RU2673540C2 - Способ получения левотироксина и его солей - Google Patents
Способ получения левотироксина и его солей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2673540C2 RU2673540C2 RU2016142315A RU2016142315A RU2673540C2 RU 2673540 C2 RU2673540 C2 RU 2673540C2 RU 2016142315 A RU2016142315 A RU 2016142315A RU 2016142315 A RU2016142315 A RU 2016142315A RU 2673540 C2 RU2673540 C2 RU 2673540C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- levothyroxine
- sodium
- formula
- water
- reaction
- Prior art date
Links
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 title claims abstract description 73
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 title claims abstract description 62
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 5
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 54
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 230000026045 iodination Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229960003918 levothyroxine sodium Drugs 0.000 claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M levothyroxine sodium anhydrous Chemical compound [Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 11
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 7
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- ZHSOTLOTTDYIIK-ZDUSSCGKSA-N (2S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxyphenoxy)-3,5-diiodophenyl]propanoic acid Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C=C1 ZHSOTLOTTDYIIK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- 239000012336 iodinating agent Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 5
- ZHSOTLOTTDYIIK-UHFFFAOYSA-N 3,5-Diiodothyronine Chemical compound IC1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C=C1 ZHSOTLOTTDYIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- UULXSTDDDXOTIY-UHFFFAOYSA-N n-iodoacetamide Chemical compound CC(=O)NI UULXSTDDDXOTIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N Iodine aqueous Chemical compound [K+].I[I-]I DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 206010064470 Muscle swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- XFJRVKQTVNCACZ-UHFFFAOYSA-N ac1l9fmv Chemical compound NC.NC XFJRVKQTVNCACZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000008496 endemic goiter Diseases 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения левотироксина формулы (II). Способ включает йодирование соединения формулы (III) с помощью йодида натрия и гипохлорита натрия в присутствии алифатического амина. Предлагаемый способ позволяет получать левотироксин с высоким выходом и чистотой. Изобретение относится также к способу получения левотироксина натрия. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 5 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу получения левотироксина и его солей.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Левотироксин, называемый также L-тироксином или T4, представляет собой синтетическую форму тиреоидного гормона тироксина, который в норме секретируется фолликулярными клетками щитовидной железы. Тиреоидный гормон повышает уровень метаболизма в клетках всех тканей организма. У плода и новорожденного тиреоидный гормон важен для роста и развития всех тканей, включая кости и головной мозг. У взрослых тиреоидный гормон наряду с другими эффектами помогает поддерживать функцию головного мозга, усвоение пищи и температуру тела.
Левотироксин натрия содержит синтетическую кристаллическую L-3,3’,5,5’-тетрайодтиронин натриевую соль [левотироксин (T4) натрия]. O-(4-гидрокси-3,5-дийод-фенил)-3,5-дийод-L-тирозин натрий, т. e. левотироксин натрия, имеет следующую химическую структуру:
Левотироксин натрия одобрен для лечения гипотиреоза, для подавления высвобождения тиреоидного гормона из раковых тиреоидных узлов и для предупреждения роста эндемических зобов. Кроме того, его также применяют для лечения состояний, таких как отек мышцы, кретинизм и ожирение.
В J Chem. Soc, (1949); 3424-33 описан способ синтеза мононатриевой соли левотироксина, включающий стадии: (a) нитрования левовращающего тирозина; (b) обеспечения защиты аминогруппы; c) обеспечения защиты карбоксильной группы; (d) окислительного сочетания; (e) гидрирования нитрогрупп до аминогрупп; (f) диазотирования с последующим йодированием; (g) деметилирования метилового эфира и гидролиза; (h) который подвергают йодированию в присутствии йода с получением левотироксина, который дополнительно превращают в левотироксин натрия.
В IT 1302201 раскрыт способ синтеза мононатриевой соли левотироксина с улучшенным общим выходом по сравнению с подобным способом, раскрытым в J Chem. Soc, (1949) 3424-33. В IT 1302201 раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийод-L-тиронина с йодом и йодидом калия.
В Journal of the Chemical Society, 840-3; 1950 раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийод-L-тиронина с KI3 в воде и этиламине.
В патенте США № 2579668 раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийод-L-тиронина с йодом в растворителе, выбранном из воды, диоксана, низших алифатических спиртов и их смесей, в присутствии органического основания, выбранного из группы, состоящей из пиперидина, морфолина и аминов.
В патенте США № 2886592 раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийод-L-тиронина с N-йодацетамидом в абсолютизированном метаноле в присутствии триэтиламина.
В Vestsi Natsyyanal'nai Akademii Navuk Belarusi, Seryya Khimichnykh Navuk, (1), 85-92; 2004 раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийод-L-тиронина с йодом и йодидом калия в воде и метаноле в присутствии аммиака.
В WO 2009136249 раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию гидрохлорида 3,5-дийод-4-п-гидроксифенокси-L-фенилаланина с метиламином и источником йода, таким как йод и/или йодид калия.
В патенте США № 20120296113 раскрыт способ синтеза мононатриевой соли левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийод-L-тиронина с йодирующим средством, таким как NaI и I2, в присутствии алифатического амина.
Этот упомянутый выше способ имеет ряд недостатков, таких как:
(a) применение очень дорогостоящего йодирующего средства, такого как йод, йодид калия, KI3, N-йодацетамид и йодид натрия;
(b) применение большого количества йодирующего средства, такого как йод, йодид калия, KI3, N-йодацетамид и йодид натрия, для йодирования не рекомендуются в промышленном масштабе,
(c) выход представленных выше реакций является очень малым, что делает способ менее эффективным с экономической точки зрения.
Ввиду проблем промышленного внедрения способа получения левотироксина и его солей, существует необходимость в простом, малозатратном, пригодном в промышленном масштабе, регулируемом с точки зрения масштаба промышленного производства и экологически безопасном способе получения левотироксина и его солей с высокими чистотой и выходом.
Йодирующее средство играет важную роль в многостадийном синтезе молекулы органического соединения, такого как левотироксин, имеющей множество функциональных групп. К удивлению, было обнаружено, что если йодид натрия и гипохлорит натрия применяют в желаемой стадии йодирования, выход реакции йодирования является хорошим. Другим преимуществом является то, что и йодид натрия, и гипохлорит натрия являются более дешевыми, чем любое другое йодирующее средство, что приводит к значительной экономии средств по сравнению с другим известным способом.
Целью настоящего изобретения является обеспечение выгодного с точки зрения промышленного производства способа получения левотироксина и его солей с высокими общим выходом и чистотой.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу получения левотироксина формулы (II),
включающему йодирование соединения формулы (III),
с помощью йодида натрия и гипохлорита натрия в присутствии алифатического амина.
Настоящее изобретение также относится к способу получения левотироксина натрия формулы (I),
включающему стадии:
(a) йодирования соединения формулы (III) с помощью йодида натрия и гипохлорита натрия в присутствии алифатического амина с получением левотироксина формулы (II),
(b) обработки левотироксина формулы (II) гидроксидом натрия с получением левотироксина динатрия формулы (IV),
(c) превращения левотироксина динатрия формулы (IV) в левотироксин натрия формулы (I).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что в отличие от патента США № 2579668, рассмотренного выше, в котором раскрыт способ получения левотироксина, включающий введение в реакцию 3,5-дийодтиронина с йодом в присутствии органического основания в подходящем растворителе, выход, согласно которому, находится в диапазоне 47-90%, способ по настоящему изобретению характеризуется более высоким выходом. Способ, описанный для йодирования по настоящему изобретению, всегда характеризовался выходом левотироксина более 92%.
Настоящее изобретение относится к способу получения левотироксина формулы (II),
включающему йодирование соединения формулы (III) с помощью йодида натрия и гипохлорита натрия в присутствии алифатического амина,
Реакцию йодирования проводят в присутствии алифатического амина. Алифатический амин выбран из группы, включающей метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, трет-бутиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, н-гексиламин, морфолин и триэтиламин или их смеси. В предпочтительном варианте осуществления указанный алифатический амин выбран из метиламина, трет-бутиламина, диизопропиламина и морфолина.
Реакцию йодирования проводят в подходящем растворителе. В качестве подходящего растворителя можно использовать воду, диоксан, низшие алифатические спирты, такие как метанол или этанол, или их смеси. В предпочтительном варианте осуществления реакцию йодирования проводят в воде или метаноле или их смеси.
Реакцию йодирования обычно проводят при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно при 20°C - 30°C. Левотироксин формулы (II) выделяли с помощью способов, известных из уровня техники.
В одном варианте осуществления способ по настоящему изобретению дополнительно включает введение в реакцию левотироксина формулы (II) с источником натрия, таким как карбонат натрия или бикарбонат натрия, с получением левотироксина натрия формулы (I),
Данную стадию необязательно проводят в растворителе. Подходящий растворитель выбран из группы, включающей воду, спирты, амиды, сульфоксиды, простые эфиры, углеводороды, галогенированные углеводороды, кетоны, сложные эфиры и нитрилы или их смеси. Примеры подходящего растворителя включают без ограничения воду, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, этилацетат, метилацетат, третичный бутилацетат, изопропилацетат, ацетон, метилизобутилкетон, метилэтилкетон, диэтилкетон, диметилкетон, метилизобутилкетон, толуол, этиловый эфир, метиловый эфир, диизопропиловый эфир, метилтретбутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилацетамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1,1-дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, бензол, ксилол или их смеси. Данную стадию проводят при температуре от 40°C до 100°C, предпочтительно при 80°C - 90°C.
В предпочтительном варианте осуществления, данную стадию проводят путем введения в реакцию левотироксина формулы (II) с водным раствором карбоната натрия в н-пропаноле и выделения соединения формулы (I) с помощью способов, известных из уровня техники.
Настоящее изобретение также относится к способу получения левотироксина натрия формулы (I),
включающему стадии:
(a) йодирования соединения формулы (III) с помощью йодида натрия и гипохлорита натрия в присутствии алифатического амина с получением левотироксина формулы (II),
(b) обработки левотироксина формулы (II) гидроксидом натрия с получением левотироксина динатрия формулы (IV),
(c) превращения левотироксина динатрия формулы (IV) в левотироксин натрия формулы (I).
Реакцию йодирования на стадии (a) проводят в присутствии алифатического амина. Алифатический амин выбран из группы, включающей метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, трет-бутиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, н-гексиламин, морфолин и триэтиламин или их смеси. В предпочтительном варианте осуществления указанный алифатический амин выбран из метиламина, трет-бутиламина, диизопропиламина и морфолина.
Реакцию йодирования на стадии (a) проводят в подходящем растворителе. В качестве подходящего растворителя можно использовать воду, диоксан, низшие алифатические спирты, такие как метанол или этанол, или их смеси. В предпочтительном варианте осуществления реакцию йодирования проводят в воде или метаноле или их смеси. Реакцию йодирования обычно проводят при температуре от 0°C до 40°C, предпочтительно при 20°C - 30°C. Соединения формулы (II) выделяли с помощью способов, известных из уровня техники.
В предпочтительном варианте осуществления стадии (b) левотироксин формулы (II) обрабатывают гидроксидом натрия с получением динатриевой соли левотироксина формулы (IV). Данную стадию необязательно проводят в растворителе. Подходящий растворитель выбран из группы, включающей воду, спирты, амиды, сульфоксиды, простые эфиры, углеводороды, галогенированные углеводороды, кетоны, сложные эфиры и нитрилы или их смеси. Примеры подходящего растворителя включают без ограничения воду, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, этилацетат, метилацетат, третичный бутилацетат, изопропилацетат, ацетон, метилизобутилкетон, метилэтилкетон, диэтилкетон, диметилкетон, метилизобутилкетон, толуол, этиловый эфир, метиловый эфир, диизопропиловый эфир, метилтретбутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилацетамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1,1-дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, бензол, ксилол или их смеси. Данную стадию (b) проводят при температуре от 40°C до 100°C, предпочтительно при 80°C - 90°C.
В предпочтительном варианте осуществления стадию (b) проводят путем введения в реакцию левотироксина формулы (II) с водным раствором гидроксида натрия в спиртовом растворителе, таком как н-пропанол, и выделения соединения формулы (IV) с помощью способов, известных из уровня техники.
На стадии (c) натриевую соль левотироксина формулы (I) можно получать из соответствующей динатриевой соли левотироксина формулы (IV), при этом получение заключается в добавлении раствора кислоты с последующим добавлением источника натрия, такого как бикарбонат натрия или карбонат натрия. Данную стадию необязательно проводят в растворителе. Подходящий растворитель выбран из группы, включающей воду, спирты, амиды, сульфоксиды, простые эфиры, углеводороды, галогенированные углеводороды, кетоны, сложные эфиры и нитрилы или их смеси. Примеры подходящего растворителя включают без ограничения воду, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, этилацетат, метилацетат, третичный бутилацетат, изопропилацетат, ацетон, метилизобутилкетон, метилэтилкетон, диэтилкетон, диметилкетон, метилизобутилкетон, толуол, этиловый эфир, метиловый эфир, диизопропиловый эфир, метилтретбутиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, N-метилацетамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, 1,1-дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, бензол, ксилол или их смеси.
В предпочтительном варианте осуществления натриевую соль левотироксина формулы (I) получают путем добавления уксусной кислоты или HCl к водному раствору динатриевой соли левотироксина формулы (IV) в подходящем спиртовом растворителе при температуре 55-60°C с последующим добавлением водного раствора источника натрия, такого как бикарбонат натрия или карбонат натрия, поддерживая температуру при 55-60°C. Реакционную смесь дополнительно нагревают до 80-90°C с последующим охлаждением при температуре 5-10°C с получением натриевой соли левотироксина формулы (I).
В наиболее предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения натриевую соль левотироксина формулы (I) получают путем добавления уксусной кислоты в смесь динатриевой соли левотироксина формулы (IV) в воде и н-пропаноле с последующим добавлением водного раствора карбоната натрия и выделением натриевой соли левотироксина формулы (I) с помощью способов, известных из уровня техники.
Чистота левотироксина натрия, полученного с помощью способа по настоящему изобретению, составляет более 99%, предпочтительно более 99,8%. Способ, описанный в настоящем изобретении, обеспечивающий повышение выходов и чистоты, включает использование йодида натрия и гипохлорита натрия в качестве йодирующего средства.
Экспериментальная часть
Следующие примеры изложены для облегчения понимания настоящего изобретения и не предназначены для ограничения настоящего изобретения, и их не следует толковать как ограничение настоящего изобретения. Модификации условий реакции, например, температуры, продолжительности реакции или их комбинаций, предусмотрены как часть настоящего изобретения. Соединения, полученные при помощи общих последовательностей реакций, могут иметь недостаточную чистоту. Эти соединения можно очищать с применением любого из способов очистки органических соединений, известных специалисту в данной области, например, кристаллизации с применением различных растворителей в подходящих соотношениях. Исходный материал является коммерчески доступным, или его можно получать в соответствии со способами, известными специалисту в данной области.
Пример 1
Получение левотироксина натрия
Стадия 1. Получение левотироксина
3,5-Дийодтиронин (50 г, 0,095 моль) добавляли в метанольный раствор метиламина (250 мл) при 20-30°C с последующим добавлением йодида натрия (49,99 г, 0,333 моль) и реакционную смесь перемешивали с получением прозрачного раствора. Водный раствор гипохлорита натрия [получение: гипохлорит натрия (464 мл, 0,333 моль) в воде (193 мл)] медленно добавляли в реакционную смесь и смесь перемешивали в течение 2-4 ч. После завершения реакции смесь охлаждали при 5-10°C и подкисляли до pH 4,0-5,0 с использованием 50% хлористоводородной кислоты (~22 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. при 25-30°C. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали методом распыления с помощью метанола (50 мл). Полученное твердое вещество высушивали при 50°C при пониженном давлении с получением титульного соединения (вес: 72 г, выход: 97%).
Стадия 2. Получение левотироксина натрия
Левотироксин (50 г, 0,064 моль) растворяли в н-пропаноле (250 мл) и смесь перемешивали при 80-90°C. Водный раствор карбоната натрия [получение: карбонат натрия (13,64 г, 0,128 моль) в воде (50 мл)] добавляли в реакционную смесь с получением прозрачного раствора при 80-90°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После завершения реакции смесь охлаждали при 0-5°C и дополнительно перемешивали в течение 30 мин. при такой же температуре. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали методом распыления с помощью н-пропанола (50 мл). Полученное твердое вещество высушивали при 50°C при пониженном давлении с получением левотироксина натрия (вес: 35 г, выход 68%).
Пример 2
Получение левотироксина натрия
Стадия 1. Получение левотироксина
Водный раствор метиламина (25 мл) добавляли к смеси 3,5-дийод-L-тиронина (10 г, 0,019 моль) и воды (10 мл) при 20-30°C. Йодид натрия (8,57 г, 0,57 моль) и раствор гипохлорита натрия (3,54 г, 0,47 моль) добавляли, поддерживая температуру при 20-30°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 2-4 ч. Реакционную массу гасили водным раствором тиосульфата натрия (10% вес/объем, 20 мл) и pH регулировали до 4,0-5,0 с использованием разбавленной HCl. Полученную взвесь фильтровали, промывали водой (20 мл) и метанолом (20 мл). Полученное твердое вещество высушивали в вакууме с выходом титульного соединения (вес: 13,6 г, выход: 92%).
Стадия 2. Получение динатриевой соли левотироксина
Водный раствор гидроксида натрия (1,54 г, 0,0386 моль в 10 мл воды) добавляли к смеси левотироксина (10 г, 0,0128 моль) и н-пропанола (80 мл) и смесь далее обесцвечивали (0,5 г) при 80-90°C. Реакционную массу фильтровали, охлаждали до 60-65°C, дополнительно перемешивали с последующим охлаждением до 25-30°C. Полученную взвесь фильтровали, промывали н-пропанолом (20 мл) с последующим высушиванием в вакууме при 45-50°C с получением динатриевой соли левотироксина (вес: 9,5 г, выход: 91%).
Стадия 3. Получение левотироксина натрия
Левотироксин динатрия (10 г, 0,0121 моль) растворяли в смеси н-пропанола (35 мл) и воды (25 мл). Реакционная смесь нагревали до 55-60°C и фильтровали. Раствор уксусной кислоты (2,19 г, 0,0365 моль в 25 мл воды) добавляли, поддерживая температуру при 55-60°C. В реакционную смесь добавляли водный раствор карбоната натрия (3,86 г, 0,0365 моль в 20 мл воды) и смесь нагревали до 80-90°C. Реакционную массу охлаждали до 5-10°C, фильтровали и промывали водой (20 мл). Полученное твердое вещество высушивали в вакууме при 30-35°C до тех пор, пока содержание воды не составляло от 6,0% до 10%, с получением левотироксина натрия (вес: 7,8 г, выход: 81%, чистота: 99,8%).
Пример 3
Получение левотироксина
Трет-бутиламин (6,9 г, 0,095 моль) добавляли к смеси 3,5-дийод-L-тиронина (5 г, 0,0095 моль) и йодида натрия (4,4 г, 0,0285 моль) в метаноле (25 мл) при 20-30°C. Раствор гипохлорита натрия (46,5 мл, 0,02375 моль) добавляли к смеси, поддерживая температуру при 20-30°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 2-4 ч. Реакционную массу гасили водным раствором сульфита натрия (1 г в 10 мл воды) и pH регулировали до 4,0-5,0 с использованием 1:1 HCl. Реакционную смесь перемешивали и полученную взвесь фильтровали, промывали метанолом (20 мл). Полученное твердое вещество высушивали в вакууме с выходом титульного соединения (вес: 7,4 г, выход: 100%).
Пример 4
Получение левотироксина
Охлажденный раствор морфолина (2,2 мл, 0,0285 моль) и раствор гипохлорита натрия добавляли к смеси 3,5-дийод-L-тиронина (5 г, 0,0095 моль) и йодида натрия (4,3 г, 0,0285 моль) в воде (25 мл) при 20-30°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2-4 ч. Реакционную массу гасили водным раствором тиосульфата натрия (5 г в 10 мл воды) и смесь нагревали до 80-90°C. Реакционную массу охлаждали до 30°C и к ней добавляли раствор сульфата аммония (5 г в 10 мл воды). Полученную смесь фильтровали и промывали водой (10 мл). Полученное твердое вещество высушивали в вакууме, при этом высушивали при 30-35°C с получением левотироксина (вес: 6,9 г, выход: 93%).
Пример 5
Получение левотироксина
Диизопропиламин (10 мл) добавляли к смеси 3,5-дийод-L-тиронина (10 г, 0,019 моль) и йодида натрия (8,5 г, 0,057 моль) в метаноле (30 мл) при 20-30°C. Раствор гипохлорита натрия (66 мл, 0,0475 моль) добавляли к смеси, поддерживая температуру при 20-30°C, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную массу гасили водным раствором сульфита натрия (2 г в 20 мл воды) и pH регулировали до 4,0-5,0 с использованием 1:1 HCl. Реакционную смесь перемешивали и полученную взвесь фильтровали, промывали метанолом (20 мл). Полученное твердое вещество высушивали в вакууме с выходом титульного соединения (вес: 14,3 г, выход: 97%).
Claims (26)
1. Способ получения левотироксина формулы (II)
включающий йодирование соединения формулы (III)
с помощью йодида натрия и гипохлорита натрия в присутствии алифатического амина.
2. Способ по п.1, где указанный алифатический амин выбран из группы, включающей метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, трет-бутиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, н-гексиламин, морфолин и триэтиламин или их смеси.
3. Способ по п.1, где указанную реакцию йодирования проводят в подходящем растворителе, таком как вода, диоксан, низшие алифатические спирты, такие как метанол или этанол, или их смеси.
4. Способ по п.1, дополнительно включающий введение в реакцию левотироксина формулы (II)
с карбонатом натрия или бикарбонатом натрия необязательно в растворителе с получением левотироксина натрия формулы (I)
5. Способ получения левотироксина натрия формулы (I)
включающий стадии:
(a) йодирования соединения формулы (III)
с помощью йодида натрия и гипохлорита натрия в присутствии алифатического амина с получением левотироксина формулы (II)
(b) обработки левотироксина формулы (II) гидроксидом натрия с получением левотироксина динатрия формулы (IV)
(c) превращения левотироксина динатрия формулы (IV) в левотироксин натрия формулы (I).
6. Способ по п.5, где указанный алифатический амин выбран из группы, включающей метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, трет-бутиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, н-гексиламин, морфолин и триэтиламин или их смеси.
7. Способ по п.5, где указанную реакцию йодирования проводят в подходящем растворителе, таком как вода, диоксан, низшие алифатические спирты, такие как метанол или этанол, или их смеси.
8. Способ по п.5, где левотироксин натрия формулы (I) получают путем добавления раствора кислоты к левотироксину динатрия формулы (IV) с последующим добавлением бикарбоната натрия или карбоната натрия.
9. Способ по п.8, где указанная кислота представляет собой уксусную кислоту или HCl.
10. Способ по п.5, где стадию (b) и стадию (c) проводят необязательно в подходящем растворителе, таком как вода, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол или их смесь.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1233/MUM/2014 | 2014-03-31 | ||
| IN1233MU2014 IN2014MU01233A (ru) | 2014-03-31 | 2015-03-30 | |
| PCT/IB2015/052330 WO2015151013A1 (en) | 2014-03-31 | 2015-03-30 | A process for preparation of levothyroxine and salts thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016142315A RU2016142315A (ru) | 2018-05-04 |
| RU2016142315A3 RU2016142315A3 (ru) | 2018-10-09 |
| RU2673540C2 true RU2673540C2 (ru) | 2018-11-28 |
Family
ID=54239474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016142315A RU2673540C2 (ru) | 2014-03-31 | 2015-03-30 | Способ получения левотироксина и его солей |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9932295B2 (ru) |
| EP (1) | EP3126324B1 (ru) |
| JP (1) | JP2017510593A (ru) |
| AU (1) | AU2015242231B2 (ru) |
| CA (1) | CA2944116A1 (ru) |
| ES (1) | ES2686194T3 (ru) |
| IN (1) | IN2014MU01233A (ru) |
| MX (1) | MX370564B (ru) |
| RU (1) | RU2673540C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015151013A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201607265B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL2017110B1 (en) | 2016-07-05 | 2018-01-12 | Emp Levo Gmbh | Methods for the preparation of a levothyroxine solution |
| US9782376B1 (en) | 2016-12-01 | 2017-10-10 | Fresenius Kabi Usa Llc | Levothyroxine liquid formulations |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4997946A (en) * | 1987-08-18 | 1991-03-05 | Eastman Kodak Company | Process for the iodination of hydroxyaromatic and aminoaromatic compounds |
| RU2012130404A (ru) * | 2009-12-18 | 2014-01-27 | Бракко Имэджинг Спа | Способ получения гормонов щитовидной железы и их солей |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB652207A (en) | 1948-12-31 | 1951-04-18 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to the preparation of thyroxine and its derivatives |
| US2886592A (en) | 1956-03-07 | 1959-05-12 | Hillmann Gunther | Process for making iodo derivatives of thyronine |
| IT1302201B1 (it) | 1998-09-11 | 2000-07-31 | Bracco Spa | Processo per la produzione di ormoni tiroidei. |
| WO2009136249A1 (en) | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for the preparation of levothyroxine sodium with reduced levels of impurities |
| WO2015011573A1 (en) * | 2013-07-24 | 2015-01-29 | Azico Pharmaceuticals Private Limited | Novel process for the preparation of levothyroxine sodium |
-
2015
- 2015-03-30 EP EP15717254.5A patent/EP3126324B1/en not_active Not-in-force
- 2015-03-30 US US15/300,145 patent/US9932295B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-03-30 WO PCT/IB2015/052330 patent/WO2015151013A1/en active Application Filing
- 2015-03-30 RU RU2016142315A patent/RU2673540C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-03-30 JP JP2016560522A patent/JP2017510593A/ja active Pending
- 2015-03-30 IN IN1233MU2014 patent/IN2014MU01233A/en unknown
- 2015-03-30 CA CA2944116A patent/CA2944116A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-30 MX MX2016012787A patent/MX370564B/es active IP Right Grant
- 2015-03-30 ES ES15717254.5T patent/ES2686194T3/es active Active
- 2015-03-30 AU AU2015242231A patent/AU2015242231B2/en not_active Ceased
-
2016
- 2016-10-20 ZA ZA2016/07265A patent/ZA201607265B/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4997946A (en) * | 1987-08-18 | 1991-03-05 | Eastman Kodak Company | Process for the iodination of hydroxyaromatic and aminoaromatic compounds |
| RU2012130404A (ru) * | 2009-12-18 | 2014-01-27 | Бракко Имэджинг Спа | Способ получения гормонов щитовидной железы и их солей |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2017510593A (ja) | 2017-04-13 |
| WO2015151013A1 (en) | 2015-10-08 |
| RU2016142315A (ru) | 2018-05-04 |
| US20170183292A1 (en) | 2017-06-29 |
| ZA201607265B (en) | 2017-11-29 |
| US9932295B2 (en) | 2018-04-03 |
| EP3126324B1 (en) | 2018-07-18 |
| AU2015242231A1 (en) | 2016-10-27 |
| AU2015242231B2 (en) | 2019-09-12 |
| CA2944116A1 (en) | 2015-10-08 |
| EP3126324A1 (en) | 2017-02-08 |
| MX2016012787A (es) | 2016-12-12 |
| MX370564B (es) | 2019-12-17 |
| IN2014MU01233A (ru) | 2015-10-02 |
| RU2016142315A3 (ru) | 2018-10-09 |
| ES2686194T3 (es) | 2018-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5006311B2 (ja) | 置換テトラフルオロベンジルアニリン化合物、及びその薬学的に許容される塩の製造方法 | |
| RU2673540C2 (ru) | Способ получения левотироксина и его солей | |
| EA016937B1 (ru) | Соли карбоновой и серной кислот сложных эфиров 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата и их использование для синтеза дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиниум) пропионата | |
| JPH0150704B2 (ru) | ||
| JP5694367B2 (ja) | 甲状腺ホルモンおよびその塩の製造方法 | |
| WO2009136249A1 (en) | An improved process for the preparation of levothyroxine sodium with reduced levels of impurities | |
| KR102622104B1 (ko) | 벤조산아미드 화합물의 제조 방법 | |
| ES2751698T3 (es) | Procedimiento para la preparación del éster etílico del ácido 1-(2-halogen-etil)-4-piperidina-carboxílico | |
| JP2023523978A (ja) | 水酸化ナトリウムの存在下、メタノール中で、シスチンおよび塩化アセチルからｎ，ｎ－ジアセチル－ｌ－シスチン二ナトリウム塩を調製する方法 | |
| EP3024326A1 (en) | Novel process for the preparation of levothyroxine sodium | |
| KR100957725B1 (ko) | 실라스타틴 중간체의 제조 방법 | |
| JPS6014026B2 (ja) | パンテテイン−ｓ−スルホン酸及びその塩の製造法 | |
| EP3260442B1 (en) | Process for preparation of optically pure n-substituted-3-methoxypropionic acid derivatives | |
| EA011763B1 (ru) | Способы получения венлафаксина и формы i венлафаксина гидрохлорида | |
| ES2729404T3 (es) | Proceso de hidrocloruro de fingolimod | |
| JPH06340599A (ja) | 光学活性２−アミノ酪酸の製法 | |
| JP2531501B2 (ja) | Ｎ−クロロアセチルグルタミン酸γ−低級アルキルエステルアンモニウム塩 | |
| EP4143160A1 (en) | Process of making n,n'-diacetyl-l-cystine | |
| US20180244612A1 (en) | Method of producing a sodium salt of (2,6-dichlorophenyl)amide carbopentoxysulfanilic acid | |
| RU2445307C1 (ru) | Способ получения транс-урокановой кислоты | |
| JP2013095735A (ja) | フェノキシカルボニル基の脱離方法 | |
| CZ292996B6 (cs) | Způsob přípravy opticky aktivního kyanhydrinu | |
| JPS6332062B2 (ru) | ||
| KR20100079285A (ko) | 크로토닉산 유도체의 제조방법 | |
| JPH06256330A (ja) | プロピオフェノン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200331 |