ES2560787T3

ES2560787T3 - Métodos para producir hidrocodona, hidromorfona o un derivado de las mismas

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Publication number: ES2560787T3
Application number: ES10757545.8T
Authority: ES
Inventors: Brian Orr; William E. Dummitt
Original assignee: Mallinckrodt LLC
Current assignee: Mallinckrodt LLC
Priority date: 2009-09-22
Filing date: 2010-09-20
Publication date: 2016-02-22
Anticipated expiration: 2030-09-20
Also published as: US8399671B2; US20110071297A1; AU2010298514B2; PL2480555T3; AU2010298514A1; EP2480555B1; WO2011037854A2; EP2480555A2; WO2011037854A3

Abstract

Un método para preparar un compuesto de Fórmula III a partir de un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** comprendiendo el método poner en contacto el compuesto de Fórmula I y un reactivo hidrazida de Fórmula II en una primera mezcla de reacción durante al menos 6 horas a una temperatura de reacción mayor de 60 ºC y menor de 110 ºC, para convertir el compuesto de Fórmula I en el compuesto de Fórmula III, donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, formilo sustituido o no sustituido, hidroxilo, carboxiéster sustituido o no sustituido y carboxamida sustituida o no sustituida; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, carboxiéster sustituido o no sustituido, carboxamida sustituida o no sustituida, alquilsililo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, carboxiéster sustituido o no sustituido, carboxamida sustituida o no sustituida, trialquilsililo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxilo e hidrocarbilo sustituido o no sustituido o R8 y R9 forman juntos un grupo carbonilo; R10, R11 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidrocarbilo sustituido o no sustituido, y un halógeno y R15 es hidrógeno; R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno e hidrocarbilo sustituido o no sustituido; y R18 es un grupo sulfonilo que tiene la fórmula R20-S(O)2-, donde R20 es p-tolilo y el reactivo hidrazida de la Fórmula II es p-tolueno sulfonil hidrazida.

Description

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DESCRIPCION

Metodos para producir hidrocodona, hidromorfona o un derivado de las mismas Antecedentes de la divulgacion

La presente divulgacion se refiere generalmente a metodos para producir derivados opioides. Mas particularmente, la presente divulgacion se refiere a la preparation de hidromorfona, hidrocodona o un derivado de las mismas, por medio de una reaction de hidrogenacion no catalrtica de la tebama, la oripavina o un derivado de las mismas, respectivamente, usando un reactivo hidrazida, seguido de la hidrolisis del intermedio hidrogenado a una temperatura baja y durante un periodo de tiempo corto.

La hidrocodona y la hidromorfona son analgesicos opiaceos que tienen propiedades similares a la codema y a la morfina. El desarrollo de nuevos derivados opiaceos es deseable como fuentes posibles de analgesicos nuevos. Los metodos convencionales para producir hidrocodona e hidromorfona implican tfpicamente un proceso de dos o tres etapas, que implican reducciones/oxidaciones, normalmente a partir de morfina o codema. Desafortunadamente, los ultimos metodos pueden ser caros e ineficaces.

Los intentos de mejorar la eficacia han incluido el uso de metodos catalfticos. Los metodos catalfticos conocidos incluyen el uso de catalizadores metalicos o complejos, depositados en un soporte de algun tipo (por ejemplo, un soporte de carbon activado). Sin embargo, la preparacion de los catalizadores puede ser diffcil y los rendimientos normalmente son pobres y el aislamiento del producto normalmente es engorroso. Adicionalmente, la morfina y la codema son en si mismos analgesicos intrmsecamente valiosos y su uso como compuestos de partida de reaccion limita que se usen para fines medicinales en si mismos.

Los metodos catalfticos conocidos, incluyendo el uso de platino o paladio divididos finamente en medios acidos, pueden ser medioambientalmente indeseables. Se han intentado tambien metodos de conversion. Sin embargo, muchos de los catalizadores analizados anteriormente, pueden ser costosos y diffciles de cambiar de escala.

En consecuencia, continua existiendo una necesidad de metodos mejorados para producir diversos opioides, incluyendo hidrocodona, hidromorfona y derivados de los mismos. Deseablemente, tales metodos no requeriran el uso de catalizadores metalicos heterogeneos u homogeneos y/o no utilizaran morfina o codema como compuestos de partida.

Sumario de la divulgacion

En vista de lo anterior, la presente divulgacion se dirige, en una realization, a un metodo para preparar un compuesto de Formula III a partir de un compuesto de Formula I:

imagen1

Comprendiendo el metodo poner en contacto el compuesto de Formula I y un reactivo hidrazida de Formula II en una primera mezcla de reaccion durante al menos 6 horas a una temperatura de reaccion mayor de 60 °C y menor de 110 °C, para convertir el compuesto de Formula I en el compuesto de Formula III, donde: Ri se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, alilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, formilo sustituido o no sustituido, hidroxilo, carboxiester sustituido o no sustituido y carboxamida sustituida o no sustituida; R2 se selecciona de hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,

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arilalquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, carboxiester sustituido o no sustituido, carboxamida sustituida o no sustituida, alquilsililo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, carboxiester sustituido o no sustituido, carboxamida sustituida o no sustituida, trialquilsililo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxilo e hidrocarbilo sustituido o no sustituido o R8 y R9 forman juntos un grupo carbonilo; R10, R11 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo sustituido o no sustituido, y un halogeno y R15 es hidrogeno; R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno e hidrocarbilo sustituido o no sustituido; y R18 es un grupo sulfonilo que tiene la formula R20-S(O)2-, donde R20 es p- tolilo y el reactivo hidrazida de la Formula II es p-tolueno sulfonil hidrazida.

En otra realizacion, la presente divulgacion se dirige al metodo anterior, comprendiendo adicionalmente el metodo preparar el compuesto de Formula VI a partir del compuesto de Formula III:

imagen2

Este metodo comprende poner en contacto el compuesto de Formula III y un acido en una segunda mezcla de reaccion a una temperatura de menos de 50 °C, para convertir el compuesto de Formula III en el compuesto de Formula VI, donde: R1, R2, R3, R8, R9, R10, R11, R14, R15, R16 son como se ha definido previamente antes y R17 es

hidrogeno.

Todavia en otra realizacion, uno o mas de los procesos anteriormente descritos comprende adicionalmente una etapa de recristalizacion para retirar un compuesto que tiene una Formula 6-beta a continuacion a partir del compuesto estructuralmente relacionado de Formula VI, del compuesto estructuralmente relacionado de Formula III o de ambos:

imagen3

donde: R1, R2, R3, R8, R9, R10, R11, R14, R15, R16 y R17 son como se ha definido previamente.

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Observese que una o mas de las caracteristicas adicionales detalladas a continuation pueden incorporarse en una o mas de las realizaciones anteriormente observadas, sin salir del alcance de la presente divulgation.

Breve descripcion de los dibujos

La Figura 1 es una ilustracion grafica del perfil cinetico de hidrogenacion de la tebama en 8,14-dihidrotebama, de acuerdo con el Ejemplo 1.

Descripcion detallada de la divulgacion

De acuerdo con la presente divulgacion, se ha descubierto que los reactivos hidracina pueden usarse para hidrogenar tebama, oripavina y sus derivados para producir un intermedio hidrogenado, que puede a su vez hidrolizarse para producir hidromorfona, hidrocodona o un derivado de las mismas, respectivamente. La reaction de hidrogenacion es no catalrtica y se ha descubierto que proporciona una reaccion mas completa o proporciona un producto de reaccion con mayor rendimiento si la reaccion se deja proceder durante al menos 6 horas, que es considerablemente mas larga que las previamente descritas (vease, por ejemplo, la Patente de EE.UU. n.° 3.812.132 y la Solicitud de Patente con n.° de Publication 2006/0009479). Se ha descubierto adicionalmente que, una vez formado, el intermedio hidrogenado puede recuperarse simplemente de la reaccion por dilution, enfriamiento y filtrado, en lugar de por una evaporation convencional de disolvente seguida de un proceso de extraction. Adicionalmente, se ha encontrado que la hidrolisis del intermedio se aproxima a completarse en un periodo de tiempo relativamente corto y sin adicion o aplicacion ajena de calor a la mezcla de reaccion; esto es, se ha encontrado que la reaccion de hidrolisis se da a temperaturas mas bajas (por ejemplo, aproximadamente a temperatura ambiente) y en unas pocas horas (por ejemplo, aproximadamente 2 horas o menos). Evitar el calentamiento minimiza la formation de impurezas y color en el producto.

Con respecto a esto ha de observarse que, como se usa en el presente documento, “no catalrtica” o “no catalizada” se refiere a una reaccion en que un catalizador convencional o conocido y mas espetificamente un catalizador que contiene un metal convencional o conocido, no se usa para ayudar a la reaccion y no esta presente en la mezcla de reaccion.

Como se observa, los metodos descritos en el presente documento dan como resultado una alta conversion del material o compuesto de partida al producto analgesico sin entrada significativa de calor a la mezcla de reaccion. Como una ilustracion y por lo tanto no ha de verse en un sentido limitante, en diversas realizaciones puede lograrse una conversion de aproximadamente un 85 % en moles, aproximadamente un 90 % en moles, aproximadamente un 95 % en moles, aproximadamente un 99 % en moles o mas de acuerdo con los metodos de la presente divulgacion, por ultimo dando lugar a un compuesto que tiene una pureza de aproximadamente el 90 % en peso, al menos aproximadamente un 95 % en peso, aproximadamente un 95 % en peso, aproximadamente un 99 % en peso o mas (como se determina por medios generalmente conocidos en la tecnica).

1. Materiales opioides de partida e intermedios hidrogenados

En una realization del metodo no catalftico de la presente divulgacion, puede prepararse un compuesto de Formula III preparado haciendo contactar un compuesto de Formula I con un reactivo hidrazida, como se define en las reivindicaciones:

imagen4

En las estructuras, R-i puede seleccionarse de hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, alilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, formilo

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sustituido o no sustituido, hidroxilo, carboxiester sustituido o no sustituido y carboxamida sustituida o no sustituida. Adicionalmente, R2 puede seleccionarse de hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, carboxiester sustituido o no sustituido, carboxamida sustituida o no sustituida, trialquilsililo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R3 puede seleccionarse de alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, carboxiester sustituido o no sustituido, carboxamida sustituida o no sustituida, trialquilsililo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; R8 y R9 pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxilo, hidrocarbilo sustituido o no sustituido. De forma alternativa, R8 y R9 forman juntos un grupo carbonilo. R10, R11 y R14 pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo sustituido o no sustituido y un halogeno y R15 es hidrogeno. R16 puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo sustituido o no sustituido

En algunas realizaciones de la presente divulgation, R1 puede seleccionarse del grupo que consiste en hidrogeno y - OCOR4 y R4 puede seleccionarse del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido. En tales realizaciones, R2 puede seleccionarse del grupo que consiste en hidrogeno y metilo.

En varias realizaciones particulares, R1 y R3 son metilo y R2 es metilo o hidrogeno. En tales realizaciones, todos los otros grupos R (es decir, R8, R9, R10, R11, R14, R15 y R16) pueden ser hidrogeno; esto es, la Formula I puede ser tebama u oripavina, respectivamente, dando lugar a la formation de 8,14-dihidrotebama u 8,14-dihidrooripavina, respectivamente. Indicado de otra forma, la reaction no catalitica puede llevarse a cabo para convertir un compuesto de Formula IA en un compuesto de Formula IIIA o puede llevarse a cabo para convertir un compuesto de Formula IB en un compuesto de Formula IIIB, como se ilustra a continuation:

imagen5

En ciertas realizaciones, los compuestos de Formula I y III pueden estar en la forma estereoqmmica del enantiomero (+). En tales realizaciones, la estereoqmmica de los carbonos C(5), C(13) y C(9) para la Formula I y C(5), C(13), C(14) y C(9) para la Formula III, respectivamente, de cada compuesto puede seleccionarse del grupo que consiste en una combination listada en la Tabla A, a continuacion (donde los atomos de carbono C(5), C(13), C(14) y C(9) se observan en las estructuras de las Formulas I y III, anteriormente). En tales estructuras, los atomos de carbono C(15) y C(16) estan conectados por razones estereoqmmicas y en la misma cara, pero pueden estar en la cara alfa o bien en la cara beta de la molecula.

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Tabla A

Combination: C5 C13 C14 C9

1: R R R R

2: R R S R

3: R R R S

4: R R S S

5: R S R R

6: R S S R

7: R S R S

8: R S S S

9: S R R R

10: S R S R

11: S R R S

12: S R S S

13: S S R R

14: S S S R

15: S S R S

16: S S S S

Tabla A; Combinaciones estereoisomericas para los carbonos C(5), C(13) y C(9) de la Formula I y C(5), C(13), C(14) y C(9) para la Formula III respectivamente.______________________________________

Con respecto a esto observese que las configuraciones estereoquimicas de la Tabla A no deben verse en un sentido limitante. Por ejemplo, dependiendo de la composition exacta de la molecula, puede no ser posible formar una o mas de las configuraciones estereoquimicas anteriormente observadas (es decir, las limitaciones estereoquimicas de la molecula pueden no permitir que se forme una o mas de las configuraciones observadas).

Tambien se describen los compuestos reactivos o de partida y/o los productos de reaction en forma de sales de amina (o amonio) cuaternaria. Por ejemplo, un compuesto de Formula IV puede ponerse en contacto con un reactivo hidrazida en una reaccion de hidrogenacion para producir un compuesto de Formula V:

imagen6

En las estructuras, R2, R3, R8-R11 y R14-R16 son como se define anteriormente, aunque que R5 y R6 pueden seleccionarse, por ejemplo, independientemente de hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, carboxiester sustituido o no sustituido, y carboxamida sustituida o no sustituida. Y1 e Y2 son aniones, seleccionados cada uno independientemente de, por ejemplo, un ion halogeno (por ejemplo, Cl-, F-, Br-, I-), asi como BF4-, PF6-, ClO4-, HCO2-, CF3CO2-, CF3SO3-, CH3Co2-, ArCO2-, CH3SO3-, p-tolilsO3-,

HSO4- y H2PO4-. Observese que Y1 e Y2 pueden ser el mismo o diferente.

Observese adicionalmente que aunque que los compuestos de partida y los compuestos intermedios hidrogenados ilustrados anteriormente tienen la misma base o estructura central (es decir, una estructura tetradclica fusionada), los metodos de la presente divulgation pueden usarse con otros compuestos que tienen funcionalidades similares.

Observese tambien que los compuestos de partida a los que se hace referencia en el presente documento, tales como aquellos de Formula I y Formula IV y, en particular los compuestos de Formula IA y Formula IB, pueden obtenerse comercialmente y/o pueden prepararse de acuerdo con metodos conocidos generalmente en la tecnica.

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2. Reactivo hidrazida

Como se ha observado previamente, la reaccion de hidrogenacion puede lograrse sin la ayuda de un catalizador (es decir, un catalizador metalico convencional). Mas bien, se usa un reactivo hidrazida. El reactivo hidrazida que se pone en contacto con un compuesto de partida descrito anteriormente (por ejemplo, un compuesto de Formula I, IA, IB o IV) tiene la estructura de la Formula II, a continuacion:

H

/

R18-------N

NH2

Formula II.

En la estructura, Ris es un grupo sulfonilo que tiene la formula R20-S(O)2, donde R20 es p-tolilo y el reactivo hidrazida de Formula II es p-tolueno sulfonil hidrazida.

3. Reaccion de hidrogenacion

La reaccion de hidrogenacion no catalttica puede realizarse de acuerdo con metodos generalmente conocidos en la tecnica, que implican poner en contacto un compuesto de partida como se detalla en el presente documento (es decir, un compuesto de Formula I, IA, IB o IV) con un reactivo hidrazida (es decir, un compuesto de Formula II). Un metodo ejemplar incluye poner en contacto (por ejemplo, disolver o suspender) el compuesto de partida en un disolvente adecuado en un recipiente de reaccion. Los disolventes adecuados pueden seleccionarse de, por ejemplo, 2-metoxi-etanol, etanolamina, 2-etoxi-etanol, etanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, dimetileter de dimetilenglicol, dimetileter de dietilenglicol, tolueno, agua, dimetilsulfoxido, N,N-dimetilformamida, dioxano y eter de metil t-butilo, asf como combinaciones de los mismos. Generalmente, la reaccion continua hasta completarse en una etapa; indicado de forma diferente, los compuestos de Formula III, IIIA, IIIB y de Formula V se producen a partir de los compuestos de Formula I, IA, IB y de Formula IV sin formacion y/o aislamiento de compuestos intermedios.

El recipiente de reaccion puede lavarse con una atmosfera inerte, tal como argon o nitrogeno, antes de comenzar la reaccion. Sin embargo, la reaccion puede continuar adicionalmente con una conversion adecuad en una atmosfera ambiental (es decir, en aire). La mezcla de reaccion puede dejarse a reflujo, opcionalmente en la atmosfera inerte, hasta que la reaccion de hidrogenacion (o conversion) se complete esencialmente (como se determina usando medios generalmente conocidos en la tecnica, tales como por ejemplo UPLC o TLC, para analizar o medir la concentracion del producto de reaccion deseado y/o el compuesto de partida, en la mezcla de reaccion). El recipiente de reaccion puede mantenerse a presion atmosferica; sin embargo, pueden usarse otras presiones sin limitacion.

Se ha encontrado que la conversion adecuada a los compuestos de Formula III, IIIA, IIIB y V puede lograrse cuando los compuestos de partida (es decir, los compuestos de Formula I, IA, IB y IV, respectivamente) se ponen en contacto con el reactivo hidrazida durante al menos 6 horas, aproximadamente 6,5 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 7,5 horas o incluso aproximadamente 8 horas o mas. Opcionalmente, los compuestos pueden ponerse en contacto durante menos de 24 horas (por ejemplo, aproximadamente 20 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 14 horas, aproximadamente 12 horas o aproximadamente 10 horas o menos). En consecuencia, en diversas realizaciones los dos compuestos pueden ponerse en contacto o hacerse reaccionar durante una duracion de entre 6 horas y 24 horas o aproximadamente 7 horas y aproximadamente 18 horas o aproximadamente 8 horas y aproximadamente 14 horas. En estas u otras realizaciones, la conversion al intermedio hidrogenado (es decir, los compuestos de Formula III, IIIA, IIIB o V) puede ser aproximadamente un 85 % en moles, aproximadamente un 90 % en moles, aproximadamente un 95 % en moles o incluso aproximadamente un 99 % en moles o mas (como se determina por medios conocidos generalmente en la tecnica), despues del aislamiento y la purificacion del producto de reaccion (usando metodos conocidos generalmente en la tecnica).

En ciertas realizaciones, el reactivo hidrazida y los compuestos opioides de partida se anaden a la primera mezcla de reaccion en una cantidad tal que el compuesto de Formula II y el compuesto de Formula I esten presentes en la mezcla de reaccion en una relacion de aproximadamente 1:1 o, en otras realizaciones, aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 2:1, aproximadamente 2,5:1 o incluso aproximadamente 3:1 o mas. Individualmente o en combinacion con estas realizaciones, la primera mezcla de reaccion puede contener el compuesto de Formula II y el compuesto de Formula I en una relacion de aproximadamente 6:1, aproximadamente 5,5:1, aproximadamente 5:1, aproximadamente 4,5:1, aproximadamente 4:1 o menos, estando la relacion por lo tanto dentro de un intervalo de, por ejemplo, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 6:1 o aproximadamente 1,5:1 y aproximadamente 5:1 o aproximadamente 2:1 y aproximadamente 4:1. En una realizacion particular, sin embargo, el metodo de la presente divulgacion utiliza una primera mezcla de reaccion que contiene el compuesto de Formula II y el compuesto de Formula I en una relacion mayor de aproximadamente 2:1 y menos de aproximadamente 3:1, prefiriendose una

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relation de aproximadamente 2,2:1.

Con respecto a esto ha de observarse, sin embargo, que la relacion de los materiales de partida puede alterarse como se necesite para optimizar el rendimiento o la conversion y/o la pureza del producto de reaction deseado. En consecuencia, los intervalos proporcionados son para ilustracion y por lo tanto no deben verse en un sentido limitante.

La mezcla de reaccion se mantiene a una temperatura mayor de 60 °C y una temperatura por debajo de aquella a la cual el reactivo hidrazida comienza a descomponerse (es decir, una temperatura de menos de 110 °C) o entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 105 °C o aproximadamente 80 °C y aproximadamente 100 °C, con temperaturas mayores usandose tipicamente en combination con tiempos de reaccion (o de contacto) mas cortos, como se detalla anteriormente.

Con respecto a esto ha de observarse que, en una realization particular, el reactivo hidrazida, el compuesto de partida (por ejemplo, el compuesto de Formula I, IA, IB o IV) y el disolvente se combinan para formar la mezcla de reaccion en un recipiente de reaccion y la mezcla resultante se calienta hasta la temperatura deseada durante el tiempo deseado, para llevar a cabo la reaccion como se detalla en el presente documento.

Despues de que la reaccion haya alcanzado un punto de finalizado (determinado como se indica anteriormente), la mezcla puede enfriarse segun se necesite y el intermedio hidrogenado (por ejemplo, los compuestos de Formula III, IIIA, IIIB o V) puede aislarse usando metodos conocidos generalmente en la tecnica (por ejemplo, filtration, centrifugation, cristalizacion, cromatografTa, etc.). Por ejemplo, la primera mezcla de reaccion puede enfriarse a aproximadamente temperatura ambiente o inferior (por ejemplo, menos de aproximadamente 20 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 10 °C o aproximadamente 5 °C) para provocar que el intermedio hidrogenado cristalice. Despues de la cristalizacion y la dilucion, el intermedio hidrogenado puede filtrarse de la mezcla de reaccion. Una vez aislado, el producto de reaccion puede purificarse adicionalmente si se necesita, usando de nuevo metodos conocidos generalmente en la tecnica (por ejemplo, purificado por recristalizacion en un disolvente adecuado como se conoce bien en la tecnica, o por cualquier otro metodo convencional de purification, tal como cromatografia) y/o como se detalla adicionalmente a continuation en el presente documento.

4. Reaccion de hidrolisis

Tras la formation de los compuestos intermedios hidrogenados (compuestos de Formula III, IIIA, IIIB o V), los compuestos pueden ponerse en contacto con un acido para producir un compuesto de Formula VI como se muestra a continuacion:

imagen7

donde: Ri, R2, R3, Rs, R9, Rio, Rn, Ri4, Ris y Ri6 se definen como anteriormente. En la estructura de la Formula VI, R17 es hidrogeno. Los metodos ejemplares incluyen poner en contacto la Formula III y el acido en una mezcla de reaccion (denominada en lo sucesivo en el presente documento una “segunda” mezcla de reaccion, siendo la mezcla de reaccion para la reaccion de hidrogenacion detallada anteriormente la primera) y permitiendo que la reaccion avance hacia la finalization deseada. Los acidos adecuados incluyen, por ejemplo, acido clorhidrico, acido sulfurico, acido bromhidrico, acido yodhidrico, acido trifluoroacetico, acido acetico y acido fosforico. El acido puede incluirse en una solution acuosa y la concentration del acido en la misma puede estar entre aproximadamente 1 normal (N) y aproximadamente 12 N o entre aproximadamente 2 N y aproximadamente 10 N o entre aproximadamente 2,5 N y aproximadamente 6 N. En algunas realizaciones, la concentracion de acido (por ejemplo, acido sulfurico) en la solucion acuosa puede estar entre aproximadamente 1 molar (M) y aproximadamente 5 M o entre aproximadamente 1,5 M y aproximadamente 3 M.

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Como se indica anteriormente, en varias realizaciones particulares, Ri y R3 son metilo y R2 es metilo o hidrogeno. En tales realizaciones, el resto de grupos R (es dedr, R8, R9, R10, R11, R14, R15, R16 y R17) puede ser hidrogeno; esto es, esta reaccion puede dar lugar a la formacion de hidrocodona o hidromorfona, respectivamente, como se ilustra a continuacion:

imagen8

Observese que los compuestos de Formula III y VI pueden ser enantiomeros (+) como se describe anteriormente, seleccionandose la estereoquimica de los atomos de las combinaciones mostradas en la Tabla A, anteriormente. Se describe el intermedio hidrogenado (incluyendo el enantiomero (+) del mismo) siendo una amina cuaternaria (o una sal de amonio), tal como el compuesto V. La reaccion avanza como se ilustra a continuacion.

imagen9

En las estructuras de las Formulas V y VII, anteriormente, R2, R3, R5, R6, R8-R11, R14-R17 e Y2 son como se define anteriormente. Adicionalmente, Y3 puede ser un anion seleccionado de, por ejemplo, un ion halogeno (por ejemplo, Cl-, F-, Br-, I-), asi como BF4", PF6-, ClO4-, HCO2', CF3CO2', CF3SO3', CH3CO2', ArCO2-, CH3SO3-, p-tolilSO3-, HSO4' y

H2PO4". Y2 e Y3 pueden ser lo mismo o diferentes. Cuando se produce un compuesto de Formula VII, el compuesto de Formula VII se aisla por neutralizacion de la reaccion acida con una base adecuada (por ejemplo, hidroxido de amonio o hidroxido sodico) para proporcionar la base opiacea del mismo.

Observese que aunque que los compuestos intermedios hidrogenados y los compuestos productos de reaccion de hidrolisis ilustrados anteriormente tienen la misma base o estructura central (es decir, una estructura tetradclica

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fusionada), los metodos de la presente divulgacion pueden usarse con otros alcaloides que tienen funcionalidades similares. En consecuencia, las estructuras ilustradas en, por ejemplo, las Formulas VI, VIA, VIB y VII no deben verse en un sentido limitante.

Se ha encontrado que el intermedio hidrogenado puede convertirse en el producto de hidrolisis con alta conversion (por ejemplo, aproximadamente un 85 % en moles, aproximadamente un 90 % en moles, aproximadamente un 95 % en moles o incluso aproximadamente un 99 % en moles o mas) con muy poco o sin adicion de calor externo a la segunda mezcla de reaccion. Ademas, se ha encontrado que la conversion a temperaturas relativamente bajas generalmente da lugar a la formacion de menos productos secundarios (vease, por ejemplo, el Ejemplo 2) y minimiza la formacion de color. En consecuencia, la segunda mezcla de reaccion puede mantenerse (es decir, la reaccion puede llevarse a cabo) durante un periodo de tiempo deseado a una temperatura de menos de 50 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 20 °C o incluso menos (estando la temperatura por ejemplo entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 20 °C o entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 30 °C). En una realizacion particular, sin embargo, la segunda mezcla de reaccion se mantuvo aproximadamente a temperatura ambiente (es decir, la reaccion se lleva a cabo aproximadamente a temperatura ambiente) durante un periodo de tiempo deseado. Aunque los tiempos de reaccion pueden variar, opcional o adicionalmente, el intermedio hidrogenado puede ponerse en contacto con el acido en la segunda mezcla de reaccion durante menos de aproximadamente 24 horas, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 3 horas o incluso aproximadamente 2 horas, aunque el tiempo mmimo de reaccion pueden ser aproximadamente 0,5 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 1,5 horas o mas (estando la duracion de la reaccion de esta manera, por ejemplo, entre aproximadamente 0,5 horas y aproximadamente 3 horas o entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 2 horas).

Con respecto a esto debe observarse, sin embargo, que pueden usarse otros tiempos de contacto o de reaccion y/o temperaturas sin salirse del alcance de la presente divulgacion.

Despues de que la reaccion haya alcanzado un punto deseado de finalizacion (determinado como se indica anteriormente), el producto de hidrolisis (compuestos de Formulas VI, VIA, VIB y VII) puede aislarse y/o purificarse por metodos conocidos en la tecnica (por ejemplo, filtracion, centrifugacion, cristalizacion, cromatograffa, etc.) para recuperar el producto y para mejorar su color (es decir, para preparar un producto que sea sustancialmente blanco). Por ejemplo, la segunda mezcla de reaccion puede ponerse en contacto con carbon, carbon activado, tierra de diatomeas o una mezcla de los mismos para retirar cualquier producto secundario y/o color. Una vez aislado, el producto de reaccion puede purificarse adicionalmente si se necesita, usando de nuevo metodos generalmente conocidos en la tecnica y/o como se detalla adicionalmente a continuacion en el presente documento, para obtener un producto de reaccion final. En una realizacion preferida, el producto de reaccion final es blanco o sustancialmente blanco, en apariencia, el material que proporciona la recristalizacion tiene una concentracion de impurezas conocidas de aproximadamente un 0,2 % en peso, aproximadamente un 0,15 % en peso o incluso aproximadamente un 0,1 % en peso o menos y/o una concentracion de impurezas conocidas de aproximadamente un 0,1 % en peso, aproximadamente un 0,05 % en peso o menos.

Con respecto a esto ha de observarse que, como parte de una etapa de purificacion final, una vez aislado de la segunda mezcla de reaccion, el producto de reaccion puede tratarse o ponerse en contacto con carbon o una mezcla de carbon y celita para ayudar con la retirada de impurezas (incluyendo aquellas que dan un color indeseable al producto, dandole por ejemplo una apariencia marron, beis o gris), el producto de reaccion puede ponerse despues en contacto con una base (por ejemplo, hidroxido de amonio, hidroxido potasico o hidroxido sodico) para obtener la forma de base libre de la misma.

Ha de observarse adicionalmente que las reacciones de hidrogenacion e hidrolisis de la presente divulgacion pueden llevarse a cabo en una forma continua o discontinua y de acuerdo con cualquiera de los metodos conocidos por los expertos en la materia.

5. Etapa de purificacion

De acuerdo con la presente divulgacion, ha de observarse que los compuestos ilustrados a continuacion se han identificado como impurezas que resultan de la reaccion de hidrogenacion inicial detallada anteriormente (siendo los diversos sustituyentes observados en las estructuras de compuestos ilustradas a continuacion como se ha definido previamente en otra parte anteriormente en el presente documento):

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donde los diversos sustituyentes observados en las mismas (es dedr, R1, R2, R3, R8, R9, R10, R11, R14, Ri5, R16 y R17) son como se define previamente (y en una o mas realizaciones R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrocarbilo sustituido o no sustituido). La experiencia hasta la fecha indica que la impureza 6-alfa (por ejemplo, 6- eter de alfa-parzona-metilo) es ripicamente soluble en la mezcla resultante y se purga o se retira facilmente del producto de reaccion deseado (mediante, por ejemplo, filtracion para recolectar el producto de reaccion cristalizado del mismo), al menos cuando esta presente en la mezcla resultante en una concentracion de aproximadamente un 3 % en peso o menos. Por el contrario, la impureza 6-beta (por ejemplo, eter de 6-beta-parzona-metilo o beta-PME) no se retira tan facilmente, debido a una diferencia en la solubilidad. Por ejemplo, la experiencia hasta la fecha indica que, despues de la filtracion y del lavado del producto de reaccion aislado, la concentracion de impureza 6-beta en el mismo puede estar en el intervalo de entre aproximadamente un 0,15 % en peso y aproximadamente un 0,4 % en peos (basado en el peso seco total del producto de reaccion), como se determina por medios conocidos generalmente en la tecnica (por ejemplo, analisis de HPLC). Si el producto de reaccion aislado se lleva adelante hacia la posterior reaccion de hidrolisis, la experiencia hasta la fecha indica adicionalmente que la impureza 6-beta todavia estara presente en el producto de reaccion final (por ejemplo, hidrocodona, hidromorfona o un derivado de las mismas), la concentracion de la impureza en la misma estando por ejemplo entre aproximadamente un 0,1 % en peso y aproximadamente un 0,3 % en peso (basandose en el peso seco total del producto de reaccion final), como se determina por medios conocidos generalmente en la tecnica (por ejemplo, analisis por HPLC).

Sin desear quedar ligados a teoria alguna, se cree generalmente que la formacion de las impurezas 6-beta se da como resultado de la sobrerreduccion de los compuestos de Formula III o por 1,4-adicion de hidrogeno a los compuestos de Formula I a traves de los enlaces 6,4 (es decir, una reaccion de adicion-eliminacion tipo Diels-Alder) seguido de la reduccion concomitante del intermedio alquileno. En consecuencia, adicionalmente se cree que puede controlarse la concentracion de la impureza 6-beta, al menos hasta un grado limitado, mediante el control de los equivalentes molares del reactivo hidrazida usado (siendo la cantidad del mismo preferentemente, en diversas realizaciones, aproximadamente 2,2 equivalentes, como se detalla en otra parte en el presente documento). Sin embargo, la experiencia hasta la fecha tambien indica que el nivel o la concentracion de la impureza no aumento significativamente con el uso de hidrazida aumentado o excesivo (o alternativamente el tiempo de reaccion). De nuevo, sin desear quedar ligados a una teoria particular, se cree generalmente que estas observaciones sugieren que la reaccion simplemente produce una cantidad estadistica de la impureza (producto secundario).

En vista de lo anterior, ha de observarse adicionalmente que la presente divulgacion se dirige adicionalmente a un proceso que incluye una etapa de purificacion que sigue a la reaccion de hidrogenacion, a la reaccion de hidrolisis o a ambas, para reducir o limitar adicionalmente la concentracion de la impureza 6-beta en el producto de reaccion final. Preferentemente, el proceso se lleva a cabo para asegurar que la concentracion de la impureza observada esta en o por debajo de las actuales directrices de la Conferencia Internacional de Armonizacion (por ejemplo, niveles de ICH de menos del 0,15 % en peso, preferentemente menos del 0,125 % en peso o incluso mas preferentemente menos del 0,1 % en peso, basandose en el peso seco total del producto de reaccion final), con un impacto poco o sin detrimento en el rendimiento y/o en la calidad del producto de reaccion final.

En consecuencia, en diversas realizaciones preferidas el proceso de la presente divulgacion comprende adicionalmente una etapa de purificacion y mas espedficamente una etapa de recristalizacion, del compuesto de Formula III o bien de Formula IV o ambos, para retirar las impurezas anteriormente observadas (y en particular la impureza 6-beta). En una realizacion preferida, sin embargo, la impureza (o impurezas) se retira (se retiran) por medio de la recristalizacion del compuesto de Formula VI solo. Sin desear quedar ligado a teoria alguna, se prefiere la recristalizacion del compuesto de Formula VI solo, al menos en parte porque reduce costes y/o la cantidad de tiempo necesaria para obtener el producto de reaccion deseado. Adicionalmente, la experiencia hasta la fecha indica que la recristalizacion de un compuesto de Formula III es eficaz ripicamente retirando entre aproximadamente un 50 % en peso y aproximadamente un 65 % en peso de la impureza (por ejemplo, la impureza 6-beta), aunque

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experimentando una perdida de rendimiento (del compuesto de Formula III) de aproximadamente un 10 % o menos. Por el contrario, la experiencia hasta la fecha indica adicionalmente que la recristalizacion de un compuesto de Formula VI es eficaz tfpicamente retirando entre aproximadamente un 80 % en peso y aproximadamente un 95 % en peso de la impureza (por ejemplo, la impureza 6-beta), aunque experimentando una perdida de rendimiento similar (del compuesto de Formula III, por ejemplo, aproximadamente un 9 % en peso o menos). Con respecto a esto ha de observarse, sin embargo, que la experiencia hasta la fecha indica todavia adicionalmente que reciclar la solution filtrada (o licor madre) para (y a partir de) una recristalizacion futura puede aumentar el rendimiento (o disminuir la perdida de rendimiento), de tal manera que se obtiene al menos aproximadamente un 94 % en moles, un 96 % en moles o mas del compuesto o producto de reaction deseado sin impacto en la calidad del producto si la recristalizacion se lleva a cabo en estructuras del tipo Formula VI en lugar de Formula III.

La recristalizacion del compuesto de tipo Formula III, Formula IV o ambos, para retirar la impureza observada puede llevarse a cabo por medios conocidos generalmente en la tecnica, optimizandose las condiciones de la misma para maximizar tanto la retirada de la impureza como el rendimiento del producto de reaccion deseado. En una realization preferida, sin embargo, el compuesto a recristalizarse se disuelve primero en un disolvente apropiado (por ejemplo, un alcohol, tal como por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, butanol, tolueno, acetato de isopropilo, acetato de etilo o una mezcla de los mismos, o alternativamente un disolvente organico tal como tolueno), estando la relation de disolvente al compuesto observado, por ejemplo, entre aproximadamente 6:1 y aproximadamente 12:1 (volumen de disolvente a peso de compuesto) o entre aproximadamente 8:1 y aproximadamente 10:1. Tipicamente, la disolucion se ayuda o se logra calentando la solucion o la mezcla resultantes a una temperatura apropiada (por ejemplo, aproximadamente 75 °C en el caso del etanol, que se prefiere en una o mas realizaciones), la temperatura se limita esencialmente por el punto de ebullicion del disolvente y/o la temperatura de descomposicion del producto final (controlandose la temperatura para mantenerse por debajo de ambas). Tras el enfriamiento de la solucion o la mezcla, el producto final purificado precipitara a partir de la solucion a recolectar.

Como se observa anteriormente y como se ilustra adicionalmente en la Tabla B (a continuation), la experiencia hasta la fecha indica que el rendimiento global del producto final purificado puede aumentarse (en un proceso continuo, semi-continuo o multi-lotes) si la solucion filtrada a partir de la recristalizacion de los compuestos de tipo Formula VI se recoge y se reutiliza o se recicla.

Tabla B

Reciclar: 6-p-PME % en peso de hidrocodona Rendimiento de masa

Reaccion aislada en bruto virgen: 0,14 98,90 > 95 %

Recristalizacion en bruto: 0,01 99,72 90,70

1a: 0,03 99,55 96,20

2a: 0,03 99,69 96,00

3a: 0,04 99,81 96,00

4a: 0,03 99,80 96,50

En vista de lo anterior, tambien se describe la reduction del compuesto 6-beta observado anteriormente (donde cada uno de los sustituyentes observados en el mismo puede definirse generalmente como se ha definido en otro lugar en el presente documento), con referencia a los siguientes compuestos:

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Tambien se describe composition purificada (es decir, una composition que se ha sometido a una etapa de purification, tal como la una detallada anteriormente en el presente documento) que comprende la combination o una mezcla del compuesto final deseado (es decir, el producto de reaccion de hidrolisis recristalizado) y el

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compuesto 6-beta relacionado estructuralmente, ambos como se ilustra anteriormente. En particular, se describe una composicion que comprende mas de un 95 % en peso (por ejemplo, aproximadamente un 96 % en peso, aproximadamente un 97 % en peso, aproximadamente un 98 % en peso o incluso aproximadamente un 99 % en peso) del producto de reaccion de hidrolisis (basandose en el peso total de la composicion) y menos de un 100 % en eso del mismo. Adicionalmente, la composicion comprende menos de un 1 % en peso (aproximadamente un 0,5 % en peso, aproximadamente un 0,25 % en peso, aproximadamente un 0,15 % en peso o incluso aproximadamente un 0,1 % en peso) de la impureza 6-beta (basandose en el peso total de la composicion) y mayor de un 0,01 % en peso. Mas particularmente, sin embargo, la composicion comprende tfpicamente entre aproximadamente un 96 % en peso y menos de un 100 % en peso o entre aproximadamente un 98 % en peso y menos de un 100 % en peso del producto de reaccion de hidrolisis (por ejemplo, el compuesto de Formula VI y en diversas realizaciones mas particularmente el compuesto recristalizado de Formula VIA o VIB) y entre aproximadamente un 0,01 % en peso y aproximadamente un 0,15 % en peso o entre aproximadamente un 0,01 % en peso y aproximadamente un 0,1 % en peso o entre aproximadamente un 0,01 % en peso y aproximadamente un 0,05 % en peso del compuesto 6-beta relacionado estructuralmente.

6. Definiciones

Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros asimetricos. Los compuestos de la presente divulgacion que contienen un atomo sustituido de forma asimetrica pueden aislarse en una forma opticamente activa o racemica. Se entienden todas las formas quirales, diastereomericas, racemicas y todas las formas isomericas geometricas de una estructura, salvo que se mdice espedficamente la forma estereoqmmica o isomerica espedfica. Todos los procesos usados para preparar los compuestos e intermedios de la presente divulgacion fabricados en la misma se considera que son parte de la presente divulgacion.

Como se usa en el presente documento, “opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o la circunstancia posteriormente descritos pueden o pueden no ocurrir y que la descripcion incluye ejemplos donde el evento o la circunstancia se da y ejemplos donde no lo hace.

Los terminos “arilo” o “ar” como se usan en el presente documento, solos o como parte de otro grupo, denotan grupos aromaticos homodclicos opcionalmente sustituidos, preferentemente los grupos monodclicos o bidclicos que contienen de 6 a 12 carbonos en la porcion del anillo, tales como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido. Fenilo y fenilo sustituido son el arilo mas preferido.

Los terminos “halogeno” o “halo” como se usan en el presente documento solos o como parte de otro grupo se refieren a cloro, bromo, fluor y yodo.

Salvo que se indique de otra manera, los grupos “alquilo” descritos en el presente documento son preferentemente alquilo inferior que contienen de uno a aproximadamente 10 atomos de carbono en la cadena principal y hasta aproximadamente 20 atomos de carbono. Pueden ser de cadena recta o ramificada o dclicos (por ejemplo, cicloalquilo) e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo y similares. En consecuencia, la frase “alquilo C1-20” se refiere generalmente a grupos alquilo que tienen entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20 atomos de carbono e incluye tales intervalos como de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 atomos de carbono, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 atomos de carbono o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 atomos de carbono, mientras que la frase “alquilo C1-10” se refiere generalmente a grupos alquilo que tienen entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10 atomos de carbono e incluye tales intervalos como de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 atomos de carbono o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 atomos de carbono.

El termino “sustituido” como en “arilo sustituido” o “alquilo sustituido” y similares, significa que en el grupo en cuestion (es decir, el arilo, el alquilo u otro resto que sigue al termino), al menos un atomo de hidrogeno unido a un atomo de nitrogeno o a un atomo de carbono, respectivamente, se reemplaza con uno o mas grupos sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi, amino, halo y similares. Cuando el termino “sustituido” introduce una lista de posibles grupos sustituidos, se entiende que el termino se aplica a cada miembro de ese grupo. Esto es, la frase “alquilo, arilo, acilo sustituido, etc.” ha de interpretarse como “alquilo sustituido, arilo sustituido y acilo sustituido”, respectivamente. De forma similar, “alquilo, arilo y acilo opcionalmente sustituido” ha de interpretarse como “alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y acilo opcionalmente sustituido”.

Los modificadores “hetero”, como en “heterociclo” se refieren a una molecula o un fragmento molecular en que uno o mas atomos de carbono se reemplazan con un heteroatomo. De esta manera, por ejemplo, el termino “heteroalquilo” se refiere a un grupo alquilo que contiene un heteroatomo, mientras que “heterocicloalquilo” hace referencia a un grupo cicloalquilo que contiene un heteroatomo. Cuando la frase “que contiene un heteroatomo” introduce una lista de posibles grupos que contienen heteroatomos, se entiende que la frase se aplica a cada miembro de ese grupo.

Como se ilustra a continuacion, la frase “tetradclico fusionado” se refiere generalmente a un compuesto que incluye cuatro anillos en el mismo; y adicionalmente donde cada uno de los anillos en el compuesto comparte dos atomos del anillo (por ejemplo, atomos o heteroatomos de carbono, marcados por los drculos discontinuos a continuacion).

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Opcionalmente, cuando un heteroatomo esta presente, puede usarse el “hetero-tetradclico fusionado”.

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Como se usa en el presente documento, “estructuralmente relacionado” se refiere generalmente a un compuesto 6- beta que tiene una estructura que es esencialmente la misma que el compuesto correspondiente de Formula VI (por ejemplo, R1, R2, R8, R9, R10, R11, R14, R15, Ria y R17 siendo los mismos en ambas estructuras) y/o de Formula III (por ejemplo Ri, R2, R8, R9, R10, R11, R14, R15, Ria y R17 siendo los mismos en ambas estructuras).

Habiendo descrito la divulgacion en detalle, sera evidente que las modificaciones y las variaciones son posibles sin salirse del alcance de la divulgacion definida en las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos no limitantes se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente divulgacion.

Ejemplo 1: Cineticas de reaccion de la hidrogenacion de tebaina a 8,14-dihidrotebama

En el presente Ejemplo, se produjo 8,14-dihidrotebama poniendo en contacto tebaina con p-tolueno sulfonil hidrazida a 80-85 °C usando 2-metoxietanol y etanolamina, con agitacion superior y una purga de nitrogeno. El porcentaje de conversion de tebaina a 8,14-dihidrotebama en la mezcla de reaccion se midio conforme la reaccion avanzo durante 390 minutos. Las medidas se informan en el grafico de la Figura 1.

Se trato una porcion del material usando tecnicas de extraccion y precipitacion convencionales y despues de analizo por cromatograffa Kquida de presion ultra Kquida. Otra porcion del material, despues de enfriar y filtrar, se analizo de forma similar. El producto con disolvente reducido era puro un 97,5 % en peso y el producto filtrado era puro un 95 % en peso. El producto 8,14-dihidrotebama era de color blanco.

Ejemplo 2: Investigacion del efecto de variar la temperatura en la hidrolisis de 8,14-dihidrotebama a hidrocodona

En el presente Ejemplo, se convirtio 8,14-dihidrotebama en hidrocodona haciendo contactar la 8,14-dihidrotebama con acido clorhidrico concentrado en un numero de temperaturas y tiempos de reaccion, como se detalla en la Tabla C a continuacion. El % en peso de hidrocodona y el numero de impurezas en la mezcla de reaccion tambien se muestran en la Tabla C.

Tabla C

Temp (°C): % de hidrocodona Numero de impurezas Tiempo total transcurrido (min)

21,3: 94,37 9 100

40,4: 92,93 10 125

50,3: 93,80 11 145

55,0: 93,43 13 170

65,0: 93,12 14 190

75,4: 92,51 17 205

81,5: 90,44 17 225

79,6: 84,29 29 270

81,3: 80,68 30 315

Tabla C: Dependencia de la temperatura en la conversion de 8,14-dihidrotebama a hidrocodona.

En el presente Ejemplo, se observo que la velocidad de la reaccion era proporcional a la concentracion y a la equivalencia de iones hidrogeno en la mezcla de reaccion. La tabla muestra que las temperaturas mayores dieron mas productos de descomposicion y deben evitarse. La Tabla tambien muestra que no hay necesidad de calor; la reaccion se completo a temperatura ambiente.

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Ejemplo 3: Produccion de 8,14-dihidrotebama por hidrogenacion de tebaina y posterior purificacion

Tebama (142,86 g de material al 70 % en peso que contiene agua al 30 % en peso, 100,00 g, 0,321 mol), p-tolueno sulfonilo hidrazida (131,58 g, 0,706 mol) y etanol (400 ml) se agitaron y se calentaron a 70 °C. Se anadio etanolamina (43,16 g, 0,706 mol) a esta solucion durante un periodo de 1 h. La reaccion se calento durante unas 10 h adicionales a esta temperature y se dejo enfriar a temperature ambiente. La reaccion se diluyo con agua (400 ml) y el pH se ajusto a >9,30 con hidroxido amonico (30 ml) concentrado (28,0 - 30,0 %) y se enfrio a < 5 °C. El producto se aislo por filtracion y se lavo con hidroxido de amonio al 1 % en agua (400 ml) para dar 8,14-dihidrotebama como un solido amorfo blanco (91,94 g, rendimiento del 91,3 %, 99,29 % en peso por ensayo, con un 0,16 % en peso de la impureza metil eter de 6-p-parzona).

Ejemplo 4: Produccion de hidrocodona por hidrolisis de 8,14-dihidrotebama usando HCl 2,45 N a temperatura ambiente

En el presente Ejemplo, se mezclo 8,14-dihidrotebama (6,00 g, 19,14 mmol) con 50 ml de acido clorfffdrico aproximadamente 2,45 N (122,5 mmol, preparados mezclando acido clorfffdrico concentrado (10 ml) con agua DI (40 ml)) a temperatura ambiente con agitacion. La solucion coloreada amarilla clara homogenea se agito durante toda la noche. Se anadio carbon decolorante (Darco, 0,3 g) a la mezcla y la reaccion se agito durante 1 hora y despues se filtro. El carbon se lavo con agua DI (2 X 5 ml). Las fases acidas combinadas se enfriaron a < 5 °C y el pH se ajusto a 9,65 con una solucion de hidroxido de amonio (aproximadamente 13 ml) concentrado (28,0 - 30,0 %). El solido se filtro y se lavo con 2 X 5 ml de agua DI. El producto se seco a 60 °C a 22'' de vacm de Hg hasta peso constante para dar hidrocodona como un solido amorfo blanco (5,11 g, rendimiento del 89,2 %, 96,3 % en peso por ensayo).

Ejemplo 5: Produccion de hidrocodona por hidrolisis de 8,14-dihidrotebama usando HCl 6 N a temperatura ambiente

En el presente Ejemplo, se mezclo 8,14-dihidrotebama (6,00 g, 19,14 mmol) con 24 ml de acido clorfffdrico aproximadamente 6 N (144 mmol, preparados mezclando acido clorfffdrico concentrado (12 ml) con agua DI (12 ml)) a temperatura ambiente con agitacion. La solucion coloreada amarilla clara homogenea se agito 4 horas. La cromatograffa en capa fina en placas de gel de sflice 90:10:1 (diclorometano: metanol : hidroxido de amonio concentrado) indicaron que la reaccion se completo. Se anadio carbon decolorante (Darco, 0,3 g) a la mezcla y la reaccion se agito durante 20 minutos y despues se filtro. El carbon se lavo con agua DI (2 X 5 ml). Las fases acidas combinadas se enfriaron a < 5 °C y el pH se ajusto a 9,64 con una solucion de hidroxido de amonio (aproximadamente 20 ml) concentrado (28,0 - 30,0 %). El solido se filtro y se lavo con 2 X 10 ml de agua DI. El producto se seco a 60 °C a 22'' de vacm de Hg hasta peso constante para dar hidrocodona como un solido amorfo blanco (4,87 g, rendimiento del 84,9 %, 96,2 % en peso por ensayo).

Ejemplo 6: Produccion de hidrocodona por hidrolisis de 8,14-dihidrotebama usando HCl 12 N a temperatura ambiente

Se preparo hidrocodona de acuerdo con el proceso del Ejemplo 5; sin embargo, se uso HCl 12 N en lugar de HCl 6 N. La reaccion se mostro estar completa por cromatograffa de ultra alto rendimiento (UPLC) en menos de 2 horas sin el uso de calor externo.

Ejemplo 7: Produccion de hidrocodona por hidrolisis de 8,14-dihidrotebama usando acido sulfurico 1,8 M a temperatura ambiente

En el presente Ejemplo, se mezclo 8,14-dihidrotebama (6,00 g, 19,14 mmol) con 20 ml de acido sulfurico aproximadamente 1,8 N (36 mmol, preparados mezclando acido sulfurico concentrado (2 ml de 18 M) con agua DI (18 ml)) a temperatura ambiente con agitacion. Despues de 6 horas, el sulfato de hidrocodona precipito. La mezcla se agito durante unas 48 horas adicionales. Se filtro el penta-hidrato de sulfato de hidrocodona y se lavo con 2 x 5 ml de agua DI. El solido se seco a 60 °C a 22'' de vacm de Hg hasta peso constante para dar penta-hidrato de sulfato de hidrocodona como un solido amorfo blanco (2,34 g, rendimiento del 30,9 %, 100,5 % en peso por ensayo). Las fases acidas que quedaban se combinaron y se enfriaron a < 5 °C y el pH se ajusto a 10,95 con una solucion de hidroxido de amonio (aproximadamente 10 ml) concentrado (28,0 - 30,0 %). El solido se filtro y se lavo con 2 X 5 ml de agua DI. El producto se seco a 60 °C a 22'' de vacm de Hg hasta peso constante para dar base de hidrocodona como un solido amorfo blanquecino (3,39 g, rendimiento del 59,1 %, 95,7 % en peso por ensayo).

Ejemplo 8: Produccion de hidrocodona por hidrolisis de 8,14-dihidrotebama usando HCl concentrado a temperatura ambiente

Inicialmente, se produjo 8,14-dihidrooripavina en un proceso analogo a aquel usado para 8,14-dihidrotebama anteriormente (vease los Ejemplos 1 y 3, anteriormente). La 8,14-dihidrooripavina (5,8 g) se suspendio despues en una solucion de 5,8 ml de etanol absoluto y 5,8 ml de HCl concentrado. La mezcla tema inicialmente un color o una apariencia amarillo claro y era homogenea; sin embargo, despues de 2 minutos se formo un solido blanco en la misma. Despues de 5 minutos, la mezcla se analizo (usando cromatograffa en capa fina) y se encontro que toda la

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8,14-dihidrotebama se hada consumido.

La reaccion se mezclo un total de una hora a temperatura ambiente. Se anadio etanol absoluto (11,6 ml) y despues se enfrio la suspension resultante a 10 °C y se agito durante 1 hora. Los solidos se recogieron por filtracion, se lavaron con 2 x 6 ml de etanol absoluto, se secaron brevemente en el filtro y despues se secaron finalmente en un horno de vado a 50 °C (-22 en Hg). El rendimiento de los solidos blancos fue 5,80 g (94 %).

Ejemplo 9: Recristalizacion de base de hidrocodona que contiene niveles bajos de 6-B-PME (0,12 % en peso)

La base en bruto de hidrocodona (68,24 g, 0,23 mol, 99,16 % en peso, con un 0,12 % en peso de 6-p-PME) se cal4ento a 78 °C en 750 ml de etanol. Despues de 10 minutos a esta temperatura, la mezcla se volvio homogenea. La mezcla homogenea se concentro a 400 ml y despues se enfrio a 5 °C. Despues de mantenerse a esta temperatura durante 30 minutos, la mezcla se filtro en un embudo Buchner y se lavo con 50 ml de etanol. La base de hidrocodona recolectada era un solido blanco (63,12 g, 92,49 %), que tema un ensayo de un 99,39 % en peso con un 0,01 % en peso de 6-p-PME (una purga de un 91,6 % del 6-p-PME, en comparacion con la concentracion inicial del mismo en la base de hidrocodona en bruto).

Ejemplo 10: Recristalizacion de base de hidrocodona que contiene niveles bajos de 6-B-PME (0,82 % en peso)

La base en bruto de hidrocodona (99,09 % en peso, con un 0,82 % en peso de 6-p-PME) se recristalizo de forma similar al ejemplo previo (Ejemplo 9), para obtener una base de hidrocodona purificada (99,43 % en peso, con un 0,11 % en peso de 6-p-PME, que es una purga del 86,5 % en comparacion con la concentracion inicial del mismo en la base de hidrocodona en bruto).

Cuando se introducen los elementos de la presente divulgacion o de la o las realizacion o realizaciones preferidas de la misma, los artfculos “un”, “una”, “el/la” y “dicho/dicha” se entiende que significan que son uno o mas de los elementos. Las frases “que comprende”, “que incluye” y “que tiene” se entiende que son inclusivos y significan que puede haber elementos adicionales distintos de los elementos listados.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

REIVINDICACIONES

1. Un metodo para preparar un compuesto de Formula III a partir de un compuesto de Formula I:

imagen1

comprendiendo el metodo poner en contacto el compuesto de Formula I y un reactivo hidrazida de Formula II en una primera mezcla de reaccion durante al menos 6 horas a una temperatura de reaccion mayor de 60 °C y menor de 110 °C, para convertir el compuesto de Formula I en el compuesto de Formula III, donde:

Ri se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, alilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, formilo sustituido o no sustituido, hidroxilo, carboxiester sustituido o no sustituido y carboxamida sustituida o no sustituida;

R2 se selecciona de hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, carboxiester sustituido o no sustituido, carboxamida sustituida o no sustituida, alquilsililo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;

R3 se selecciona de alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, arilsulfonilo sustituido o no sustituido, alquilsulfonilo sustituido o no sustituido, carboxiester sustituido o no sustituido, carboxamida sustituida o no sustituida, trialquilsililo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;

R8 y Rg se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidroxilo e hidrocarbilo sustituido o no sustituido o R8 y Rg forman juntos un grupo carbonilo;

R10, R11 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, hidrocarbilo sustituido o no sustituido, y un halogeno y R15 es hidrogeno;

R16 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno e hidrocarbilo sustituido o no sustituido; y

R18 es un grupo sulfonilo que tiene la formula R20-S(O)2-, donde R20 es p-tolilo y el reactivo hidrazida de la

Formula II es p-tolueno sulfonil hidrazida.
2. El metodo de la reivindicacion 1, donde los compuestos de Formula I y Formula II se ponen en contacto durante menos de 24 horas en la primera mezcla de reaccion.
3. El metodo de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, donde el compuesto de Formula I se convierte en el compuesto de Formula III en ausencia de un catalizador que contiene metal.
4. El metodo de una de las reivindicaciones anteriores, donde la primera mezcla de reaccion contiene el compuesto de Formula II y el compuesto de Formula I en una relacion de entre 2:1 y 4:1.
5. El metodo de una de las reivindicaciones anteriores, donde la reaccion se lleva a cabo para convertir el compuesto de Formula IA en el compuesto de Formula IIIA:

5

10

imagen2

o para convertir el compuesto de Formula IB en el compuesto de Formula IIIB:

imagen3
6. El metodo de una de las reivindicaciones anteriores donde el metodo comprende adicionalmente preparar el compuesto de Formula VI a partir del compuesto de Formula III:

imagen4

comprendiendo el metodo poner en contacto el compuesto de Formula III y un acido en una segunda mezcla de reaccion a una temperatura de menos de 50 °C, para convertir el compuesto de Formula III en el compuesto de Formula VI, donde: Ri, R2, R3, R8, R9, R10, R11, R14, R15, R16 son como se ha definido previamente en la 15 reivindicacion 1 y R17 es hidrogeno
7. El metodo de la reivindicacion 6, donde el compuesto de Formula III y el acido se ponen en contacto en la segunda mezcla de reaccion a temperatura ambiente entre durante 0,5 horas y 3 horas.
8. El metodo de la reivindicacion 6 o la reivindicacion 7, que comprende adicionalmente recristalizar el compuesto de Formula VI para reducir la concentration de una impureza en el mismo que tiene una Formula 6-beta:

5

imagen5

donde: Ri, R2, R3, R8, R9, R10, Rn, R14, Ri5, R16 y Ri7son como se ha definido previamente en la reivindicacion 6,

hasta menos de un 0,15 % en peso.