WO2006/062978的实施例1、和WO2008/010897的实施例2至5中有所描述。
方案1
如方案2中所示，式6的化合物可由式5的化合物制得。式6的化合物的形成可通过使式5的化合物与环化剂如三溴化磷接触来实现，即使许多此类环化剂在文献中是已知的也是如此。该转化的示例可见于WO2008/010897的实施例1中。
方案2
式5的化合物可由如方案3中所示的式4的化合物制备。式5的化合物的形成可通过使式4的化合物与氯化剂接触来制备。对该氯化特别有用的是使用盐酸水溶液与过氧化氢接触产生的新生氯。例如，如WO2008/010897中的参照实施例1中所述，此类化学转化是已知的。
方案3
式4的化合物可在碱性条件下利用各种氯甲酸酯由式3的化合物(2-氨基-3-甲基苯甲酸，也称为3-甲基邻氨基苯甲酸)制备，如方案4中所示。制备此类酰化苯胺衍生物在文献中是公知的。式4的化合物的形成可通过使式3的化合物与式R2OC(＝O)Cl的氯甲酸烷基酯接触而实现。代表性示例(其中R2为CH2CH3)可见于J.Chem.and Eng.Data 1968，13(4)，577-9中。
方案4
式3的化合物的制备可通过催化或化学计量还原如发明内容所述制备的式2的化合物来实现。化学计量方法包括用锌在乙酸中还原。还原的催化方法包括在羟基溶剂诸如甲醇、乙醇或异丙醇中在碳载钯或氧化铂催化剂存在下还原。
方案5
另选地，式6的化合物可由式7A的化合物(2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸)制备，如方案6中所示。式6的化合物可通过化学文献中详细记载的各种已知方法由式7A的化合物制备。例如，式7A的化合物与光气或光气等同物的反应可提供高收率的式6的化合物。这些方法的主要参考文献参见Coppola，Synthesis 1980，505，和Fabis等人，Tetrahedron 1998，10789。另选的方法包括使用草酰氯或boc-酐(碳酸二叔丁基酯)。
方案6
式7A的化合物可继而由式3的化合物制得。式7A的化合物的形成可通过使式3的化合物与氯化剂例如氯气、“正价氯”试剂如三氯异氰尿酸和N-氯代琥珀酰亚胺(如WO 2006/062978的实施例2中所述)，以及氯化剂如包含过氧化氢与氯化氢的混合物接触来实现。
方案7
式7的化合物可由式9的化合物制备。式7的化合物的形成可通过使式9的化合物与氯化剂例如氯气、“正价卤素”试剂如三氯异氰尿酸和N-氯代琥珀酰亚胺，以及卤化试剂如包含过氧化氢与氯化氢的混合物接触来实现，如WO 2006/062978中实施例5的步骤B所述。
方案8
在本发明的另一方面，空气氧化如上所述的式1的化合物所制得的式2的化合物是可用于制备式11的化合物的中间体。该中间体可用于杀虫剂的合成，如在WO 2006/062978中的实施例15至20中所述的那样。式11的化合物可通过氰化式10的化合物来制备。式11的化合物的形成可通过在i)由铜、镍或钯组成的催化剂；ii)氮或磷配体；和iii)任选的碘化物源存在下使式10的化合物与氰化试剂或氰化物供体接触来实现。用于该转化的可用过程描述于WO 2006/062978的实施例6步骤B以及WO 2008/070158、WO 2008/082502、WO 2009/006061、WO 2009/061991、WO 2009/085816和WO 2009/111553中。式11的化合物的形成还可使用本领域中公知的方法通过使式10的化合物与氰化铜在偶极非质子溶剂中接触来实现。
方案9
式10的化合物可通过用本领域中已知的各种溴化剂处理式9的化合物来制备，如方案10中所示。制备式10的化合物的方法包括通过用含溴气体处理来溴化式9的化合物，如WO 2008/082502中的参照实施例1的方法所示。另选地，式10的化合物可通过用本领域中已知的各种溴化剂溴化式9的化合物制备，该溴化剂包括N-溴琥珀酰亚胺(NBS)和包含过氧化氢和溴化氢的混合物。描述这些方法的主要参考文献参见WO 98/16503的方案IV和实施例132、WO 2006/068669的方案11、WO 2003/015519的方案4和实施例1的步骤A，以及WO 2006/062978的方案15和实施例6的步骤A。
方案10
式9的化合物的形成可通过还原式8的化合物来实现。典型的还原过程包括在羟基溶剂诸如甲醇、乙醇和异丙醇中在金属催化剂例如碳载钯或氧化铂存在下用氢气还原。例如，参见Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2005，15，4898-4906中的方案1。该还原还可在锌存在下于乙酸中进行。用于还原硝基基团的这些及其它方法详细记载在化学文献中。
方案11
式8的化合物的形成可通过用羧酸活化剂处理式2的化合物，之后用式R1NH2的伯胺进行处理来实现，其特征在于式2的化合物通过发明内容中所述的方法来制备。适合与式2的化合物一起使用的羧酸活化剂包括氯甲酸烷基酯(参见例如Bioorganic&MedicinalChemistry Letters 2005，15，4898-4906中的方案1)、亚硫酰氯(WO2012/00700)、以及草酰氯(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2010，20，1128-1133)。用于羧酸和酰胺互变的多种其它方法详细记载于化学文献中。
另选地，式9的化合物的形成可通过用式R1NH2的伯胺处理式12的化合物(8-甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮)来实现，其通过使用以下所述的方法：例如L.H.Sternbach等人的J.Org.Chem.1971，36，777-781以及WO 2006/062978中的实施例5步骤A。
方案12
式12的化合物可通过使式3的化合物与光气或光气等同物反应或者通过化学文献中详细记载的各种方法来制备。
据信本领域的技术人员使用前述说明可将本发明利用至其最大限度。因此，以下实施例应理解为仅是举例说明，而不以任何方式限制本发明的公开内容。除非另外说明，否则百分比按重量计。氧化反应器配备有浸料管取样管线。在运行期间对反应混合物进行取样使得式1的化合物能够消耗并形成待监测的式2的化合物。使用由以下方法获取的样品采用气相色谱法(例如GC)分析对反应进行监测：经四氢呋喃稀释并用N，O-二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺衍生化。对于式1的化合物、式2的化合物和式13的化合物，GC方法给出能与之相比的响应因子。这使得GC面积％数据能够用于计算组分归一化的重量分数。然后可将归一化的重量分数数据用于计算摩尔份数和反应摩尔转化率和选择率。
产物的GC分析使用配备有FID检测器的GC(Bruker，Billerica，MA01821)进行，该FID检测器配有Zebron ZB5MSi GC毛细管柱(Phenomenex，Torrance，CA 90501-1430)。柱尺寸为5m，1.0mm膜×0.25mm内径，并且所用温度程序为60-300℃(以25℃/min升温)，然后在300℃保持0.4min。在下表中，“Ex.”意指实施例，“Conv.”意指转化率，“Calc’d”意指计算的，“(1)”意指式1的化合物，“(2)”意指式2的化合物，“(13)”意指式13的化合物，“N.D.”意指未检测到，并且“NAA”意指中子活化分析。
产物的LC分析使用配备有二极管阵列UV检测器的LC(Agilent，Santa Clara，CA95051)进行，该二极管阵列UV检测器配有Kinetex 2.6μmXB-C18 LC柱(Phenomenex，Torrance，CA 90501-1430)。柱尺寸为4.6mm×100mm。柱维持于45℃。流动相由含0.1％v/v乙酸的水(A)和乙腈(B)构成。流动相程序为：90％A/10％B 3分钟，变为20％A/80％B 12分钟，然后20％A/80％B 3分钟。
实施例1-9
3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的合成(采用装载量为5-50％的1，3-二甲基-2-硝基苯 (1)运行)
用空气作为氧源，使用一升 C-276压力反应器进行氧化研究。反应器的氮气和空气供给管线配备有质量流量计和阀门以控制气体加入速率。反应器的排气管线配备有与用于反应器压力控制的压力换能器连接的阀门。使用通过反应器夹套和内部热交换螺旋管循环的油系统来加热和冷却反应器。反应器还配备有机械搅拌器以在800rpm下搅拌反应混合物。将空气供应到亚表面到反应混合物中。将乙醛供应到亚表面到反应混合物中。
在各个实施例中，制备乙酸钴(II)四水合物、1，3-二甲基-2-硝基苯(式1的化合物)和含水醋酸的混合物并将混合物添加至压力反应器中。密封反应器，用氮气吹扫并搅拌内容物。然后用氮气将反应器加压至500psig(3450kPa)并加热。在反应器的内部温度接近100℃时，停止氮气供应并以2SLPM(标准升/分钟)的速率送入空气。然后将乙醛从注射器泵以40mL/h的速度进料至反应器中。反应是剧烈放热的，并且调节反应器夹套温度以使反应混合物保持在100℃。
在每添加40mL的乙醛等分试样之后，临时停止乙醛和空气进料并用氮气对反应器进行给料。然后经由反应器亚表面浸料管获取同时仍然处于压力下的反应混合物的样品。然后停止氮气进料并以目标速度重新开始进料空气和乙醛。
在添加期望总量的乙醛之后，停止乙醛和空气进料并用氮气吹扫反应器。然后收集反应混合物的最终样品并对反应器进行减压。将反应混合物从反应器底部排出到产物收集容器(同时仍处于约反应温度)。
在使反应混合物冷却至室温(具有任选的浓度，使用旋转蒸发仪)之后，通过过滤将3-甲基-2-硝基苯甲酸(式2的化合物)和2-硝基-1，3-苯二羧酸(式13的化合物)氧化产物作为粗制固体分离出来。实施例1-9的反应条件连同总反应时间示出于下表1A中。样品中式1的化合物的最初反应混合物浓度由约5重量％变至50重量％。通过[(形成的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)摩尔数)/(被转化的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)的摩尔数)]计算对式2的化合物的选择率。实施例1-9在特定时间内的转化率和选择率示出于表1B中。
表1A
实施例1-9的材料装载量和添加速率
表1B
实施例1-9在特定时间内的转化率和选择率
据观察，在约10％至85％的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)转化率之间，对于3-甲基-2-硝基苯甲酸(式2的化合物)的选择率最大化高于70％。
实施例10和11
3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的合成
在与实施例1-9所述的那些类似的反应条件下，在压力反应器中，采用1，3-二甲基-2-硝基苯(1)完成两个氧化实验。每种运行的具体条件提供于表2A中。在这些运行中，反应时间为5.5h(实施例10)和6.5h(实施例11)。在氧化结束时立即采集反应混合物的样品并通过GC进行分析。表2B提供了实施例10和11的基于GC分析而计算的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)转化率和对3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的选择率。在这两种情况下，1，3-二甲基-2-硝基苯(1)的转化率均超过65％。基于实施例10的转化率和选择率，所计算的反应混合物中3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的质量为约103g。基于实施例11的转化率和选择率，所计算的反应混合物中3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的质量为约110g。
表2A
实施例10和11的材料装载量和添加速率
表2B
基干GC分析的实施例10和11的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)转化率和3-甲基-2-硝基 苯甲酸(2)选择率
收集实施例10的氧化产物并用实验室旋转蒸发器设备在70℃和30毫巴(3.0kPa)下浓缩。在冷却至室温之后，使浓缩物在130g的65重量％乙酸水溶液中浆化，然后用粗孔隙玻璃布氏过滤漏斗真空过滤。然后用65重量％乙酸水溶液(162g)、50重量％乙酸水溶液(155g)和水(148g)洗涤所收集的固体。在空气干燥几天之后，发现干固体的质量为90.4g。通过GC分析，粗制固体具有约1％1，3-二甲基-2-硝基苯(1)、89.9％3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)和8.4％2-硝基-1，3-苯二羧酸(13)的组成。使粗制固体与乙酸(132.7g)、水(71.5g)和氢氧化钠(2.9g)在玻璃釜中混合。将混合物加热到轻微的回流(约105℃)约15min，在此期间，许多固体溶解。然后使混合物冷却至室温。使用粗孔隙玻璃布氏过滤漏斗通过真空过滤分离结晶的固体。然后用25重量％乙酸水溶液(80g)和水(80g)洗涤固体。在空气干燥之后，发现干固体的质量为67.3g。通过GC分析，重结晶的固体具有约0.13％1，3-二甲基-2-硝基苯(1)、99％3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)和0.72％2-硝基-1，3-苯二羧酸(13)的组成。对于实施例10，基于装载到氧化反应器的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)，所计算的分离的重结晶的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的摩尔收率为37％。
收集实施例11的氧化产物并用实验室旋转蒸发器在70℃和30毫巴(3.0kPa)压力下浓缩。在冷却至室温之后，使浓缩物在124g的25重量％乙酸水溶液中浆化，然后用粗孔隙玻璃布氏过滤漏斗真空过滤。然后用25重量％乙酸水溶液(125g)洗涤产物固体，并用水洗涤三次(每次约122g)。然后使粗制固体在庚烷(205g)中再浆化并且再次过滤并用庚烷(68g)洗涤。在空气干燥几天之后，发现干固体的质量为107.6g。通过GC分析，粗制固体具有约1.2％1，3-二甲基-2-硝基苯(1)、79.2％3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)和17.3％2-硝基-1，3-苯二羧酸(13)的组成。使粗制固体与乙酸(159.4g)、水(85.6g)和氢氧化钠(6.69g)在玻璃釜中混合。将混合物加热到轻微的回流(约105℃)约15min，在此期间，许多固体溶解。然后使混合物冷却至室温。使用粗孔隙玻璃布氏过滤漏斗通过真空过滤分离结晶的固体。然后用25重量％乙酸水溶液(80g)洗涤固体并用水洗涤四次(4×80g)。在空气干燥之后，发现干固体的质量为74.8g。通过GC分析，重结晶的固体具有约0.1％1，3-二甲基-2-硝基苯(1)、98.4％3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)和1.2％2-硝基-1，3-苯二羧酸(13)的组成。对于实施例11，基于装载到氧化反应器的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)，所计算的分离的重结晶的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的摩尔收率为41％。
实施例12
通过重结晶纯化3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)
从几次氧化反应中回收粗制3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)并共混在一起。(如在实施例5-9中所例示，氧化在平均＜50％的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)转化率下完成。通过使反应混合物冷却至室温并然后通过使用70-100微米玻璃过滤器真空过滤分离所得的固体来完成回收。然后用乙酸和/或乙酸水溶液(35-50重量％)洗涤并用水洗涤固体3-4次(在空气干燥和共混之前))。使共混的粗制3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)(75.05g)在35重量％水的乙酸溶液(300g)中浆化。然后将混合物回流加热约30min以溶解大部分粗料。使混合物在3h内冷却至室温，此后形成沉淀。在适度真空下通过使用玻璃25-50微米玻璃过滤器过滤来收集沉淀。然后用50重量％水-乙酸溶液(100mL)洗涤固体，之后用水(100mL)进行洗涤。通过GC分析，产物(64.59g)为纯度＞99％的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的结晶的自由流动的固体。该过程的粗制和经纯化产物的分析数据提供于下表3中。
表3
重结晶实施例
实施例13
通过从碱水溶液中沉淀来纯化3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)
从几次氧化反应中回收粗制3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)并共混在一起。(如在实施例5-9中所示，氧化在平均＜50％的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)转化率下完成。通过使反应混合物冷却至室温并然后通过使用70-100微米玻璃过滤器真空过滤分离所得固体来完成回收。然后用乙酸和/或乙酸水溶液(35-50重量％)洗涤并用水洗涤固体3-4次(在空气干燥和共混之前))。将共混的粗制3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)(20.16g)添加至氢氧化钠水溶液(1M，144mL)中并搅拌15min以溶解大部分粗料。然后在搅拌下缓慢添加盐酸水溶液(3M，39mL)以达到所测溶液pH 4.48。在适度真空下通过使用25-50微米玻璃过滤器真空过滤来分离沉淀的固体并用水(100mL)洗涤2次。在空气干燥之后，通过GC分析，产物(14.60g)为96.2％纯度的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的灰白色固体。该过程的粗制和经纯化产物的分析数据提供于下表4中。
表4
碱-酸纯化实施例
实施例14
3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的合成(采用装载量为60％的1，3-二甲基-2-硝基苯(1) 运行)
1，3-二甲基-2-硝基苯(1)空气氧化为3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的三个实验即实施例14-1、14-2和14-3在初始装载量为60重量％的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)下进行。应用类似于实施例1-9所述的那些操作过程，在压力反应器中进行实验。各个实验的具体条件提供于表5中。
表5
实施例14-1、14-2和14-3的材料装载量和添加速率
在实施例14-1中，每小时采集过程样品。在实施例14-2和14-3中，仅采集最终反应混合物样品。通过GC分析对这些样品进行分析并计算反应转化率和选择率。表6提供了14-1、14-2和14-3的基于氧化实验期间每小时和最终取样所计算的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)转化率和对3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的选择率。
表6
实施例14-1、14-2和14-3在特定时间内的转化率和选择率
表5和6中的数据展示了氧化反应可在初始装载量为60重量％的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)下操作。
实施例15
3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的合成——温度的影响
1，3-二甲基-2-硝基苯(1)空气氧化为3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的四个实验即实施例15-1、15-2、15-3和15-4在四种不同的反应温度下完成。利用类似于实施例1-9所述的那些操作过程，在压力反应器中完成实验。各个实验的具体条件提供于表7中。
在实施例15-1、15-2、15-3和15-4中，每小时采集过程样品。通过GC分析对这些样品进行分析并计算反应转化率和选择率。表8提供了实施例15-1、15-2、15-3和15-4的基于氧化实验期间每小时取样的所计算的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)转化率和对3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的选择率。
表7和8中的数据展示了氧化反应可在90至115℃下提供对3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的高选择率。
表7
实施例15-1、15-2、15-3和15-4的材料装载量和添加速率
15-1 15-4 15-2 15-3
反应器温度(℃) 90 100 110 115
1，3-二甲基-2-硝基苯(1)(g) 200 200 200 200
乙酸钴(II)四水合物(g) 5 5 5 5
水(g) 2 2 2 2
乙酸(g) 300 300 300 300
乙醛速率(mL/h) 40 40 40 40
空气流速(slpm) 2 2 2 2
搅拌器速度(rpm) 800 800 800 800
反应器压力(psig) 500 500 500 500
运行时间(h) 4 4 4 4
表8
实施例15-1、15-2、15-3和15-4在特定时间内的转化率和选择率
实施例16
3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的合成-再循环利用过程展示
使六个实验(实施例16A至16F)连续进行，以展示出1，3-二甲基-2-硝基苯(1)空气氧化为3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)，同时回收粗制3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)并将未反应的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)和钴催化剂再循环利用于后续氧化反应中。用于实施例16A至16F中的目标氧化条件概述于表9中。
表9
实施例16A至16F的目标氧化条件
(1)装载量(g) 300
乙酸钴(II)·4H2O装载量(g) 6.25
乙酸装载量(g) 300
乙醛进料速率(mL/h) 40
空气流速(slpm) 2
运行时间(h) 4
反应温度(℃) 100
搅拌器速度(rpm) 800
反应器压力(psig) 500
从压力反应器收集氧化产物并用实验室旋转蒸发器在70°、30毫巴(3.0kPa)下浓缩。将少量的乙酸(30-100g)添加至浓缩的反应混合物中，同时其仍然保持温热，然后使混合物冷却至室温。在环境温度下至少两小时之后，使用粗孔隙玻璃布氏过滤漏斗真空过滤混合物。所得的固体用乙酸洗涤两次(2×100g)。粗制3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)然后用水洗涤一次(1×100g)并搁置以风干。通过GC分析粗制固体以测定材料组成。
将得自从先前实验的滤液和乙酸洗液合并，称重并通过LC分析以测定残余的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)。基于该分析，然后将一定量的补充1，3-二甲基-2-硝基苯(1)添加至滤液和乙酸洗液中，以使总1，3-二甲基-2-硝基苯(1)为300克。这现在对于下一个氧化实验为重新配制的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)进料。然后计算将重新配制的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)溶液重新配制为606.25克总目标质量的补充乙酸的所需的量并将其搁置。将重新配制的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)溶液、补充乙酸钴(II)·4H2O催化剂和补充乙酸添加至氧化反应器中。然后在第一实验中所用的相同条件下完成氧化反应、产物回收和重新配制以为后续实验作准备。
表10提供了实施例16A至16F的六个氧化实验的实际原料输入和组成，并且表11提供了实施例16A至16F的回收过程期间产物流的质量和组成。第一实验运行被标记为A。后续实验以实验完成的次序分别被标记为B、C、D、E、F。
表10
氧化实施例16A至16F的实际原料输入
进料材料 16A 16B 16C 16D 16E 16F
装入(1)的量(g) 299.69 137.28 118.79 119.78 131.76 113.23
重新配制的进料的质量(g) - 608.8 517.7 512.1 515.9 504.7
装入的乙酸(g) 300.00 0.00 87.15 92.44 67.05 89.64
添加的乙酸钴(II)四水合物(g) 6.2515 0.5082 0.4905 0.4933 0.4961 2.6801
表11
实施例16A至16F的回收过程期间产物流的质量和组成
表12提供了基于添加到过程中的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)，粗制3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)中纯产物的累积收率。忽略初始1，3-二甲基-2-硝基苯(1)装载量(实验A)，实施例16A至16F的数据示出累积收率恒定保持于约64-68％(贯穿实验B至F)。
表12
实施例16A至16F的累积收率
实施例16的粗制固体中3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的累积收率按照以下方式进行计算：
得自实验A至实验X的粗制固体中的累积收率(2)＝[(实验A至X中分离的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的总摩尔数)/(实验A至X中装载的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)的摩尔数)]×100。实验X为实验B、C、D、E或F。
得自实验B至实验X的粗制固体中的累积收率(2)＝[(实验B至X中分离的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的总摩尔数)/(实验B至X中装载的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)的摩尔数)]×100。实验X为实验C、D、E或F。
实施例17
3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的合成——再循环利用过程展示
完成多个实验研究(包括十个实验(实施例17A至17J))，以展示出1，3-二甲基-2-硝基苯(1)空气氧化为3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)，同时回收粗制3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)并将未反应的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)和钴催化剂再循环利用于后续氧化反应中。用于实施例17A至17J中的目标氧化条件概述于表13中。
表13
实施例17A至17J的目标氧化条件
(1)装载量(g) 400
乙酸钴(II)·4H2O装载量(g) 7.5
乙酸装载量(g) 200
乙醛进料速率(mL/h) 40
空气流速(slpm) 2.0
运行时间(h) 4.0*
反应温度(℃) 100
搅拌器速度(rpm) 1600
反应器压力(psig) 500
*实验1C和1F分别在3.7和2.9小时终止
氧化反应如先有实施例所描述的那样完成。在氧化结束时，反应器压力和搅拌器速度降至50psig和400rpm，并且反应产物从反应温度冷却至35℃。然后排出氧化产物并从压力反应器中收集，并且用乙酸(约100g)冲洗反应器。将氧化产物置于冰浴中以冷却至少一个小时，然后使用粗孔隙玻璃布氏过滤器真空过滤冷却的混合物。回收的固体用冲洗反应器的乙酸和乙酸(约100g)洗涤。将粗制3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)搁置风干。通过LC分析粗制固体以测定材料组成。
将滤液和乙酸洗液合并并且称重。然后通过在升高的温度(50-80℃)和减压(50-60托)下蒸馏来移除计算质量的乙酸和水，以使浓缩物的质量为约465克。将1，3-二甲基-2-硝基苯(1)(通常约128g)添加至浓缩物中，以对于下一个氧化实验给出重新配制的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)进料。然后计算使重新配制的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)溶液为约606克总目标质量的补充乙酸的所需量。然后将重新配制的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)溶液和补充乙酸添加至氧化反应器中以用于多个实验过程的下一个实验。
在实验17C中，设备问题导致氧化过程在3.7小时时终止。在实验17F中，设备问题导致氧化过程在2.9小时时终止。因此，实验17G中仅加入了100克的补充1，3-二甲基-2-硝基苯(1)。除了氧化反应时间和所添加的补充1，3-二甲基-2-硝基苯(1)的这些微小变化之外，在所有实验中，对氧化反应、产物回收和重现配制过程应用相同的条件。
表14提供了实施例17A至17J的十个氧化实验的实际原料输入和组成。表15提供了实施例1A至1J的回收过程期间产物流的质量和组成。第一实验运行被标记为A。后续实验以实验完成的次序分别被标记为B、C、D、E、F、G、H、I和J。在实验B至J中未添加附加钴催化剂。
表14
氧化实施例1A至1J的实际原料输入
表15
实施例17A至17J的回收过程期间产物流的质量和组成
表16提供了基于添加到过程中的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)，粗制3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)中纯产物的累积收率。忽略初始1，3-二甲基-2-硝基苯(1)装载量(实验A)，实施例17A至17J的数据示出累积收率恒定保持于约69-74％(贯穿实验B至J)。
表16
实施例17A至17J的累积收率
粗制固体中3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的累积收率按照以下方式计算：
得自实验A至X的粗制固体中的累积收率(2)＝[(实验A至X中分离的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的总摩尔数)/(实验A至x中装载的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)的摩尔数)]×100。实验X为实验B、C、D、E、F、G、H、I或J。
得自实验B至X的粗制固体中的累积收率(2)＝[(实验B至X中分离的3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的总摩尔数)/(实验B至X中装载的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)的摩尔数)]×100。实验X为实验C、D、E、F、G、H、I或J。
实施例18
3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的合成——不含催化剂
1，3-二甲基-2-硝基苯(1)空气氧化为3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的两个实验即实施例18-1和18-2在不添加催化剂情况下完成。利用类似于实施例1-9所述的那些操作过程，在压力反应器中完成实验。各个实验的具体条件提供于表17中。
在实施例18-1之前，使用甲醇清洁氧化反应器以除去来自先有实验的痕量Co催化剂。基于实施例18-1的意料不到的结果，完成实施例18-2。在实施例18-2之前，在50℃下使用甲醇(1×600g)并在100℃下用乙酸(2×600g)小心地清洁氧化反应器以除去来自先有实验的痕量Co催化剂。
对于实施例18-1和18-2中，在运行终止时采集过程样品。通过LC分析对样品进行分析并计算反应转化率和收率。表18提供了18-1和18-2的基于氧化实验终止时获取的样品所计算的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)转化率和3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的收率。
表17和18中的数据展示出在不存在催化剂时氧化反应可提供3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)。
表17
实施例18-1和18-2的材料装载量和添加速率
表18
实施例18-1和18-2在特定时间内的转化率和收率
反应混合物中1，3-二甲基-2-硝基苯(1)的转化率和3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)的收率按照以下方式计算：
计算的反应混合物中(1)的转化率＝[{(装载的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)摩尔数)-((通过LC测得的反应混合物中剩余的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)摩尔数)}/(装载的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)摩尔数)]×100
所计算的反应混合物中对(2)的选择率＝[(通过LC测得的反应混合物中3-甲基-2-硝基苯甲酸(2)摩尔数)/{(装载的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)摩尔数)-((通过LC测得的反应混合物中剩余的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)摩尔数)}]×100。

Claims (18)

1.一种用于制备式2的化合物的方法，
所述方法包括使式1的化合物
与氧化催化剂在氧源和引发剂的存在下接触，前提条件是少于99％的式1的化合物被氧化。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述氧化催化剂包括钴(II)、钴(III)、锰(II)、锰(III)、铁(II)或铁(III)盐、或它们的混合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述氧化催化剂包括乙酸钴(II)四水合物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述氧源包括空气、富含空气的载气、富含氧气的载气、或氧气。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述氧源包括空气。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述引发剂包括乙醛、丙醛、四聚乙醛、三聚乙醛或甲基乙基酮、或它们的混合物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述引发剂包括乙醛。
8.根据权利要求1所述的方法，其中在适宜的溶剂存在下使所述式1的化合物、所述氧化催化剂、所述氧源和所述引发剂接触。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述适宜的溶剂包括乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、2-乙基己酸、乙酸酐、邻二氯苯或氯苯、或它们的混合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述适宜的溶剂包括乙酸或乙酸与水的混合物。
11.根据权利要求1所述的方法，其中将通过使所述式1的化合物、所述氧化催化剂、所述氧源和所述引发剂接触形成的混合物加热至约60℃至约150℃的温度。
12.根据权利要求11所述的方法，其中将所述混合物加热至约90℃至约115℃的温度。
13.根据权利要求1所述的方法，其中将通过使所述式1的化合物、所述氧化催化剂、所述氧源和所述引发剂接触形成的混合物从约1400kPa加压至约6900kPa。
14.根据权利要求13所述的方法，其中将所述混合物加压至约3500kPa。
15.根据权利要求1所述的方法，其中少于50％的式1的化合物被氧化。
16.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括：通过过滤分离式2的化合物并且在与附加的1，3-二甲基-2-硝基苯(1)和任选的附加氧化催化剂以及溶剂混合之后将滤液直接再循环利用于后续氧化运行中。
17.一种用于制备式7的化合物的方法，
其中R1为C1-C7烷基、C3-C6环烷基或C4-C7烷基环烷基；所述方法的特征在于使用如由权利要求1所述的方法制备的式2的化合物。
18.一种用于制备式11的化合物的方法，
其中R1为C1-C7烷基、C3-C6环烷基或C4-C7烷基环烷基；所述方法的特征在于使用如由权利要求1所述的方法制备的式2的化合物。
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TW (1) TWI678354B (zh)
WO (1) WO2015184229A1 (zh)
ZA (1) ZA201607811B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114560773A (zh) * 2022-02-14 2022-05-31 南昌大学 一种2-硝基-3-甲基苯甲酸的合成方法
CN114560772A (zh) * 2022-02-14 2022-05-31 南昌大学 一种3-甲基-2-硝基苯甲酸的合成方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI678354B (zh) * 2014-05-29 2019-12-01 新加坡商艾佛艾姆希農業新加坡有限公司 藉空氣氧化製備３-甲基-２-硝基苯甲酸之製程
TW202346260A (zh) * 2022-04-14 2023-12-01 美商富曼西公司 用於製備5-氯-2-((乙氧基羰基)胺基)-3-甲基苯甲酸之方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4329518A (en) * 1979-09-18 1982-05-11 Fmc Corporation Insecticidal [1,1'-biphenyl]-3-ylmethyl esters
JPH05132450A (ja) * 1991-06-21 1993-05-28 Mitsubishi Gas Chem Co Inc ２−ニトロ−３−メチル安息香酸の製造法
US5591890A (en) * 1995-11-03 1997-01-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for producing ortho-nitro aromatic acids by oxidation of ortho-nitroalkylaromatic compounds
JP2001011026A (ja) * 1999-07-02 2001-01-16 Fuso Chemical Co Ltd ３−メチル−４−ニトロ安息香酸の製造方法
WO2004014873A1 (ja) * 2002-08-09 2004-02-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-置換キナゾリン-8-カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩
JP2006232814A (ja) * 2005-01-25 2006-09-07 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd アントラニルアミド系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する有害生物防除剤
JP2009062277A (ja) * 2005-12-27 2009-03-26 Nippon Soda Co Ltd ベンゾイソチアゾリン化合物及び有害生物防除剤
CN103396467A (zh) * 2013-08-05 2013-11-20 上海杏灵科技药业股份有限公司 一种甾醇化合物的制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE210637T1 (de) 1996-10-16 2001-12-15 American Cyanamid Co Herstellung und anwendung von ortho-sulfonamido- aryl-hydroxamsäuren als matrix-metalloproteinase- und tace-inhibitoren
JP2000290235A (ja) * 1999-04-07 2000-10-17 Fuso Chemical Co Ltd ３−ニトロ−２−メチル安息香酸の製造方法
AR036872A1 (es) 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
MY140912A (en) 2004-07-26 2010-01-29 Du Pont Mixtures of anthranilamide invertebrate pest control agents
TWI363756B (en) * 2004-12-07 2012-05-11 Du Pont Method for preparing n-phenylpyrazole-1-carboxamides
WO2006080311A1 (ja) * 2005-01-25 2006-08-03 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. アントラニルアミド系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する有害生物防除剤
ES2525152T3 (es) 2006-07-19 2014-12-18 E.I. Du Pont De Nemours And Company Proceso de obtención de 2-amino-5-halobenzamidas 3-sustituidas
CN100434175C (zh) * 2006-10-17 2008-11-19 郑州大学 一种催化剂及其在合成4-硝基-3-甲基苯甲酸反应中的应用
TWI395728B (zh) 2006-12-06 2013-05-11 Du Pont 製備２-胺基-５-氰基苯甲酸衍生物之方法
TWI415827B (zh) 2006-12-21 2013-11-21 Du Pont 製備２-胺基-５-氰基苯甲酸衍生物之方法
TWI430980B (zh) 2007-06-29 2014-03-21 Du Pont 製備２－胺基－5－氰基苯甲酸衍生物之方法
AU2008323843B2 (en) 2007-11-08 2013-05-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing 2-amino-5-cyanobenzoic acid derivatives
TWI432421B (zh) * 2007-12-19 2014-04-01 Du Pont 製備２－胺基－５－氰基苯甲酸衍生物之方法
TWI431000B (zh) * 2008-03-05 2014-03-21 Du Pont 製備２－胺基－５－氰基苯甲酸衍生物之方法
DE102010030629A1 (de) 2010-06-29 2011-12-29 Robert Bosch Gmbh Drehzahlsensor, Fahrdynamikberegelungssteuergerät, Steuergerät und Systeme mit solchen Geräten sowie Verfahren zum Empfang von Daten über eine Funkstelle durch das Steuergerät
BR112013018228A2 (pt) * 2011-01-28 2016-11-08 Du Pont “métodos para preparar um composto de fórmula 1 e método para preparar um composto de fórmula 5"
TWI678354B (zh) * 2014-05-29 2019-12-01 新加坡商艾佛艾姆希農業新加坡有限公司 藉空氣氧化製備３-甲基-２-硝基苯甲酸之製程

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4329518A (en) * 1979-09-18 1982-05-11 Fmc Corporation Insecticidal [1,1'-biphenyl]-3-ylmethyl esters
JPH05132450A (ja) * 1991-06-21 1993-05-28 Mitsubishi Gas Chem Co Inc ２−ニトロ−３−メチル安息香酸の製造法
US5591890A (en) * 1995-11-03 1997-01-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for producing ortho-nitro aromatic acids by oxidation of ortho-nitroalkylaromatic compounds
JP2001011026A (ja) * 1999-07-02 2001-01-16 Fuso Chemical Co Ltd ３−メチル−４−ニトロ安息香酸の製造方法
WO2004014873A1 (ja) * 2002-08-09 2004-02-19 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-置換キナゾリン-8-カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩
JP2006232814A (ja) * 2005-01-25 2006-09-07 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd アントラニルアミド系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する有害生物防除剤
JP2009062277A (ja) * 2005-12-27 2009-03-26 Nippon Soda Co Ltd ベンゾイソチアゾリン化合物及び有害生物防除剤
CN103396467A (zh) * 2013-08-05 2013-11-20 上海杏灵科技药业股份有限公司 一种甾醇化合物的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NARUHISA HIRAI 等: "Oxidation of Substituted Toluenes with Molecular Oxygen in the Presence of N,N¢,N¢¢-Trihydroxyisocyanuric Acid as a Key Catalyst", 《J.ORG.CHEM.》 *
宋旭锋 等: "钴酞菁催化氧气氧化邻硝基甲苯制取邻硝基苯甲酸", 《精细化工》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114560773A (zh) * 2022-02-14 2022-05-31 南昌大学 一种2-硝基-3-甲基苯甲酸的合成方法
CN114560772A (zh) * 2022-02-14 2022-05-31 南昌大学 一种3-甲基-2-硝基苯甲酸的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
TW201602058A (zh) 2016-01-16
RU2016151919A (ru) 2018-07-02
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US10155718B2 (en) 2018-12-18
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SG11201609547SA (en) 2016-12-29
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CN116283596A (zh) 2023-06-23
RU2016151919A3 (zh) 2018-12-03
BR112016027556A2 (pt) 2017-08-15
AU2015266819A1 (en) 2016-11-24

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