KR20130068819A - 시타글립틴 중간체의 제조방법 - Google Patents

시타글립틴 중간체의 제조방법 Download PDF

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KR20130068819A
KR20130068819A KR1020110136212A KR20110136212A KR20130068819A KR 20130068819 A KR20130068819 A KR 20130068819A KR 1020110136212 A KR1020110136212 A KR 1020110136212A KR 20110136212 A KR20110136212 A KR 20110136212A KR 20130068819 A KR20130068819 A KR 20130068819A
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최영재
강석원
문영일
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제일약품주식회사
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Abstract

본 발명은 [화학식 1]의 화합물과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진 하이드로클로라이드를 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT) 및 N-메틸모포린(NMM), 또는 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI) 존재하에 반응시켜 시타글립틴의 주요 중간체인 하기 [화학식 2]의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법은 인체에 무해하고 취급이 용이한 시약과 단가가 저렴한 시약을 사용하며, 반응시간이 짧으며, 고순도 및 고수율로 시타글립틴 중간체를 제조하는데 공업적 적용이 쉽다는 효과가 있다.
[화학식 1]
Figure pat00010

[화학식 2]

Description

시타글립틴 중간체의 제조방법{Preparation of Intermediate of Sitagliptin}
본 발명은 시타글립틴의 주요 중간체인 7-[(3R)-3－[(아미노그룹 보호기)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피라진의 제조방법에 관한 것이다.
시타글립틴 포스페이트는 제2세대 DPP-4(dipeptidyl peptidase IV)를 선택적으로 억제하여 인크레틴(incretin) 농도를 유지하게 하는 약물이며 인크레틴(incretin)은 음식물을 섭취하면 위장관에서 분비되어 포도당에 의한 인슐린 분비를 강화시켜주는 역할을 한다.
시타글립틴 포스페이트는 모노하이드레이트 형태로 2006년 10월에 제2형 단백질 환자의 식이 및 운동요법 보조제로서 FDA에 의해 승인되었으며, 현재 한국 또는 미국에서는 단일 제제로서 자누비아(JanuviaTM)라는 상품명으로 판매되고 있다.
시타글립틴은 국제특허공개 WO2003/004498호에 최초로 기재되었으며, 하기 [반응식 1]에 나타난 바와 같이 t-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부틸산 및 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진 하이드로클로라이드를 HOBT(hyroxybenzotriazole) 및 EDC[1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide]존재하에 약 14시간 반응시켜 시타글립틴의 주요 중간체인 7-[(3R)-3－[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피라진을 제조한 후, 염산을 처리하여 시타글립틴을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
[반응식 1]
Figure pat00001
그러나, 위 방법에서의 결정적인 단점은 coupling reagent 인 HOBT/EDC를 사용하는데 work-up 과정시 부유물이 생겨 층분리에 어려움이 있으며 반응 후 크로마토그래피에 의해 정제하여야 하므로 대량 생산에는 어려움이 있고 생성물의 수율(31.5%)이 매우 낮다는 문제점이 존재한다.
또한, 미국특허공개 US 2009/0192326호에는 위 [반응식 1]에서 시타글립틴 주요 중간체를 HOBT 및 EDC 대신에, DCC(N, N'-디사이클로헥실카르보디이미드), DMAP(dimethylaminopyridine) 및 트리에틸아민을 사용하여 제조하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 여기서 사용된 DCC는 알레르기를 일으키는 물질로서 유해할 뿐만 아니라, 이를 반응시약으로 사용하는 경우 분리가 어려우며 부산물로 생성되는 N,N'-디사이클로헥실우레아(N,N'-dicyclohexylurea) 의 제거가 안되는 단점, 순도가 떨어지는 단점, 고약한 냄새를 유발하는 단점 및 반응시간이 최소 12시간 이상(over night)걸린다는 단점이 존재한다.
국제특허공개 WO 2004/087650호에는 벤질옥시아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부틸산 및 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진 하이드로클로라이드를 EDC-HCl 염 및 NMM(N-methylmorpholine)을 사용하여 주요 중간체를 제조한 후 시타글립틴을 제조하는 방법이 기재되어 있기도 하나, 이 역시 고가이면서 보관 조건이 -20℃인 EDC를 사용한다는 단점이 존재하며 위 중간체로 합성하면 아미노 보호기(벤질 옥시기)를 제거하는데 있어 희귀 금속인 고가의 금속 촉매와　특수 장치인 고압의 수소반응 장치가 필요하다. 이것 때문에 생산 원가가 상승하는 요인으로 작용하는 문제점이 있다.
다른 일례로 국제특허공보 WO 2004/085661호에는 하기 반응식 2에서와 같이, 고가의 백금촉매(PtO2)를 이용하여 엔아민(enamine)을 입체 선택적으로 환원하는 과정을 거쳐 시타글립틴을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[반응식 2]
Figure pat00002
또한, 국제특허공보 WO 2005/097733호에서는 하기 반응식 3에서와 같이 고가의로듐촉매([Rh(cod)Cl]2와 키랄 다이포스핀 리간드를 이용하여 엔아민을 입체 선택적으로 환원하는 과정을 거쳐 시타글립틴을 제조하는 방법을 개시하고 있다.
[반응식 3]
Figure pat00003
그러나, [반응식 2] 및 [반응식 3]에 개시된 시타글립틴 제조방법들은 고가의 희귀 금속 촉매와　특수 장치인 고압의 수소반응 장치가 필요하다는 단점이 존재한다. 따라서, 생산 원가가 상승하는 요인으로 작용하는 문제점이 있다.
국제특허공개공보 WO2003/004498 미국특허공개공보 US 2009/0192326 국제특허공개공보 WO 2004/087650 국제특허공개공보 WO 2004/085661 국제특허공개공보 WO 2005/097733
본 발명의 목적은 시타글립틴 중간체인 7-[(3R)-3－[(아미노그룹의 보호기)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피라진을 위 선행기술들의 문제점들을 해결하여공정이 경제적이고 용이하며, 고순도 및 고수율로 제공하는 방법을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 위 시타글립틴 중간체 제조방법을 포함하는 시타글립틴 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명은 [화학식 1]의 화합물과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진 하이드로클로라이드를 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT) 및 N-메틸모포린(NMM) 존재하에 반응시켜 하기 [화학식 2]의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다(이하, '제조방법 1'이라한다).
[화학식 1]
Figure pat00004
[화학식 2]
Figure pat00005
상기 화학식에서, Y는 아미노그룹의 보호기이다.
본 발명에서, Y는 화학업계에 통상적으로 알려진 아미노그룹의 보호기로, 예를 들어, 벤질기(Bn-), 벤질옥시기(BnO-), 1,1-디메틸에톡시카르보닐기(Boc-), 벤질카르보닐(Cbz-) 등이 이에 포함되며, 벤질옥시기 및 1,1-디메틸에톡시카르보닐기가 바람직하며, 1,1-디메틸에톡시카르보닐기가 보다 더 바람직하다.
본 발명에서, 출발물질로 사용되는 화학식 1 화합물은 공지의 방법으로 제조할 수 있으며(예를 들어, WO 2003/004498, WO 2004/087650, 등), 또는 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있다(구입처 : Autran Biotech Co., Ltd.).
본 발명에서 또 다른 출발물질인 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진 하이드로클로라이드 역시 공지의 방법으로 제조하거나(예를 들어, WO 2003/004498), 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있다(Autran Biotech Co., Ltd.).
본 발명의 제조방법 1에서, CDMT(2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine)의 사용 몰(mol)량은 [화학식 1]의 화합물의 몰량 대비 다양한 몰비로 사용될 수 있으나, 1 내지 1.5 배 몰량인 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 1에서, NMM의 사용 몰(mol)량은 [화학식 1]의 화합물의 몰량 및 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진 하이드로클로라이드의 몰량의 합의 몰량 대비 다양한 몰비로 사용될 수 있으나, 1 내지 1.5 배 몰량인 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 1에서, 반응온도는 다양한 온도에서 이루어질 수 있으나, -10 내지 35℃가 바람직하며, -5 내지 30℃가 보다 더 바람직하다. 보다 구체적으로 출발물질인 [화학식 1]의 화합물 또는 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진 하이드로클로라이드을 염기인 NMM과 혼합할 때에는 -5 내지 0℃가 바람직하며, 혼합 후에는 실온인 15 내지 30℃가 바람직하다.
본 발명의 제조방법 1에서, 반응용매는 아세토나이트릴, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드 중에서 선택될 수 있으나, 디메틸포름아미드가 바람직하다.
본 발명의 제조방법 1에서, [화학식 1]의 화합물과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진 하이드로클로라이드의 반응 몰비는 1: 0.8 내지 1.5몰비가 바람직하며, 1: 1 몰이 보다 더 바람직하다.
본 발명의 제조방법 1에서, 반응시간은 반응온도, 출발물질 및 반응시약의 사용량등에 따라 달라질 수 있으나, 2 내지 8시간이 바람직하며, 3.5시간 내지 5시간이 보다 더 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 [화학식 1]의 화합물과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진 하이드로클로라이드를 1,1'-카르보닐디이미다졸(1,1'-Carbonyldiimidazole, CDI) 존재하에서 반응시켜 상기 [화학식 2]의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다(이하, "제조방법 2"라 한다).
본 발명의 제조방법 2에서, CDI의 사용 몰(mol)량은 다양하게 사용할 수 있으나, 시약의 경제성 및 반응시간의 단축을 위해 [화학식 1]의 화합물의 몰량 대비 1 내지 1.5 배 몰량이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 2에서, 반응은 다양한 온도에서 이루어질 수 있으나, 15 내지 50℃에서 반응이 이루어지는 것이 바람직하고, 반응물은 실온인 15 내지 30℃에서 혼합하는 것이 바람직하며, 반응물 혼합 후에는 반응속도를 증진시키기 위해, 40 내지 45℃로 승온시켜 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 2에서, 반응용매는 아세토나이트릴, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드 중에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 디메틸포름아미드가 바람직하다.
본 발명의 제조방법 2에서, 상기 [화학식 1]의 화합물과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진 하이드로클로라이드의 반응 몰비는 1: 0.8 내지 1. 5 몰비가 바람직하며, 1: 1 내지 1.3몰비가 보다 더 바람직하다.
본 발명의 제조방법 2에서, 반응시간은 반응온도, 출발물질 및 반응시약의 사용량등에 따라 달라질 수 있으나, 10 내지 16시간이 바람직하다.
본 발명의 제조방법 2에서, 반응시간의 단축 및 부가생성물의 생성억제를 위해 N-메틸모포린(N-Methylmorpholine, NMM)을 추가로 사용할 수 있다. 반응시간은 반응온도, 출발물질 및 반응시약의 사용량 등에 따라 달라질 수 있으나, 10 내지 16시간이 바람직하다.
또한, 본 발명은 앞서 설명한 제조방법 1 또는 제조방법 2의 단계를 포함하는 시타글립틴 제조방법을 제공한다. 보다 구체적으로 본 발명의 시타글립틴 제조방법은 본 발명의 제조방법 1 또는 제조방법 2의 [화학식 2]의 화합물 제조단계에 추가하여, [화학식 2] 화합물로부터 시타글립틴을 제조하는 방법이 공지된 WO 2003/004498, WO 2004/087650 등에 기재된 방법을 추가하여 구성된다.
본 발명의 제조방법은 선행기술들의 문제점들을 해결하여 인체에 무해하고 취급이 용이하며, 단가가 저렴한 시약을 사용하고, 반응시간이 짧으며, 고순도 및 고수율로 시타글립틴 중간체를 제조하는 효과가 있다.
따라서, 본 발명의 제조방법은 시타글립틴 중간체를 경제력 있는 단가 및 친인체적으로 생산이 가능하므로 산업상 대량 생산 방법으로 매우 적합하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Aldrich 사, 또는 Cambridge Isotope Labortories사로부터 구입한 것이며, 1H-NMR 데이터는 JNM-LA400(JEOL 사) 기계로 측정한 값이며, HPLC 데이터는 Agilent 사)기계로 측정한 값이다.
컬럼 : 상품명 : YMC ODS-AM, 4.6 × 250 mm, 5μm 제조사 : Waters
조건 : - 유속 1.0ml/분, 파장 215nm,
- 이동상 A: 0.2% H3PO4 수용액, B: ACN(아세토니트릴), 30분 동안 A: B=85:15(v/v), 이후 A: B=25:75(v/v)로 사용함
< 실시예 1>: 7-[(3 R )-3－[(1,1- 디메틸에톡시카르보닐 )아미노]-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )- 부타노일 ]-3-( 트리플루오로메틸 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,2,4-트리아졸로[ 4,3- α ]피라진의 제조
플라스크에 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT) 5.0g (28.5mmol, 구입처: TCI )과 디메틸포름아미드 150 mL를 혼합하였다. 상기 혼합물에 N-메틸모포린(NMM) 3.13 mL (28.5mmol)을 실온에서 상기 혼합액에 첨가하였다. 이 후, 반응액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 시간 동안에 고체의 백색 슬러리 층이 형성되었다. 상기 혼합물을 -5 ~ 0℃로 냉각시키고 (3R)-3-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 9.49g (28.5mmol, Autran Biotech Co., Ltd.)을 -5 ~ 0℃에서 상기 혼합액에 첨가하였다. 이 후, 반응액을 -5 ~ 0℃ 에서 10 ~ 15 분 동안 교반하였다. -5 ~ 0℃에서 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진 하이드로클로라이드 6.51g (28.5mmol, Autran Biotech Co., Ltd.) 과 N-메틸모포린 3.13 mL (28.5mmol)을 반응액에 천천히 적가한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기용액을 여과시켜 여과액을 수득하였다. 상기 여과액에 차례로 10% 중탄산나트륨 수용액 100 mL 1회 10% 염화나트륨 수용액 100 mL으로 1회 세척한 후 황산마그네슘 10g으로 건조하고 진공 하에서 감압 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 이소프로판올 : 증류수(10 : 1 (v/v)) 에 의해서 정제하였다. 상기 고체를 상온에서 진공하에 10시간 건조하여 7-[(3R)-3－[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피라진 13.05g을 90.3%의 수율로 수득(HPLC: 순도 99.4%(면적%))하였다.
< 실시예 2>: 7-[(3 R )-3－[(1,1- 디메틸에톡시카르보닐 )아미노]-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )- 부타노일 ]-3-( 트리플루오로메틸 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,2,4-트리아졸로[ 4,3- α ]피라진의 제조
250mL 플라스크에 (3R)-3-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 10.0g(30.0mmol)와 디메틸포름아미드(DMF) 60mL를 혼합하였다. 반응액을 실온에서 10~15 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1,1'-카르보닐디이이미다졸(CDI) 5.11g (31.5mmol)을 실온에서 상기 혼합액에 첨가하였다. 이 후, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 기간 동안에 고체의 갈색 슬러리 층이 형성되었다. 상기 혼합물에 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진 하이드로클로라이드 7.54g(33.0mmol)을 첨가하였다. 이 후, 반응액을 40 ~ 45 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 증류수 150mL를 반응액에 적가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 기간 동안에 고체의 백색 슬러리 층이 형성되었다. 상기 고체를 여과하고 증류수 30mL로 세척하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 건조하여 7-[(3R)-3－[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피라진 14.19g을 93.2%의 수율로 수득(HPLC: 순도 99.6%(면적%))하였다.
< 실시예 3>: 7-[(3 R )-3－아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ]-3-( 트 리플루오로메틸)-5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,2,4- 트리아졸로[4,3- α ]피라진의 제조
1L 플라스크에 실시예 1에서 제조한 7-[(3R)-3－[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피라진 (55.49g, 109.4mmol)에 메탄올 550mL을 첨가하였다. 반응물을 -5~0 ℃에서 포화된 염산 55mL을 10분 동안 적가하였다. 상기 혼합물을 40~45 ℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후 진공 하에 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(550 mL)와 10% 중탄산나트륨 수용액(550 mL)을 이용하여 분획하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(200mL × 3회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨을 통해서 건조하고 감압 농축기를 이용하여 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(600 mL)에 의해서 정제하여 고체로서 표제 화합물 35.2g을 79.1%의 수율로 수득(HPLC: 순도 99.0%(면적%))하였다.
< 실시예 4>: 7-[(3 R )-3－아미노-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 ) 부타노일 ]-3-( 트리플루오로메틸 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,2,4- 트리아졸로[4,3- α ]피라진 포스페 이트 일수화물의 제조
250 mL의 플라스크에 57 mL의 이소프로판올(IPA) , 41 mL의 물, 27.0 g (66.3 mmol)의 7-[(3R)-3－아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피라진 및 4.54 mL (66.3 mmol)의 85% (w/w) 수성 인산을 적가하였다. 상기 혼합물을 60℃로 가열하였다. 진한 백색의 침전물이 저온에서는 형성되었으나, 60℃에 도달하자 용해되었다.
상기 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 1 시간 동안 그 온도를 유지하였다. 이 반응 기간 동안에 고체의 슬러리 층이 형성되었다. 이어서 상기 슬러리에 190 mL의 IPA를 첨가하였다. 반응액을 0 ~ 5 ℃ 에서 3시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 30 mL IPA로 세척하였다. 상기 고체를 상온에서 진공하에 2시간 건조하여 7-[(3R)-3－아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피라진 포스페이트 일수화물 32.5g을 93.7%의 수율로 수득(HPLC: 순도 99.8%(면적%))하였다.
비교예 1 : WO 2003-004498에 기재된 방법에 따른 7-[(3 R )-3－[(1,1- 디메틸에톡시카르보닐 )아미노]-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )- 부타노일 ]-3-( 트리플루오로메 틸)-5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,2,4- 트리아졸로[4,3- α ]피라진의 제조
디클로로메탄(5 mL)중의 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피라진 (39.2 mg, 0.20 mmol) 및 (3R)-3－[(1,1-디메틸에톡시-카르보닐)-아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 (50.1 mg, 0.15 mmol) 용액에 0 ℃에서 HOBT (54.5 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 후, EDC[1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드] (96.6 mg, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 빙수조 제거 후, 반응물을 주위온도에서 14 시간동안 교반하도록 하였다.
혼합물을 농축하고 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 100 % 에틸 아세테이트)에 의해서 정제하여 고체로서 표제 화합물(29 mg, 38.1%)을 수득하였다. 이때의 HPLC 순도는 99.2% 였다.
비교예 2: US 2009/0192326의 실시예 8에 기재된 방법에 따른 7-[(3 R )-3－[(1,1- 디메틸에톡시카르보닐 )아미노]-4-(2,4,5- 트리플루오로페닐 )- 부타노일 ]-3-(트 리플루오로메틸 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,2,4- 트리아졸로[4,3- α ]피라진의 제조
플라스크에 (3R)-3-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 (40g, 0.12 mol)과 디메틸포름아미드(DMF)를 질소하에 용해시켰다. 상기 혼합물을 냉수조에 30분간 교반하였다. 다른 플라스크에 DCC( N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-디시클로헥실카르보디이미드, 32.21g, 0.16mol)을 디메틸포름아미드(DMF)에 녹여 200 mL 용액을 얻었다. (3R)-3-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄산 용액에 70 mL의 DCC용액을 천천히 적가하고 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피라진 하이드로클로라이드(32.94g, 0.14mol)와 트리에틸아민(24.82g,0.24mol)을 첨가하였다. 10분간 교반 후, 4-디메틸아미노피리딘(8.8g, 0.07mol)을 첨가하였다. 상기 혼합액을 2시간 교반 후, 65 mL의 DCC 용액을 천천히 적가하고 1시간 냉수조에 교반하였다. 남은 65 mL의 DCC 용액을 천천히 적가한 후, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합액을 감압하여 여과하고 디메틸포름아미드(DMF) (2×50 mL)로 세척하였다. 용매를 농축하고 에틸아세테이트(1,400 mL)를 첨가하였다. 유기층을 5% citrric acid 90 mL, 10% citric acid 60 mL, 포화된 탄산수소나트륨 100 mL에 차례로 세척하고 황산나트륨으로 건조하였다. 상기 혼합액을 농축하여 베이지색의 고체를 수득하였다. 상기 고체에 IPA(300 mL)를 첨가하고 증온하여 용해시켰다. 녹은 깨끗한 노란색 용액을 상온으로 냉각 후 밤새 교반하였다. 감압하에 여과하고 IPA로 세척하여 얻은 생성물을 40℃에서 밤새 건조하여 7-[(3R)-3－[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-부타노일]-3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,2,4-트리아졸로[4,3-α]피라진 (52g, 85%)을 수득하였다. 이때의 HPLC 순도는 98.1% 였다.

Claims (18)

  1. [화학식 1]의 화합물과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진 하이드로클로라이드를 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진(CDMT) 및 N-메틸모포린(NMM) 존재하에 반응시켜 하기 [화학식 2]의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00006

    [화학식 2]
    Figure pat00007

    상기 화학식에서, Y는 아미노그룹의 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, Y는 벤질기, 벤질옥시기, 벤질카르보닐기 또는 1,1-디메틸에톡시카르보닐기인 [화학식 2]의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, Y는 1,1-디메틸에톡시카르보닐기인 [화학식 2]의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, CDMT의 사용 몰(mol)량은 [화학식 1]의 화합물의 몰량 대비 1 내지 1.5 배 몰량인 [화학식 2]의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, NMM의 사용 몰(mol)량은 [화학식 1]의 화합물의 몰량 및 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진 하이드로클로라이드의 몰량의 합의 몰량 대비 1 내지 1.5 배 몰량인 [화학식 2]의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, -5 내지 30℃에서 반응이 이루어지는 것인 [화학식 2]의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 반응용매는 아세토나이트릴, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸포름아미드 중에서 선택된 것인 [화학식 2]의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, [화학식 1]의 화합물과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진 하이드로클로라이드의 반응 몰비는 1: 1 몰인 [화학식 2]의 제조방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 [화학식 2]의 제조방법 단계를 포함하는 시타글립틴 제조방법.
  10. [화학식 1]의 화합물과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진 하이드로클로라이드를 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI) 존재하에서 반응시켜 하기 [화학식 2]의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 1]
    Figure pat00008

    [화학식 2]
    Figure pat00009

    상기 화학식에서, Y는 아미노그룹의 보호기이다.
  11. 제10항에 있어서, Y는 벤질기, 벤질옥시기, 벤질카르보닐기 또는 1,1-디메틸에톡시카르보닐기인 [화학식 2]의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, Y는 1,1-디메틸에톡시카르보닐기인 [화학식 2]의 제조방법.
  13. 제10항에 있어서, CDI의 사용 몰(mol)량은 [화학식 1]의 화합물의 몰량 대비 1 내지 1.5 배 몰량인 [화학식 2]의 제조방법.
  14. 제10항에 있어서, 15 내지 50℃에서 반응이 이루어지는 것인 [화학식 2]의 제조방법.
  15. 제10항에 있어서, 반응용매는 아세토나이트릴, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸포름아미드 중에서 선택된 것인 [화학식 2]의 제조방법.
  16. 제10항에 있어서, [화학식 1]의 화합물과 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로[1,2,4]트리아졸로[4,3-α]피라진 하이드로클로라이드의 반응 몰비는 1: 1 내지 1.3몰인 [화학식 2]의 제조방법.
  17. 제10항에 있어서, N-메틸모포린(NMM)의 존재하에 반응시키는 [화학식 2]의 제조방법.
  18. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항의 [화학식 2]의 제조방법 단계를 포함하는 시타글립틴 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107245078A (zh) * 2017-08-15 2017-10-13 苏州信恩医药科技有限公司 一种西他列汀的合成方法
CN107312010A (zh) * 2017-08-14 2017-11-03 苏州信恩医药科技有限公司 天然碱在西他列汀合成中的应用
KR20220145631A (ko) * 2021-04-22 2022-10-31 주식회사 메디켐코리아 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법

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