MX2008000961A

MX2008000961A - Metodo para preparar 4 beta-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxin a.

Info

Publication number: MX2008000961A
Application number: MX2008000961A
Authority: MX
Inventors: Thierry Imbert; Yves Guminski; Martial Grousseaud
Original assignee: Pf Medicament
Priority date: 2005-07-19
Filing date: 2006-07-19
Publication date: 2008-03-27
Also published as: US20110021791A1; IL188716A0; HK1114101A1; CN101223176A; ATE414707T1; ES2317561T3; WO2007010007A1; UA90530C2; PT1907396E; ZA200801577B; FR2888849B1; CA2616064A1; TNSN08030A1; AU2006271645B2; HRP20090103T3; AU2006271645A1; US7932406B2; US8193379B2; RU2405787C2; DK1907396T3

Abstract

La invencion se refiere a un metodo para sintetizar 4(-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina de formula (1), (ver formula) caracterizado porque comprende los siguientes pasos sucesivos: a) hacer reaccionar, en un acido debil puro o en una mezcla que consiste en acido, agua y solvente organico, sin otro solvente, a una temperatura mayor a la temperatura ambiente, tiourea con 4(-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina, y; b) recuperar la 4(-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina.

Description

MÉTODO PARA PREPARAR 4 BETA-AMINO-4'-DEMETIL-4- DESOXIPODOFILOTOXINA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a un método para la preparación de 4 ß-amino-4'-demetil-4-desoxípodofilotoxina de la fórmula 1 , a partir de 4 ß-halogenoacetamído-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina de la fórmula 3 (X = Cl, Br o I), mediante rompimiento en presencia de tiourea y un ácido. En particular, la presente invención se refiere a un método para la preparación de 4 ß-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina de fórmula 1 , a partir de 4'-demetilepipodofilotoxina de fórmula 2, por medio de 4ß- halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina de fórmula 3 (X = Cl, Br o I).

Fórmula 1 Fórmula 2 Fórmula 3 Fórmula 4 4 ß-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina es un intermediario de síntesis útil en la preparación de compuestos anti-cáncer (solicitud de patente francesa No. 0404053). La estrategia de preparación de este intermediario se basa en la transformación de 4 ß-demetilepipodofilotoxina (fórmula 2) en 4ß-azido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina de fórmula 4, posteriormente mediante reducción catalítica de este derivado azida en un derivado amino de fórmula 1. El problema de esta transformación es la falta de estéreoselectividad de transformación del derivado activo en posición 4 (posición bencilo), que proporciona la mezcla de azidas a y ß de fórmula 4. Este problema se ha resuelto en parte en J. Med. Chem. 1991 , 34, 3346, al utilizar azida de sodio y ácido trifluoroacético. Pero se probó que era necesario purificar el intermediario azido de fórmula 4, por cromatografía, y el producto de reducción catalítica, es decir, el amíno de fórmula 1. Otro método fue descrito en Chínese Chemical Letters 1993, 4 (4) 289. Estos autores utilizan el método de azida, pero con ácido azothídríco HN3 (preparado in situ) que reacciona en presencia de eterato de BF3 a - 10 ~ -15°C. Los resultados de estos autores indican buena estéreoselectividad de la transformación, con un rendimiento al menos igual a 80%. Un método de transformación del azido de fórmula 4 en amino de fórmula 1 se describe de igual manera en Tet. Let. 1999, 40, 1967 y Tet. Let. 2000, 41 , 11A2>. Esos autores utilizan yoduro de samario en t-BuOH y THF, o en su lugar el par de FeS04. 7H20/HN3. Recientemente, Bioorg. Med . Chem. 2003, 11, 5135 confirmó la purificación cromatográfica necesaria. Estos obtienen el amino de fórmula 1 con un rendimiento del 70%. A pesar esto, estos métodos presentan dos problemas. 1 ) El uso de un derivado azida peligroso, potencialmente explosivo, especialmente durante el uso a gran escala para preparación industrial de un fármaco y 2) el paso necesario a través de uno o incluso 2 etapas de cromatografía para proporcionar un compuesto amino de fórmula 1 de buena calidad para preparar después el producto acabado, un fármaco anti-cáncer, que representa etapas problemáticas en una escala industrial. El objetivo de la presente invención es resolver estos dos problemas, no utilizando compuestos peligroso o explosivos, y sin la necesidad de etapas de purificación cromatográficas. 4ß-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodof?lotoxina, el intermediario de fórmula 3, ya es un compuesto conocido (solicitud de patente francesa No. 0404053, WO2004/073375). De igual manera, el paso del compuesto de fórmula 2 al compuesto de fórmula 3 ya es conocido (solicitud de patente francesa No. 0404053). El objetivo de la invención de esta manera es un método para sintetizar el compuesto de fórmula 1 del compuesto de fórmula 3. En una síntesis orgánica clásica, el rompimiento de las cloroacetamidas para ganar aminas se realiza al tratar un derivado cloroacetamido de amida terciaria mediante tiourea en etanol en presencia de ácido acético en una proporción óptima de 5 :1 (A. Jirgensons et al., Synthesis 2000, 1709). En esta reacción, el etanol y el ácido acético utilizados no contienen agua. A este método nunca se le ha aplicado podofilotoxina en serie y no es adecuado. De hecho, aplicado en el caso del compuesto de fórmula 3, el método como se piensa da como resultado después de 10 horas bajo reflujo la transformación de menos del 10% del material primario implicado (compuesto de la fórmula 3), y el intermediario de reacción (X = S-isotiuronio en forma de cloruro) ya no reacciona más (ejemplo comparativo cf). Un tiempo de reacción prolongado no es favorable en términos de pureza, con la apariencia de productos secundarios. Fue necesario adaptar y mejorar el modo de operación para obtener la transformación preferida. Sorprendentemente, los inventores determinaron un método para síntesis del compuesto de fórmula 1 , a partir del compuesto de fórmula 3, dando como resultado el compuesto de fórmula 1 con buena pureza, sin una etapa de purificación adicional (cromatografía en particular).

El objetivo de la presente invención es de esta manera un método para síntesis de 4ß-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina de fórmula I Fórmula 1 caracterizado porque comprende las siguientes etapas sucesivas: a) reacción, en un ácido débil puro, sin otro solvente, a una temperatura superior a la temperatura ambiente, de tiourea con 4ß-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina de fórmula 3 en donde X representa un átomo de halógeno seleccionado del grupo elaborado con cloro, bromo y yodo, de manera útil cloro; b) recuperación de 4ß-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina.

Con relación al método de rompimiento de cloroacetamidas descrito en la técnica anterior (A. Jirgensons et al., Synthesis 2000, 1709), se ha encontrado que la operación puede realizarse en un ácido débil puro, es decir, sin agua, u otro solvente orgánico. En términos de la presente invención, el uso del término "ácido" hace referencia a la definición de Bronsted, específicamente un tipo químico capaz de asignar un protón H+. Un ácido débil es un ácido que no se disuelve totalmente en agua, a diferencia de un ácido fuerte. El ácido débil de manera útil tiene un valor de pKa entre 4 y 6 a 25°C. En particular, el ácido débil es de manera útil un ácido carboxílíco de fórmula 5 R-COOH, en donde R representa hidrógeno o un radical alquilo en C1-C2. Los ácidos más pesados no se utilizan más como solvente, o no tienen las características olfativas adecuadas (ácido butírico en particular). Más particularmente, el ácido débil se selecciona del grupo elaborado con ácido fórmico, ácido acético o ácido propiónico, preferiblemente ácido acético. En lo siguiente, las proporciones dadas entre los diferentes compuestos corresponden con las proporciones de cantidades implicadas para estos compuestos, a menos que se indique lo contrario. Dentro del alcance de la presente invención, la expresión "ácido débil puro" significa que este ácido es glacial, es decir, no tiene agua. La expresión "sin ningún otro solvente" significa que el medio de reacción de la etapa a) comprende únicamente ácido débil puro, el compuesto de fórmula 3 y tiourea, y asimismo no comprende agua o cualquier otro solvente tal como alcohol o solvente orgánico. Durante la etapa del a), el medio de reacción se calienta de manera útil a una temperatura mayor a 60°C, de manera más útil entre 60 y 100°C. Otra característica de la invención es que el ácido débil puro utilizado sirve como solvente para la reacción. La relación molar entre 4ß-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina y el ácido débil es al menos 0.5. La relación molar entre 4ß-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina y tiourea es de manera útil entre 0.5 y 1. De acuerdo con una variante útil de la invención, durante la etapa a) 4ß-halogenoacetamido-4'-demetíl-4-desoxipodofilotoxina se coloca en contacto con el ácido débil puro antes de la adición de tiourea. De acuerdo con una variante incluso más útil, 4ß-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxína y el ácido débil puro se colocan en contacto, 4ß-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina estando de manera útil en suspensión en el ácido débil-puro ,-y-el medio de reacción se calienta a la temperatura deseada antes de la adición de tiourea a esta temperatura. El tiempo de reacción de la etapa a) se encuentra de manera útil entre 1 y 3 horas. En el caso del ácido acético puro, el tiempo de reacción de la etapa a) es de aproximadamente 2 horas. Después de la etapa a), el producto final de la fórmula 1 se precipita en el medio de reacción. Se recupera durante la etapa b) por cualquier técnica conocida por un experto, en donde la filtración y secado simples de conformidad con métodos estándar es suficiente en particular. Una vez filtrado y secado de conformidad con los métodos usuales, el compuesto de fórmula 1 , en forma de clorhidrato, bromohidrato o yodohidrato, se obtiene con un rendimiento molar promedio mayor a 85%, de manera útil mayor a 90% con base en la cantidad molar del compuesto de fórmula 3 utilizado. En el caso de ácido acético puro, el compuesto de fórmula 1 , en forma de clorhidrato, bromohidrato o yodohidrato, se obtiene con un rendimiento molar promedio de 93% con base en la cantidad molar del compuesto de fórmula 3 utilizado. El compuesto de fórmula 1 se obtiene de manera útil con un grado de pureza mayor a 90%, más útilmente mayor que o igual a 95%. El compuesto de fórmula 1 , obtenido en forma de clorhidrato, bromohidrato o yodohidrato, es puro y no requiere una etapa adicional de purificación cromatográfica. Este puede ser utilizado directamente para etapas posteriores de síntesis, representando una ventaja mayor desde el punto de vista de la preparación en una escala económica e industrial. El objetivo de la presente invención es de igual manera un método para síntesis de 4ß-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina de fórmula 1 Fórmula 1 caracterizado porque comprende las siguientes etapas sucesivas: i) reacción, en una mezcla de ácido, agua y solvente orgánico, a una temperatura mayor a la temperatura ambiente, de tiourea con 4ß-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxípodofilotoxina de fórmula 3 Fórmula 3 en donde X representa un átomo de halógeno seleccionado del grupo elaborado con cloro, bromo, y yodo, preferiblemente cloro; ii) recuperación de 4ß-amino-4'-dimet¡l-4--desoxipodofilotoxina. En relación con el método de rompimiento de las cloroacetamidas descritas en la técnica anterior (A. Jirgensons et al., Synthesis 2000, 1709), se ha encontrado que la adición de agua al medio de reacción favoreció la reacción al tomar totalmente el material primario, sin la apariencia de productos de degradación. El medio de reacción no contiene de manera útil ningún otro solvente o reactivo. Durante la etapa i), el medio de reacción se calienta de manera útil a una temperatura mayor a 60°C, de manera más útil entre 60 y 100°C. La relación molar entre 4ß-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina y tiourea se encuentra de manera útil entre 0.5 y 1. Durante la etapa i), 4ß-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina se coloca de manera útil en contacto con la mezcla de ácido, agua y solvente orgánico antes de la adición de tiourea. Incluso de manera más útil, 4ß-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina y la mezcla de ácido, agua y solvente orgánico se coloca en contacto, 4ß-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina encontrándose de manera útil en suspensión en dicha mezcla, y el medio de reacción se calienta a la temperatura deseada antes de la adición de tiourea a esta temperatura. El solvente orgánico utilizado en el segundo método de conformidad con la invención es de manera útil un solvente orgánico hidrosoluble, de manera más útil seleccionado del grupo elaborado con éteres cíclicos, en particular dioxano, alcoholes, en particular metanol, etanol, propanol e ¡sopropanol, y N, N-dimetilacetamida (DMA), dimetilformamida (DMF) y N-metilpirrolidona (NMP).

Así, con relación al método de rompimiento de las cloroacetamidas descritas en la técnica anterior 1 (A. Jirgensons et al., Synthesis 2000, 1709), se ha encontrado de igual manera que la operación puede realizarse en presencia de un solvente orgánico, tal como dioxano o DMA, en lugar de etanol, en presencia de agua. De acuerdo con una primera variante útil del segundo método de conformidad con la invención, el solvente orgánico es un alcohol, de manera útil etanol. Dentro del alcance de esta primera variante, el ácido es de manera útil un ácido fuerte, en particular seleccionado del grupo conformado por ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. La relación volumétrica del alcohol / (eau + ácido fuerte) es de manera útil 2 a 5 / 0.5 a 2, de manera útil 2.5 / 1 , el ácido fuerte siendo una o dos veces normal (normalidad entre 1 y 2). El compuesto de fórmula 1 se obtiene de manera útil con un rendimiento molar mayor a 80%, de manera más útil mayor a 85%, de manera más útil igual a 90%. El tiempo de reacción es de manera útil mayor a 8 horas, aunque menos de 10 horas, incluso de manera más útil alrededor de 9 horas. El compuesto de fórmula 1 es de igual manera obtenido de manera útil con un grado de pureza mayor a 90%, de manera útil 95%. Alternativamente, dentro del alcance de esta primera variante, el ácido es de manera útil un ácido débil, en particular un ácido carboxílico de fórmula 5 R-COOH, en donde R representa hidrógeno o un radical alquilo en C1-C2. Los ácidos más pesados ya no se utilizan más como solvente, o no tienen las características olfativas adecuadas (ácido butírico en particular). Más particularmente, el ácido débil se selecciona del grupo elaborado con ácido fórmico, ácido acético o ácido propiónico, preferiblemente ácido acético. La relación volumétrica de alcohol/agua/ácido débil es de manera útil 2 a 10 / 0.5 a 2 / 0.5 a 2, más particularmente 5/1/1. Más particularmente, la relación volumétrica de etanol/agua/ácido acético es de manera útil 5/1/1. El compuesto de fórmula 1 se obtiene de manera útil con un rendimiento molar mayor al 55%, de manera útil igual al 60%. El tiempo de reacción es de manera útil mayor a 8 horas, aunque menor a 11 horas, incluso de manera más útil alrededor de 10 horas. El compuesto de fórmula 1 se obtiene de manera útil con un grado de pureza mayor al 90%, de manera útil 95%. De acuerdo con una segunda variante útil del segundo método de conformidad con la invención, el solvente orgánico es un éter cíclico, en particular dioxano, y DMA, DMF o NMP. La relación volumétrica del éter cíclico (dioxano) o DMA, DMF, NMP/agua/ácido débil (ácido acético) es de manera útil 2 a 10/0.5 a 2/0.5 a 2, más particularmente 5/1/1. La relación volumétrica de dioxano o DMA, DMF, NMP/agua/ácido acético es de manera útil 5/1/1. El compuesto de fórmula 1 se obtiene de manera útil con un rendimiento molar mayor a 60%, más ventajosamente mayor a 65%, de manera más útil igual a 70%. El tiempo de reacción es de manera útil mayor a 4 horas, aunque menor a 10 horas, incluso de manera más útil alrededor de 5-6 horas. El compuesto de fórmula 1 de esta manera se obtiene de manera útil con un grado de pureza mayor a 90%, de manera útil 95%. En los casos estudiados, el producto final se precipita en el medio de reacción. Este se recupera durante la etapa b) por cualquier técnica conocida por el experto, en donde la filtración y secados simples de conformidad con métodos usuales son suficientemente particulares. El compuesto de fórmula 1 obtenido en forma de clorhidrato, bromohidrato o yodohidrato, es puro y no requiere una etapa adicional de purificación cromatográfica. Este puede ser utilizado directamente para unas etapas de síntesis posteriores, representando una ventaja mayor desde el punto de vista de la preparación en una escala económica e industrial. Dentro del alcance del primer y segundo métodos de conformidad con la invención, 4ß- halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina de fórmula 3 se obtiene de manera útil mediante la reacción de 4'-demetilepipodofilotoxina de fórmula 2.

Fórmula 2 con un halogenoacetonitrilo de fórmula 6 X-CH2-C =N, en donde X representa un átomo de halógeno seleccionado del grupo elaborado con cloro, bromo y yodo, en un medio ácido. Una reacción de Ritter sobreviene al suministro de 4ß-cloroacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina directamente por medio de la cristalización al finalizar la reacción con un rendimiento de manera útil mayor a 80%, incluso de manera mas útil mayor a 90%. Este intermediario exclusivamente tiene estereoquímica ß en carbono en la posición 4. El problema de la estereoquímica se resuelve en esta etapa. La pureza de este intermediario es tal que puede utilizarse sin purificación subsecuente en la etapa de rompimiento para proporcionar 4ß-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina de fórmula 1. La 4'-demetilepipodofilotoxina de fórmula 2 (preparada de conformidad con el método descrito en la patente FR 2 742 439) se trata de manera útil mediante cloroacetonitrilo, un reactivo económico común, con acido sulfúrico. 4ß-cloroacetamido-4'-demetil-4-desoxidofilotoxina se obtiene entonces de manera útil con un rendimiento de 93%. Una vez que se filtra y seca de conformidad con métodos estándar, el compuesto de fórmula 1 , en forma de clorhidrato, bromohidrato o yodohidrato, se obtiene dentro del alcance de la utilización de ácido acético glacial puro (ni agua ni algún otro solvente orgánico, el primer método de conformidad con la invención) con un rendimiento molar promedio de 86%, con base en la cantidad molar de 4'-demetilepipodofilotoxina (fórmula 2) utilizada, es decir, durante 2 etapas (del compuesto de fórmula 2 al compuesto de fórmula 3, posteriormente del compuesto de fórmula 3 al compuesto de fórmula 1 ). Los siguientes ejemplos muestran las técnicas de operación utilizadas.

EJEMPLO 1 Preparación de 4 ß-cloroacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina (fórmula 3) Gota a gota, se agregaron 0.5 mL de ácido sulfúrico concentrado a temperatura ambiente a la suspensión de 30 g (0.075 mole) de 4'-demetilepipodofilotoxina en 47.5 mL (0.75 mole) de cloroacetonitrilo. Este se agitó a esta temperatura durante 1 hora, cuando se observó la disolución posteriormente la reprecipitación. 300 mL de 2- propanol se agregaron. El precipitado se filtró y enjuagó con 200 mL de propanol-2 y agua para regresar al pH 7. El sólido blanco obtenido se secó bajo vacío a 40°C para dar 32.9 g del compuesto cloroacetamido de fórmula 3, o un rendimiento molar de 93%. Punto de fusión F= 240°C. Análisis RMN del protón: 1H RMN (DMSO) [delta] 8.65 (d, IH, J=7Hz, NH), 8.26 (s, IH, 4' -OH), 6.78 (S, IH, H5), 6.54 (s, IH, H8), 6.24 (s, 2H, H2., H6.), 5.99 (d, 2H, J=11.3 Hz, OCH20), 5.17 (dd, IH, J=4.56 y 7 Hz, H4), 4.5 I (d, IH, J=5.2 Hz, Hi), 4.29 (1 , IH, J=8 Hz, H11a), 4,.10 (s, 2H, CH2CI), 3.97 (m, IH, H3), 3.78 (dd, IH, J=8 Hz y 10 Hz, Hnb), 3.63 (s, 6H, 2xOCH3), 3.15 (dd, IH, J=5.2 y 14 Hz, H2). Las otras halogenoacetamidas (X= Br, I) se obtienen de manera similar al utilizar bromoacetonitrilo o yodoacetonitrilo.

EJEMPLO COMPARATIVO Preparación de 4-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina (fórmula 1) Método con etanol: acido acético: 5:1 (de acuerdo con Svnthesis 2000,1709).

Cuadro 1 : Entrada 1 Una suspensión de 0.5 g (1.05 mmoles) de 4ß-cloroacetamido-4'-demetil-4- desoxipodofilotoxina que se obtuvo en el ejemplo 1 , en una mezcla de 2.5 mL de etanol y 0.5 mL de ácido acético glacial se llevó a 80°C con agitación. 0.12 g (1.57 mmoles) de tiourea se agregaron a la vez. Esta se agitó a esta temperatura durante 10 horas. El análisis del medio de reacción, estimado por una cromatografía de capa delgada, solamente revela menos del 10% del producto deseado 4ß-amíno-4'-demetilepipodofilotoxina (fórmula 1 ), de la presencia del isotiouronio intermediario (X=S-isotiouronio) que ya no reacciona más y productos de degradación.

EJEMPLO 2 Preparación de 4 ß-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina (fórmula 1) Método con ácido acético glacial puro-primer método de conformidad con la invención- Cuadro 1 : Entrada 2 Una suspensión de 17 g (0.0358 mole) de 4ß-cloroacetamido-4'-demetil-4- desoxipodofilotoxina que se obtuvo en el ejemplo 1 , en 75 mL de ácido acético glacial se llevó a 80°C con agitación. 4.2 g (0.0537 mole) de tiourea se agregan a la vez. Este se agita a esta temperatura durante 1 hora 30, cuando se observa la disolución posteriormente la reprecipitación. El medio de reacción se filtra por calor, se enjuaga con 75 mL de ácido acético glacial y éter diisopropílico. El sólido blanco obtenido se seca bajo vacío a 40°C para dar 14.6 g del compuesto de fórmula 1 en esta forma clorhidrato que corresponde al rendimiento molar de 93%. Punto de fusión F >260°C. Análisis de RMN del protón: 1H RMN (DMSO) [delta] 8.63 (m, 2H), 8.32 (m, IH), 7.23 (s, IH, H5), 6..60 (s, IH, H8), 6,. 8 (s, 2H, H2., H6), 6.05 (d, 2H, J = 2.1 Hz, OCH20). 4.73 (d, IH, J = 4.5 Hz, H4), 4.56 (d, IH, J = 5.2 Hz, Hi), 4.34 (m, 2H, Hna y Hiíb), 3.65 (dd, IH, J = 5.2 Hz, H2), 3.62 (s, 6H, 2xOCH3), 3.06 (m, IH.H3).

EJEMPLO 3 Preparación de 4ß-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina (fórmula 1) Método con etanol y ácido clorhídrico IN -segundo método de conformidad con la invención, primera variante, primera alternativa.

Cuadro 1 : Entrada 3 Una suspensión de 0.5 g (1.05 mmoles) de 4ß-cloroacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina se obtuvo en el ejemplo 3, en una mezcla de 2.5 mL de etanol y 1 mL de ácido clorhídrico IN se lleva a 80°C con agitación. 0.12 g (1.57 mmoles) de tiourea se agregan a la vez. Esta se agita a esta temperatura durante 9 horas cuando se observa la disolución después de la reprecipitación. El medio de reacción enfriado se filtra, se enjuaga con etanol y éter diisopropílico. El sólido blanco obtenido se seca al vacío a 40°C para dar 0.4 g del compuesto de fórmula 1 en su forma clorhidrato que corresponde con el rendimiento molar de 90%. Punto de fusión: F >260°C.

EJEMPLO 4 Preparación de 4ß-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina (fórmula 1) Método con etanol: agua: ácido acético (5:1 :1 ) Segundo método de conformidad con la invención, primera variante, segunda alternativa.

Cuadro 1 : Entrada 4 Una suspensión de 0.5 g (1.05 mmoles) de 4ß-cloroacetamido- 4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina se obtuvo en el ejemplo 1 , en una mezcla de 2.5 mL de etanol, 0.5 mL de agua y 0.5 mL de ácido acético glacial se lleva a 80°C con la agitación. 0.12 g (1.57 mmoles) de tiourea se agrega a la vez. Esta se agita a esta temperatura durante 10 horas cuando se observa la disolución posteriormente la reprecipitación. El medio de reacción enfriado se filtra, se enjuaga con etanol y éter diisopropílico. El sólido blanco obtenido se seca bajo vacío a 40°C para dar 0.27 g del compuesto de fórmula 1 en forma de clorhidrato que corresponde con el rendimiento molar de 60%. Punto de fusión: F >260°C.

EJEMPLO 5 Preparación de 4ß-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina (fórmula 1) -Método con solvente (DMA, dioxanoVagua/ácido acético -Segundo método de conformidad con la invención, segunda variante.

Cuadro 1 : Entrada 5 Una suspensión de 0.5 g (1.05 mmoles) de 4ß-cloroacetamido- 4'-demetil-4-desoxipodofilotoxlna se obtuvo en el ejemplo 1 , en una mezcla de 2.5 mL de dioxano o DMA, 0.5 mL de agua y 0.5 mL de ácido acético glacial se lleva a 80°C con agitación. 0.12 g (1.57 mmoles) de tiourea se agregan a la vez. Esta se agitó a esta temperatura durante 5 a 6 horas cuando se observó la disolución luego la reprecipitación. El medio de reacción enfriado se filtró, se enjuagó con 2-propanol y éter diisopropílico. El sólido blanco obtenido se secó bajo vacío a 40°C para dar 0.31 g del compuesto de fórmula 1 en esta forma clorhidrato que corresponde con el rendimiento molar de 70% Punto de fusión: F >260°C Los resultados de estas pruebas del ejemplo comparativo y ejemplos 2 a 5 se resumen en el siguiente cuadro 1 : El cuadro 1 muestra la ventaja principal de utilizar ácido acético glacial puro a 80°C con un tiempo de reacción corto de 2 horas para proporcionar el producto deseado con un excelente rendimiento en un estado altamente satisfactorio de pureza para uso subsecuente en la síntesis de compuestos anti-cáncer.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un método para la síntesis de 4ß-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina de fórmula 1 caracterizado porque comprende las siguientes etapas sucesivas: a) reacción, en un ácido puro débil, sin otro solvente, a una temperatura mayor a la temperatura ambiente de tiourea con 4ß-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina de fórmula 3 en donde X representa un átomo de halógeno seleccionado del grupo elaborado con cloro, bromo y yodo, de manera útil cloro, b) recuperación de 4ß-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina.

2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el ácido débil puro es un ácido carboxílico de fórmula 5 R-COOH, en donde R representa hidrógeno o un radical alquilo en C1-C2, en ácido acético particular.

3.- El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque durante la etapa a) el medio de reacción se calienta a una temperatura entre 60 y 100°C.

4.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque durante la etapa a) 4ß-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina se coloca en contacto con el ácido débil puro antes de la adición de tiourea.

5.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque el tiempo de reacción de la etapa a) se encuentra entre 1 y 3 horas.

6.- Un método para sintetizar 4ß-amino-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina de fórmula 1 caracterizado porque comprende las siguientes etapas sucesivas; i) reacción, en una mezcla de ácido, agua y solvente orgánico, a una temperatura mayor a temperatura ambiente, de tiourea con 4ß-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina de fórmula 3 en donde X representa un átomo de halógeno seleccionado del grupo elaborado con cloro, bromo y yodo de manera útil cloro; ií) recuperación de 4ß-amino-4'-demetilepipodofilotoxina. 1.- El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque durante la etapa i), el medio de reacción se calienta a una temperatura entre 60 y 100°C. 8.- El método de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado además porque, durante la etapa i), 4ß-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina se coloca en contacto con la mezcla de ácido, agua y solvente orgánico antes de la adición de tiourea. 9.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizado además porque el solvente orgánico es un solvente orgánico hidrosoluble, de manera útil seleccionado del grupo elaborado con éteres cíclicos, en particular dioxano, alcoholes, en particular etanol, y N, N-dimetilacetamida, dimetilformamida, N-metilpirrolidona. 10.- El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el solvente es etanol. 11.- El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el ácido es un ácido fuerte, en particular seleccionado del grupo elaborado con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. 12.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, caracterizado además porque el ácido es un ácido débil, en particular un ácido carboxílico de fórmula 5 R-COOH, en donde R representa hidrógeno, un radical alquilo en C1-C2, preferiblemente el ácido acético. 13.- El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la relación volumétrica del etanol o dioxano o N, N-dimetilacetamida, dimetilformamida, N-metilpirrolidona / agua / ácido acético es 5/1/1. 14.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la relación molar entre 4ß-halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina y tiourea se encuentra entre 0.5 y 1. 15.- El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque la 4ß- halogenoacetamido-4'-demetil-4-desoxipodofilotoxina de fórmula 3 se obtiene mediante la reacción de 4'-demetilepipodofilotoxína de fórmula 2 con un halogenoacetonitrilo de fórmula 6 X-CH2-C=N, en donde X representa un átomo de halógeno seleccionado del grupo elaborado con cloro, bromo y yodo, en un medio ácido.