CN109956890A - 一种西格列汀中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药合成领域，涉及一种西格列汀中间体的制备方法。由式b化合物在活化试剂的作用下经活化后与式a化合物经缩合反应制备，其中，L为羰基，氨基或氨基保护基，R1是取代苄基，苄基的苯环上被三个氟取代，R2是氢或C1‑8烷基。本发明缩合反应收率高，适合工业化生产。

Description

一种西格列汀中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，涉及一种西格列汀的制备方法。由式b化合物在活化试剂的作用下经活化后与式a化合物经缩合反应制备。
背景技术
西格列汀(Sitagliptin)，结构式如下：
化学名为(2R)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-α]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)-丁-2-胺，是美国Merck公司研发的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂。2006年10月，其磷酸盐一水合物(商品名Januvia)作为首个DPP-IV抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于治疗II型糖尿病。西格列汀的作用特点是在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感，而且不会使体重增加，也不会发生低血糖和水肿现象。
目前报道的合成方法有以下几种：
1、采用1-羟基苯并三唑(HOBt)/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(E DC)进行β-氨基酸和环胺进行缩合反应得到酰胺，然后脱保护，得到最终产物西格列汀。该路线所用试剂较为昂贵，中间产物精制较困难，不太适宜工业化生产(Kim,D.etal,J.Med.Chem.,2005,48,p141-151；Kowalchick,J.E.et al,J.Med.Chem.Lett.,2007,17,5934-5939)，
2、Hansen等人同样利用1-羟基苯并三唑(HOBt)/1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)为缩合剂，进行β-氨基酸和胺进行缩合反应得到酰胺，然后钯催化氢化脱保护，得到最终产物西格列汀。该路线使用试剂价格也比较昂贵，最终产品有重金属残留问题(Hansen,K.B.et al,Organic Process Research&De velopment,2005,9,634-639)，
3、CN104693207(安润医药科技)使用氯磺酰酯作为活化试剂，
化合物(2)与化合物(10)在有机溶剂中，在碱存在的条件下在-10～50℃下反应制备得到混合酸酐中间体(11)的溶液；将化合物(3)添加到上述混合酸酐中间体(10)的溶液中，然后在-10～50℃下反应得到化合物(4)；制备得到的化合物(4)在酸的作用下发生脱保护反应，得到化合物(1)，即西格列汀。路线中使用氯磺酰酯为活化试剂，收率低，且氯磺酰酯为潜在基因毒杂质，严重影响用药安全性。
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种西格列汀的合成方法，该方法收率高，适合于工业化生产。
发明内容
本发明制备西格列汀的方法涉及缩合反应步骤，该步骤中加入了活化试剂，反应收率高，适合于工业化生产。
为实现本发明的技术目的，本发明提供了如下的技术方案：
首先，本发明提供了一种式c化合物，结构式如下：
其中，L为羰基，氨基或氨基保护基，R2为氢或C1-8烷基，R1是取代苄基，苄基的苯环上被三个氟取代。较优选地，本发明提供的式c化合物具体结构式如下：
本发明进一步提供了一种西格列汀中间体式d化合物的制备方法，由式b化合物在活化试剂的作用下经活化后与式a化合物经缩合反应制备,
其中，L为羰基，氨基或氨基保护基，R1是取代苄基，苄基的苯环上被三个氟取代，R2是氢或C1-8烷基。
所述缩合反应中的活化试剂为氯甲酸乙酯或草酰氯。
所述缩合反应中的活化试剂与式b化合物的摩尔比为0.5～2：1；较优选地为0.9～1.0：1。
进一步地，该西格列汀中间体化合物的制备方法，由酮酸化合物经活化、缩合反应制备，反应方程式为：
所述活化，缩合反应的温度为10℃～40℃。
或者由式c-1化合物经活化、缩合反应制备，反应方程式为：
其中，L1选择性为氨基或氨基保护基。
所述活化，缩合反应的温度为-10℃以下；较优选地，为-25℃～-15℃。
本发明进一步提供了一种西格列汀的制备方法，由β-氨基酸化合物经活化、缩合反应和脱保护基反应制备，
本发明第三方面提供了胺化合物或β-酮酯化合物与式a化合物经缩合反应制备β-氨基酸衍生物或二羰基化合物的方法，
其中，L为羰基，氨基或氨基保护基；R1是取代苄基，苄基的苯环上被三个氟取代，R2是C1-8烷基。
所述活化试剂为氯甲酸乙酯或草酰氯。
本发明提供的西格列汀中间体的制备方法，由酮酸化合物经缩合反应，胺化反应制备，反应方程式为：
本发明提供的西格列汀的制备方法，由缩合反应和选择性脱保护基反应制备，反应方程式为：
L1选择性地为氨基或氨基保护基。
本发明提供西格列汀的制备方法，缩合反应步骤收率高，是一条具备工业化应用前景的路线，适宜于商业化生产。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种西格列汀中间体的制备方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：活化缩合反应
化合物a(5.6g,24.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(7.0g,54.2mmol)加入到二氯甲烷(90mL)中，20～25℃搅拌1小时，备用。
250ml三口烧瓶中加入β-氨基酸化合物(7.3g,21.9mmol)、N,N-二异丙基乙胺(7.0g,54.2mmol)和二氯甲烷(100mL)，20～25℃搅拌。氮气保护下降温至-25～-20℃，滴加氯甲酸乙酯(2.6g,24.0mmol)。滴加完成后，继续在-25～-20℃反应。反应完全，得活化后的产物的二氯甲烷溶液。氮气保护下，于-20～-15℃滴加式a化合物的二氯甲烷溶液，滴加完成后，继续在-25～-20℃反应。
反应完成后，反应混合物中加入水，搅拌。分层，取下层有机相，弃上层水相。有机相用饱和硫酸氢钠水溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，残余物中加入乙酸乙酯，升温至回流。降温结晶。降温至20～25℃，抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗后，60～65℃常压烘干，得目标产物白色固体(10.1g,19.9mmol)，摩尔收率90.9％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.36(s，9H)，2.63～2.76(m，2H)，2.83～2.97(m，2H)，4.09～4.24(m，4H)，5.00～5.16(m，2H)，5.29(s，1H)，6.83～6.91(m，1H)，7.04～7.10(m，1H)。
实施例2：
100ml四口烧瓶中加入化合物Boc保护的化合物(5.0g,9.85mmol)和异丙醇(50mL)，搅拌溶解。滴入30％盐酸异丙醇(2.4g,54.2mmol)溶液。滴加完成后，升温。反应完成后，滴加氢氧化钠水溶液，调节pH。减压浓缩反应液。残余物中加入异丙醇，搅拌。过滤，滤饼用异丙醇淋洗。滤液中滴加80％磷酸，滴加完成后，升温，保温反应。降温，抽滤，滤饼用异丙醇淋洗后，烘干，得白色固体(4.5g,8.6mmol)，即化合物西格列汀磷酸盐一水合物，摩尔收率87.9％。
实施例3：
250ml三口瓶中加入二氯甲烷(100ml)和酮酸化合物(10.0g，43.07mmol)，搅拌溶解。于10～15℃滴加草酰氯(6.56g，51.68mmol)，滴加完成，升温至30～35℃搅拌反应。反应完全，于30～40℃减压浓缩至干得淡黄色液体(10.91g，43.64mmol)，250ml三口烧瓶中加入二氯甲烷(100ml)，三乙胺(5.79g，57.24mmol)和上述淡黄色液体(10.0g，52.04mmol)，搅拌溶解。降温至0～5℃滴加式a化合物的游离碱(13.0g，52.04mmol)/二氯甲烷(20ml)溶液，滴加完成后升温至10～15℃搅拌反应。反应完成，加入水，搅拌。分层，取下层有机相，弃上层水相。有机相加入5％氯化钠水溶液洗涤后于30～40℃减压浓缩至干，得类白色固体(19.24g，47.36mmol)，即酮酰胺化合物，摩尔收率91％。
实施例4：
500ml三口烧瓶中加入甲苯(300ml)，酮酰胺化合物(19.24g，47.36mmol)和醋酸胺(50.0g)，搅拌溶解。装上分水器，升温至回流。回流保温。减压浓缩物料至干。残余物中加入乙酸乙酯和水，搅拌。分层，取上层有机相，弃下层水相。有机相减压浓缩至干，得淡黄色固体(18.47g，45.57mmol)，即烯胺化合物，摩尔收率96.2％。

Claims (10)

1.一种式c化合物，结构式如下：
其中，L为羰基，氨基或氨基保护基，R2为氢或C1-8烷基，R1是取代苄基，苄基的苯环上被三个氟取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，结构式如下：
3.一种西格列汀中间体式d化合物的制备方法，其特征在于，由式b化合物在活化试剂的作用下经活化后与式a化合物经缩合反应制备,
其中，L为羰基，氨基或氨基保护基，R1是取代苄基，苄基的苯环上被三个氟取代，R2是氢或C1-8烷基。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述缩合反应中的活化试剂为氯甲酸乙酯或草酰氯。
5.一种西格列汀中间体化合物的制备方法，其特征在于，由酮酸化合物经活化、缩合反应制备，
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述活化，缩合反应的温度为-10℃以下。
7.一种西格列汀中间体化合物的制备方法，其特征在于，由式c-1化合物经活化、缩合反应制备，反应方程式为：
其中，L1选择性为氨基或氨基保护基。
8.一种西格列汀的制备方法，其特征在于，由β-氨基酸化合物经活化、缩合反应和脱保护基反应制备，
9.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述活化，缩合反应的温度为10℃～40℃。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述活化试剂与式b化合物的反应配比为0.5～2：1。
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