BRPI0613418A2 - processo de preparo da 4ß- amino -4'demetil-4-deoxipodofilo toxina - Google Patents
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Abstract
PROCESSO DE PREPARO DA 4<225>- AMINO - 4'DEMETIL -4-DEOXIPODOPILO TOXINA. A presente invenção refere-se a um produto de síntese da 4<225>-amíno -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina de fórmula 1, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas sucessivas: a) reação, em um ácido fraco puro, ou e m uma mistura de ácido, de água e de solvente orgânico, sem outro solvente, a uma temperatura superior à temperatura ambiente, da tiuréia com a 4<225>-halogeno acetamido -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina; b)recuperaçáo da 4<225>- amino -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSODE PREPARO DA 4β- AMINO -4'DEMETIL -4-DEOXIPODOFILO TOXINA".
A presente invenção refere-se a um processo de preparo da 4β-amino -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina de fórmula 1, a partir da 4β- halo-geno acetamido - 4'- demetil -4-deoxipodofilo toxina de fórmula 3 (X = Cl, Brou I), por clivagem em presença de tiuréia e de um ácido. Em particular, apresente invenção refere-se a um processo de preparo da 4β- amino -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina de fórmula 1, a partir da 4'- demetila pipodofi-lo toxina de fórmula 2, via a 4β- halogeno acetamido - 4'- demetil -4-deoxipodofilo toxina de fórmula 3 (X = Cl, Br ou I).
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Formule 4
A 4β- amino -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina é um intermediá-rio de síntese útil no preparo de compostos anticancerígenos (pedido de pa-tente francesa N0 0404053).
A estratégia do preparo desse intermediário se baseia na trans-formação da 4'-demetila pipodofilo toxina (fórmula 2) em 4β -azido -4'-demetil -4-desóxi podofilo toxina de fórmula 4, depois por redução catalíticadesse derivado azida em derivado amino de fórmula 1. O problema dessatransformação é a falta de estéreo - seletividade da transformação do deri-vado ativado em posição 4 (posição benzílica), fornecendo a mistura dasazidas α e β de fórmula 4. Esse problema foi, em parte, resolvido em J. Med.Chem. 1991, 34, 3346, utilizando o nitrogeneto de sódio e o ácido triflúoracético. Era necessário, todavia, purificar o intermediário azido de fórmula 4,por cromatografia, assim como o produto de redução catalítica, isto é, o ami-no de fórmula 1. Um outro processo foi descrito em Chinese Chemical Let-ters 1993, 4 (4) 289. Esses autores aplicam o método à azida, mas fazendoreagir o ácido azotídrico HN3 (preparado in situ), em presença de eterato deBF3 a -10 — 15 0C. Os resultados desses autores indicam uma boa estéreo-seletividade da transformação, com um rendimento pelo menos igual a 80 %.Um processo de transformação do azido de fórmula 4 em amino de fórmula1 é também descrito em Tet.Let., 1999, 40, 1967 e Tet.Let. 2000, 41, 7743.Esses autores utilizam o iodeto de Samarium no t-BuOH e o THF, ou o par-FeSO4 - 7 H2OO / NH3. Recentemente, Bioorg. Med.Chem. 2003, 11, 5135confirma a necessária purificação cromatográfica. Eles obtêm o amino defórmula 1 com um rendimento de 70 %.
Esses métodos apresentam apesar de tudo dois problemas: 1) autilização de um derivado azida perigoso, potencialmente explosivo, sobre-tudo quando de uma utilização em grande escala para o preparo industrialde um medicamento e 2) a necessária passagem por um ou mesmo 2 eta-pas de cromatografia para fornecer um composto amino de fórmula 1 de boaqualidade para preparar posteriormente o produto acabado, medicamentoanticancerígeno, que representam etapas onerosas no plano industrial.
O objetivo da presente invenção é a resolução desses dois pro-blemas, não utilizando compostos perigosos ou explosivos, e não tendo ne-cessidade de etapas de purificação cromatográfica.
A 4β- halogeno acetamido -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina,intermediária de fórmula 3, é um composto já conhecido (pedido de patentefrancesa N0 0404053, W02004 /073375). Da mesma forma, a passagem, docomposto de fórmula 2 ao composto de fórmula 3 já é conhecida (pedido depatente francesa N0 0404053). O objetivo da invenção é, portanto, um pro-cesso de síntese do composto de fórmula 1, a partir do composto de fórmula3.
Em síntese orgânica clássica, a clivagem das cloro acetamidaspara serem obtidas aminas é realizado por tratamento de um derivado cloro-acetamido de amida terciária pela tiuréia no etanol em presença de ácidoacético, em uma proporção ótima de 5:1 (A. Jirgensons et al., Synthesis2000, 1709). Nessa reação, o etanol e o ácido acético utilizados não contêmágua. Esse método jamais foi aplicado em série podofilo toxina e não con-vém. Com efeito, aplicado ao caso do composto de fórmula 3, o método en-sinado leva, após 10 horas sob refluxo, a uma transformação de menos de10 % da matéria-prima engajada (composto de fórmula 3) e o intermediárioreacional (X = S -isotio urônio sob a forma de cloreto) não reage mais (cf.exemplo comparativo). Um tempo mais longo de reação é desfavorável emtermos de pureza, com o aparecimento de produtos secundários.
Foi preciso adaptar e melhorar o modo operacional para se con-seguir a transformação desejada. De maneira surpreendente, os inventoresdeterminaram um processo de síntese do composto de fórmula 1, a partir docomposto de fórmula 3, que permite a obtenção do composto de fórmula 1com uma boa pureza, sem etapa suplementar de purificação (cromatografiaem particular).
A presente invenção tem, portanto, por objeto um processo desíntese da 4β- amino -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina de fórmula 1
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caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas su-cessivas:
a) reação, em um ácido fraco puro, sem outro solvente, a umatemperatura superior à temperatura ambiente, da tiuréia com a 4β- halogenoacetamido -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina de fórmula 3
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na qual X representa um átomo de halogênio escolhido no grupoconstituído pelo cloro, pelo bromo e pelo iodo, vantajosamente o cloro;
b) recuperação da 4β- amino -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina.
Em relação ao processo de clivagem das cloroacetamidas des-crito na técnica anterior (A. Jirgensons et al., Synthesis 2000, 1709) foi des-coberto que a operação pode se levar em um ácido fraco puro, isto é, semágua ou outro solvente orgânico. No sentido da presente invenção, o empre-go do termo "ácido" faz referência à definição de Bronsted, a saber uma es-pécie química capaz de ceder um próton H+. Um ácido fraco é um ácido quenão se dissocia totalmente na água, contrariamente a um ácido forte.
O ácido fraco tem vantajosamente um valor de pKa compreendi-da entre 4 e 6 a 25 0C. Em particular, o ácido fraco é vantajosamente umácido carboxílico de fórmula 5 R-COOH, na qual R representa um hidrogênioou um radical alquila em Ci-C2. Os ácidos mais pesados não são mais utili-záveis como solvente, ou não têm as características olfativas convenientes(o ácido butírico em particular). Mais particularmente, o ácido fraco é esco-lhido no grupo constituído pelo ácido fórmico, o ácido acético ou o ácido pro-piônico, de preferência o ácido acético.
No que se segue, as proporções dadas entre os diferentes com-postos correspondem às proporções de quantidades engajadas para essescompostos, salvo indicação contrária.
No âmbito da presente invenção, a expressão "ácido fraco puro"significa que esse ácido é glacial, isto é, isento de água. A expressão "semoutro solvente" significa que o meio reacional da etapa a) compreende ape-nas o ácido fraco puro, o composto de fórmula 3 e a tiuréia, assim ele nãocompreende água ou um outro solvente, tal como um álcool ou um solventeorgânico.
Quando da etapa a), o meio reacional é vantajosamente aqueci-do a uma temperatura superior a 60 0C, mais vantajosamente compreendidaentre 60 e 100 0C. Uma outra característica da invenção prende-se ao fatode o ácido fraco puro utilizado servir de solvente à reação. A relação molarentre a 4β- halogeno acetamido -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina e o ácidofraco é pelo menos de 0,5.A relação molar entre a 4β- halogeno acetamido -4'-demetil -A-deoxipodofilo toxina e a tiuréia está vantajosamente compreendida entre 0,5e 1. Segundo uma variante vantajosa da invenção, quando da etapa a), a4β- halogeno acetamido -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina é colocada emcontato com o ácido fraco puro antes do acréscimo da tiuréia. Segundo umavariante ainda mais vantajosa, a 4β- halogeno acetamido -4'-demetil -A-deoxipodofilo toxina e o ácido fraco puro são colocados em contato, a 4β-halogeno acetamido -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina sendo vantajosamen-te em suspensão no ácido fraco puro, e o meio reacional é aquecido até àtemperatura desejada antes do acréscimo da tiuréia a essa temperatura.
O tempo de reação da etapa a) está vantajosamente compreen-dido entre 1 e 3 horas. No caso do ácido acético puro, o tempo de reação daetapa a) é de aproximadamente 2 horas.
Em seqüência à etapa a), o produto final de fórmula 1 se precipi-ta no meio reacional. Ele é recuperado quando da etapa b) por qualquer téc-nica conhecida do técnico, em particular uma simples filtragem e uma seca-gem, segundo os métodos usuais bastam.
Uma vez filtrado e secado segundo os métodos usuais, o com-posto de fórmula 1, sob a forma de cloridrato, bromidrato ou iodidrato é obti-do com um rendimento molar médio superior a 85 %, vantajosamente supe-rior a 90 %, baseado na quantidade molar de composto de fórmula 3 enga-jado. No caso do ácido acético puro, o cromatografia instantânea 1, sob aforma de cloridrato, bromidrato ou iodidrato, é obtido com um rendimentomolar médio de 93 % baseado na quantidade molar de composto de fórmula3 engajado.
O composto de fórmula 1 é vantajosamente obtido com um graude pureza superior a 90 %, mais vantajosamente superior ou igual a 95 %.
O composto de fórmula 1, obtido sob a forma de cloridrato, bro-midrato ou iodidrato, é puro e não necessita de nenhuma etapa suplementarde purificação cromatográfica. Ele pode ser utilizado diretamente para asetapas posteriores de síntese, o que representa uma vantagem importantedo ponto de vista preparatório no plano econômico e industrial.A presente invenção tem também por objeto um processo desíntese da 4β- amino -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina de fórmula 1
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caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas su-cessivas:
I) reação, em uma mistura de ácido, de água e de solvente or-gânico, a uma temperatura superior à temperatura ambiente, da tiuréia coma 4β- halogeno acetamido -4'-demetil -4-deoxipodofHo toxina de fórmula 3
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na qual X representa um átomo de halogênio escolhido no grupoconstituído pelo cloro, pelo bromo e pelo iodo, vantajosamente o cloro;
II) recuperação da 4β- amino -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina.
Em relação ao processo de clivagem das cloroacetamidas des-crito na técnica anterior (A. Jirgensons et al. Synthesis 2000, 1709) foi des-coberto que a adição de água ao meio reacional favorecia a reação, consu-mindo completamente a matéria-prima, sem aparecimento de produtos dedegradação.
O meio reacional não contém vantajosamente outro solvente oureagente.
Quando da etapa i), o meio reacional é vantajosamente aqueci-do a uma temperatura superior a 60 0C, mais vantajosamente compreendidaentre 60 e 100 0C. A relação molar entre a 4β- halogeno acetamido -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina e a tiuréia está vantajosamente compreendi-da entre 0,5 e 1. Quando da etapa i), a 4β- halogeno acetamido -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina é vantajosamente colocada em contato com a misturade ácido, de água e de solvente orgânico, antes do acréscimo da tiuréia. Demaneira ainda mais vantajosa, a 4β- halogeno acetamido -4'-demetil -A-deoxipodofilo toxina e a mistura de ácido, de água e de solvente orgânicosão colocados em contato, a 4β- halogeno acetamido -4'-demetil -A-deoxipodofilo toxina estando vantajosamente em suspensão nessa mistura,e o meio reacional é aquecido até à temperatura desejada antes do acrésci-mo da tiuréia a essa temperatura.
O solvente orgânico utilizado no segundo processo, de acordocom a invenção, é vantajosamente um solvente orgânico hidrossolúvel, maisvantajosamente escolhido no grupo constituído pelos éteres cíclicos, em par-ticular o dioxano, os álcoois, em particular o metanol, o etanol, o propanol eo isopropanol, e Ν,Ν-dimetil acetamida (DMA), dimetil formamida (DMF) e N-metil pirrolidona (NMP).
Assim, em relação ao processo de clivagem das cloroacetami-das descrito na técnica anterior 1 (A. Jirgensons et ai., Synthesis 2000,1709) foi também descoberto que a operação pode levar em presença deum solvente orgânico, como o dioxano ou o DMA, em lugar do etanol, empresença de água.
De acordo com uma primeira variante vantajosa do segundoprocesso, de acordo com a invenção, o solvente orgânico é um álcool, van-tajosamente o etanol.
No âmbito dessa primeira variante, o ácido é vantajosamente umácido forte, em particular escolhido no grupo constituído pelo ácido clorídri-co, o ácido sulfúrico e o ácido fosfórico. A relação volumétrica álcool / (água+ ácido forte) é vantajosamente de 2 a 5 / 0,5 a 2, mais vantajosamente de2,5/1,0 ácido forte sendo uma a duas vezes normal (normalidade compre-endida entre 1 e 2). O composto de fórmula 1 é então vantajosamente obtidocom um rendimento molar superior a 80 %, mais vantajosamente superior a85 %, vantajosamente igual a 90 %. O tempo de reação é vantajosamentesuperior a 8 horas, mas inferior a 10 horas, ainda mais vantajosamente deaproximadamente 9 horas.O composto de fórmula 1 é também vantajosamente obtido comum grau de pureza superior a 90 %, vantajosamente de 95 %.
Alternativamente, no âmbito dessa primeira variante, o ácido évantajosamente um ácido fraco, em particular um ácido carboxílico de fórmu-la 5 R-COOH, na qual R representa um hidrogênio ou um radical alquila emC1-C2. Os ácidos mais pesados não são mais utilizáveis como solvente, ounão têm as características olfativas convenientes (o ácido butírico em parti-cular). Mais particularmente, o ácido fraco é escolhido no grupo constituídopelo ácido fórmico, o ácido acético ou o ácido propiônico, de preferência oácido acético. A relação volumétrica álcool / água / ácido fraco é vantajosa-mente de 2 a 10 / 0,5 a 2 / 0,5 a 2, mais particularmente de 5/1/1. Mais parti-cularmente, a relação volumétrica etanol / água / ácido acético é vantajosa-mente de 5/1/1.
O composto de fórmula 1 é então vantajosamente obtido comum rendimento molar superior a 55 %, vantajosamente igual a 60 %. O tem-po de reação é vantajosamente superior a 8 horas, mas inferior a 11 horas,ainda mais vantajosamente de aproximadamente 10 horas.
O composto de fórmula 1 é vantajosamente obtido com um graude pureza superior a 90 %, vantajosamente de 95 %.
De acordo com uma segunda variante vantajosa do segundoprocesso, de acordo com a invenção, o solvente orgânico é um éter cíclico,em particular o dioxano, e o DMA, o DMF ou a NMP.
A relação volumétrica éter cíclico (dioxano) ou DMA, DMF, NMP/ água / ácido fraco (ácido acético) é vantajosamente de 2 a 10 / 0,5 a 2 / 0,5a 2, mais particularmente de 5/ 1/1. A relação volumétrica dioxano ou DMA,DMF, NMP / água / ácido acético é vantajosamente de 5/1/1. O composto defórmula 1 é então vantajosamente obtido com um rendimento molar superiora 60 %, mais vantajosamente superior a 65 %, vantajosamente igual a 70 %.
O tempo de reação é vantajosamente superior a 4 horas, mais inferior a 10horas, ainda mais vantajosamente de aproximadamente 5-6 horas.
O composto de fórmula 1 é então vantajosamente obtido comum grau de pureza superior a 90 %, vantajosamente de 95 %.Nos casos estudados, o produto final se precipita no meio rea-cional. Ele é recuperado quando da etapa b) por qualquer técnica conhecidado versado na técnica, em particular uma simples filtragem e uma secagemsegundo os métodos usuais bastam.
O composto de fórmula 1 obtido, sob a forma de cloridrato, bro-midrato ou iodidrato, é puro e não necessita de nenhuma etapa suplementarde purificação cromatográfica. Pode ser utilizado diretamente para etapasposteriores de síntese, o que representa uma vantagem importante do pontode vista preparatório no plano econômico e industrial.
No âmbito do primeiro ou do segundo processo, de acordo coma invenção, a 4β- halogeno acetamido -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina defórmula 3 é vantajosamente obtida por reação da 4'-demetil -4-deoxipodofilotoxina de fórmula 2
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com um halogeno acetonitrila de fórmula 6 X-CH2-CeN, na qualX representa um átomo de halogênio escolhido no grupo constituído pelocloro, pelo bromo e o iodo, em meio ácido. Segue-se uma reação de Ritterpara fornecer diretamente por cristalização em fim de reação 4β- cloro ace-tamido -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina com um rendimento vantajosamen-te superior a 80 %, ainda mais vantajosamente superior a 90 %.
Esse intermediário possui exclusivamente a estereoquímica βsobre o carbono em posição 4. O problema da estereoquímica é resolvidoneste estágio. A pureza desse intermediário é tal que ele pode ser utilizadosem purificação posterior na etapa de clivagem para fornecer a 4β- amino -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina de fórmula 1.
A 4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina de fórmula 2 (preparada se-gundo o processo descrito na patente FR 2 742 439) é vantajosamente tra-tada pela cloro acetonitrila, reagente usual e econômico, com o ácido sulfúri-co. A 4β- cloro acetamido -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina é então vanta-josamente obtido com um rendimento de 93 %.
Uma vez filtrado e secado, segundo os métodos usuais, o com-posto de fórmula 1, sob a forma de cloridrato, bromidrato ou iodidrato, é ob-tido, no âmbito da utilização do ácido acético glacial puro (nem água, nemoutro solvente orgânico, primeiro processo, de acordo com a invenção) comum rendimento molar médio de 86 % baseado na quantidade molar de 4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina (fórmula 2) engajada, isto é, sobre 2 etapas(do composto de fórmula 2 ao composto de fórmula 3, depois do compostode fórmula 3 ao composto de fórmula 1).
Os exemplos seguintes mostram as técnicas operacionais apli-cadas.
Exemplo 1: preparo da 4β- cloro acetamido -4'-demetil -A-deoxipodofilo toxina (fórmula 3).
À suspensão de 30 g (0,075 mol) de 4'-demetil deoxipodofilo to-xina em 47,5 ml (0,75 mol) de cloro acetonitrila, são acrescentados gota agota 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado à temperatura ambiente. Deixa-seagitar a essa temperatura, durante 1 hora no decorrer da qual se observauma dissolução, depois uma nova precipitação. São acrescentados 300 mlde 2-propanol. O precipitado é filtrado, enxaguado com 200 ml de propanol-2e água até o retorno com pH 7. O sólido branco obtido é secado sob vácuo a40°C para dar 32,9 g do composto cloro acetamido de fórmula 3, seja umrendimento molar de 93 %.
Ponto de fusão F = 240°C.
Análise RMN do próton: 1H RMN (DMSO) δ 8,65 (d, 1H,J=7Hz,NH), 8,26(s,1 Η, 4ΌΗ), 6,78 (s,1H,H), 6,54 (s, 1H, H8), 6,24(s,2H,H2.,H6),5,99(d,2H,J=11,3 Hz, OCH2O), 5,17 (dd, 1H, J=4,56 et 7 Hz H4), 4,51 (d,1 H,J=5,2 HZ1 H1), 4,29 (t, 1H,J=8Hz, H11A),4,10 (s, 2H, CH, CH2CI),3,97(m,1H, H3), 3,78(dd, 1H, J=8 Hz ET 10 Hz, H11b),3,63(s,6H,2xOCH3), 3,15(dd,1H,J=5,2 et 14 Hz, H2).
As outras halogeno acetamidas (X = Br, I) são obtidas de formaanáloga, utilizando a bromo acetonitrila ou a iodo acetonitrila.Exemplo comparativo: preparo da 4β- amino -4'-demetil -A-deoxipodofilo toxina (fórmula 1) - Método com étanol : ácido acético 5:1 (se-gundo Synthesis 2000, 1709)
Tabela 1: entrada 1.
Uma suspensão de 0,5 g (1,05 mmol) de 4β- cloro acetamido -A'-demetil -4-deoxipodofilo toxina obtida no exemplo 1, em uma mistura de 2,5ml de etanol e de 0,5 ml de ácido acético glacial é levado a 80 0C sob agita-ção. São acrescentados em uma vez 0,12 g (1,57 mmol) de tiuréia. Deixa-seagitar a essa temperatura durante 10 horas. A análise do meio reacional,estimado por cromatografia em camada fina, revela apenas menos de 10 %do produto 4β- amino -4'-demetil deoxipodofilo toxina busaco (fórmula 1), dapresença do intermediário isotio urônio (X = S-isotio urônio) que não reage,assim como produtos de degradação.
Exemplo 2: preparo da 4β- amino -4'-demetil -4-deoxipodofilotoxina (fórmula 1) - Método com ácido acético glacial puro - primeiro proces-so, de acordo com a invenção.
Tabela 1: entrada 2.
Uma suspensão de 17 g (0,0358 mol) de 4β- cloro acetamido -A'-demetil -4-deoxipodofilo toxina obtida no exemplo 1, em 75 ml de ácido acé-tico glacial é levado a 80 0C sob agitação. São acrescentados em uma vez4,2 g (0,0537 mol) de tiuréia. Deixa-se agitar a essa temperatura durante 1h30, durante a qual se observa uma dissolução, depois uma nova precipita-ção. O meio reacional é filtrado a quente, enxaguado com 75 ml de ácidoacético glacial e do éter diisopropílico. O sólido branco obtido é secado sobvácuo a 40 0C para dar 14,6 g do composto de fórmula 1 sob a forma clori-drato correspondente a um rendimento molar de 93 %.
Ponto de fusão: F > 260 0C .
Análise RMN do próton: 1H RMN (DMSO) δ 8,63 (m,2H), 8,32(m, 1 H),7,23(s, 1H, H5), 6,60 (s, 1H, H8), 6,18 (s, 2H, H2., H6-), 6,05(d, 2H,J=2,1 Hz, OCH2O), 4,73 (d, 1H, J = 4,5 Hz, H4), 4,56 (d, 1H, J=5,2 Hz, H1),4,34 (m, 2H, H11a et H11b), 3,65 (dd, 1H, J =5,2 HZ, H2), 3,62 (s, 6H,2Xoch3),3,06(m,1 H,H3).Exemplo 3: preparo da 4β- amino -4'-demetil -4-deoxipodofilotoxina (fórmula 1) - Método com etanol e ácido clorídrico a 1N - segundoprocesso, de acordo com a invenção, primeira variante, primeira alternativa.
Tabela 1: entrada 3.
Uma suspensão de 0,5 g (1,05 mmol) de 4β- cloro acetamido -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina, obtido no exemplo 1, em uma mistura de 2,5ml de etanol e de 1 ml de ácido clorídrico a 1N é levado a 80 0C sob agita-ção. É acrescentado em uma só vez 0,12 g (1,57 mmol) de tiuréia. Deixa-seagitar a essa temperatura durante 9 horas no decorrer da qual se observauma dissolução, depois uma nova precipitação. O meio reacional resfriado éfiltrado, enxaguado com o etanol e o éter diisopropílico. O sólido branco ob-tido é secado sob vácuo a 40 0C para dar 0,4 g do composto de fórmula 1sob a forma de cloridrato correspondente a um rendimento molar de 90 %.
Ponto de fusão: F > 260 0C.
Exemplo 4: preparo da 4β- amino -4'-demetil -4-deoxipodofilotoxina (fórmula 1) - Método com etanol : água: ácido acético (5:1:1) - segun-do processo, de acordo com a invenção, primeira variante, segunda alterna-tiva.
Tabela 1: Entrada 4.
Uma suspensão de 0,5 g (1,05 mmol) de 4β- cloro acetamido -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina obtida no exemplo 1, em uma mistura de 2,5ml de etanol, 0,5 ml de água e de 0,5 ml de ácido acético glacial é levado a80 0C sob agitação. São acrescentados em uma única vez 0,12 g (1,57mmol) de tiuréia. Deixa-se agitar a essa temperatura durante 10 horas du-rante a qual se observa uma dissolução, depois uma nova precipitação. Omeio reacional resfriado é filtrado, enxaguado com o etanol e o éter diiso-propílico. O sólido branco obtido é secado sob vácuo a 40 0C para dar 0,27 gdo composto de fórmula 1 sob a forma cloridrato correspondente a um ren-dimento molar de 60 %.
Ponto de fusão: F > 260 0C.
Exemplo 5: preparo da 4β- amino -4'-demetil -4-deoxipodofilotoxina (fórmula 1) - Método com solvente (DMA, dioxano) / água / ácido acé-tico - segundo processo, de acordo com a invenção, segunda variante.
Tabela 1: Entrada 5
Uma suspensão de 0,5 g (1,05 mmol) de 4β- cloro acetamido -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina, obtida no exemplo 1, em uma mistura de 2,5ml de dioxano ou de DMA, 0,5 ml de água e de 0,5 ml de ácido acético gla-cial é levada a 80 0C sob agitação. São acrescentados em uma só vez 0,12g (1,57 mmol) de tiuréia. Deixa-se agitar a essa temperatura durante 5 a 6horas durante a qual se observa uma dissolução, depois uma nova precipi-tação. O meio reacional resfriado é filtrado, enxaguado com 2-propanol eéter diisopropílico. O sólido branco obtido é secado sob vácuo a 40°C, paradar 0,31 g do composto de fórmula 1 sob a forma de cloridrato correspon-dente a um rendimento molar de 70 %.
Ponto de fusão: F > 260°C.
Os resultados dos testes do exemplo comparativo e dos exem-pios 2 a 5 estão reunidos na seguinte tabela 1:
<table>table see original document page 14</column></row><table>
A tabela 1 mostra a vantagem importante da utilização do ácidoacético glacial puro a 80°C com um tempo de reação curto de 2 horas parafornecer o produto buscado com um excelente rendimento em um estado depureza muito satisfatório para uma utilização posterior em síntese de com-postos anticancerígenos.
Claims (15)
1. Processo de síntese da 4β- amino -4'-demetil -4-deoxipodofilotoxina de fórmula 1<formula>formula see original document page 16</formula>caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapassucessivas:a) reação, em um ácido fraco puro, sem outro solvente, a umatemperatura superior à temperatura ambiente, da tiuréia com a 4β- halogenoacetamido -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina de fórmula 3<formula>formula see original document page 16</formula>na qual X representa um átomo de halogênio escolhido no grupoconstituído pelo cloro, pelo bromo e pelo iodo, vantajosamente o cloro;b) recuperação da 4β- amino -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe-lo fato de o ácido fraco puro ser um ácido carboxílico de fórmula 5 R-COOH,na qual R representa um hidrogênio ou um radical alquila em C1-C2, em par-ticular o ácido acético.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza-do pelo fato de, quando da etapa a), o meio reacional é aquecido a umatemperatura compreendida entre 60 e 100°C.
4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de, quando da etapa a), a 4β- halogenoacetamida -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina ser colocada em contato com oácido fraco puro antes do acréscimo da tiuréia.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de o tempo de reação da etapa a) estarcompreendido entre 1 e 3 horas.
6. Processo de síntese da 4β- amino -4'-demetil -4-deoxipodofilotoxina de fórmula 1, <formula>formula see original document page 17</formula> caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas su-cessivas:I) reação, em uma mistura de ácido, de água e de solvente or-gânico, a uma temperatura superior à temperatura ambiente, da tiuréia coma 4β- halogeno acetamido -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina de fórmula 3na qual X representa um átomo de halogênio escolhido no grupoconstituído pelo cloro, pelo bromo e pelo iodo, vantajosamente o cloro;II) recuperação da 4β- amino -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pe-lo fato de, quando da etapa I), o meio reacional ser aquecido a uma tempe-ratura compreendida entre 60 e 100 0C.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracteriza-do pelo fato de, quando da etapa I), a 4β- halogeno acetamido -4'-demetil -A-deoxipodofilo toxina estar colocada em contato com a mistura de ácido, deágua e de solvente orgânico antes do acréscimo da tiuréia.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6a 8, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico ser um solvente orgânicohidrossolúvel, vantajosamente escolhido no grupo constituído pelos éterescíclicos, em particular o dioxano, os álcoois, em particular o etanol, e a N,N-dimetil acetamida, a dimetil formamida, a N-metil pirrolidona.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de o solvente ser o etanol.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de ácido ser um ácido forte, em particular escolhido no grupo cons-tituído pelo ácido clorídrico, o ácido sulfúrico e o ácido fosfórico.
12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6a 10, caracterizado pelo fato de ácido ser um ácido fraco, em particular umácido carboxílico de fórmula 5 R-COOH, na qual R representa um hidrogê-nio, um radical alquila em C1-C2, de preferência o ácido acético.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopelo fato da relação volumétrica etanol ou dioxano ou Ν,Ν-dimetil acetamida,dimetil formamida, N-metil pirrolidona / água / ácido acético ser de 5/1/1.
14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato de a relação molar entre a 4β- haloge-no acetamido -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina e a tiuréia estar compreen-dida entre 0,5 e 1.
15. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, caracterizado pelo fato da 4β- halogeno acetamido -4'-demetil -4-deoxipodofilo toxina de fórmula 3 ser obtida por reação da 4'-demetil -A-deoxipodofilo toxina de fórmula 2<formula>formula see original document page 18</formula>com uma halogeno acetonitrila de fórmula 6 X - CH2-C^N, naqual X representa um átomo de halogênio escolhido no grupo constituídopelo cloro, pelo bromo e pelo iodo, em meio ácido.
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