CN107056661A - 一种拉帕替尼中间体2‑(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种拉帕替尼中间体2‑(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种拉帕替尼中间体2‑(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法。它是以2‑氯乙胺盐酸盐(化合物2)为起始原料，在碱性条件下，与甲硫醇钠通过双分子取代反应制备2‑甲硫基乙胺(化合物3)；然后再以水为溶剂，加入盐酸成盐后，直接用过氧化氢氧化得到2‑(甲砜基)乙胺盐酸盐(化合物1)。本发明的合成路线短，原料简单易得，以水为溶剂，反应条件温和，后处理简单，所得产品质量好，收率高。该方法三废少，环境友好，适合于工业化生产。

Description

一种拉帕替尼中间体2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种拉帕替尼中间体2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
2-(甲砜基)乙胺盐酸盐，是抗癌药拉帕替尼的重要中间体。英文名为2-(Methylsulfonyl)-ethanamine hydrochloride，CAS号为104458-24-4，分子式为C3H10ClNO2S，结构式为：
目前，文献报道的2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的合成过程，主要有以下几种：
专利US20020026052A1及专利WO2001072711A1报道了以甲砜基乙腈为起始原料，通过三氟化硼-甲硫醚体系进行还原反应制备2-(甲砜基)乙胺盐酸盐。该合成方法的原料甲砜基乙腈市场上无销售，且合成方法复杂，生产成本高。同时该合成方法还采用三氟化硼作为还原剂，不易实现工业化生产。
专利WO2008024439A3报道了以2-甲硫基乙胺为原料，经BOC保护氨基、氧化、脱保护、成盐得到2-(甲砜基)乙胺盐酸盐。该路线总收率高，反应条件温和，可以实现工业化生产。但是由于引入保护基BOC，延长了反应步骤，同时也增加了三废处理的难度，增加了环保的压力。
季兴等报道了一种拉帕替尼的合成方法(季兴,王武伟,许贯虹,等.拉帕替尼的合成方法[J].中国医药工业杂志,2009,40(11):801-804)。该方法中，以2-甲硫基乙醇为起始原料，通过甲磺酰氯活化羟基，再与邻苯二甲酰亚胺反应，再经氧化，脱保护制备2-甲砜基乙醇，它可以进一步制备2-(甲砜基)乙胺盐酸盐。该路线步骤复杂，环保压力同样巨大。
随着拉帕替尼原料药需求量的逐年增长，2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的需求量也在不断提升，开发一种低成本、高收率、环保的2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的合成方法成为我们新的研究课题。
发明内容
本发明通过反复试验，不断摸索，找到了一种操作简便、对环境污染少、产品质量好、收率高、成本低，更适合于工业化生产的2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法。该方法以简单易得、价格便宜的2-氯乙胺盐酸盐和甲硫醇钠为起始原料，在碱性条件下，通过双分子取代反应制备2-甲硫基乙胺，再以水为溶剂，加入盐酸成盐后，直接用过氧化氢氧化得到2-甲砜基乙胺盐酸盐。
本发明的技术方案是：一种拉帕替尼中间体2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法，其特征是，以2-氯乙胺盐酸盐(化合物2)为起始原料，在碱性条件下，与甲硫醇钠通过双分子取代反应制备2-甲硫基乙胺(化合物3)；然后再以水为溶剂，加入盐酸成盐后，直接用过氧化氢氧化得到2-(甲砜基)乙胺盐酸盐(化合物1)。其合成路线如下所示。
具体包括以下步骤：
1)2-(甲硫基)乙胺的合成
将2-氯乙胺盐酸盐溶解在水中，在0～5℃温度下加入氢氧化钠溶液调节pH值至12以上；然后在0～5℃温度下滴加甲硫醇钠水溶液，滴毕，室温反应10～12小时；反应液经萃取、水洗、干燥、蒸馏回收溶剂后，剩余油状物常压蒸馏，收集146～148℃馏分，得到2-(甲硫基)乙胺；
2)2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的合成
将2-(甲硫基)乙胺溶解在水中，加入浓盐酸调pH值至3～4，然后在25～30℃下滴加过氧化氢溶液，滴毕，保持25～30℃反应8～12小时，反应液减压蒸除溶剂，再加入有机溶剂精制，得到2-(甲基亚砜基)乙胺盐酸盐。
优选的，所述步骤1)中2-氯乙胺盐酸盐和甲硫醇钠的摩尔比为1：1.0～1.2。
优选的，所述步骤2)中将2-(甲硫基)乙胺与过氧化氢的摩尔比为1：2.0～2.5。
优选的，所述步骤1)中甲硫醇钠水溶液的质量百分比浓度为15～30％，更优选为20％；甲硫醇钠滴加时间优选为0.5～1h。
优选的，所述步骤1)中氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为15～50％，更优选为30％。
优选的，所述步骤2)中过氧化氢溶液的质量百分比浓度为20～50％，更优选30％。滴加时间优选为1～1.5h。
所述步骤2)中，精制用有机溶剂为乙醇、异丙醚、丙酮、正己烷、环己烷中的一种或几种，优选乙醇。
本发明的有益效果是：
1)化合物3的合成直接采用简单易得且价格低廉的2-氯乙胺盐酸盐与甲硫醇钠，以水为介质反应，通过萃取、蒸馏得到高纯度的化合物3，该步骤三废少且易处理、收率高，反应条件温和，适合工业化生产；
2)本发明在化合物1的制备过程中，以化合物3直接成盐酸盐，降低氨基的电荷密度，然后通过过氧化氢的氧化直接一步得到2-(甲砜基)乙胺盐酸盐。减少了氨基保护及脱保护的工艺过程，简化了工艺，同时也减少了引入保护基所引起的对环境的污染及危害；
3)本发明在制备化合物1的氧化步骤，直接采用过氧化氢作为氧化剂，副产物为水。反应完毕直接蒸干溶剂，加入有机溶剂析晶，产品质量好，收率高，该步骤对环境友好，三废少、副反应少，适合工业化生产。
总之，本发明的合成路线短，原料简单易得，以水为溶剂，反应条件温和，后处理简单，所得产品质量好，收率高。该方法三废少，环境友好，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实例1
1)2-(甲硫基)乙胺的合成
在装有机械搅拌的2000ml三口瓶中，加入2-氯乙胺盐酸盐(116g，1mol)及240ml水，搅拌至溶解，冰盐浴降温至0～5℃，保持温度0～5℃，滴加30％的氢氧化钠溶液(150g，1.12mol)，加毕，继续搅拌反应30min，反应液pH值大于12。保持反应温度0～5℃，滴加20％甲硫醇钠溶液(380g，1.1mol)，0.5～1h滴毕，保持室温反应10～12小时，反应完毕，采用二氯甲烷300ml×3萃取，有机层用1000ml水分两次水洗，无水硫酸镁干燥。常压回收溶剂后，继续蒸馏，收集146～148℃馏分，得到2-(甲硫基)乙胺，作为有胺的气味的无色液体85.4g，收率93.7％。
2)2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的合成
2000ml三口瓶中，加入2-(甲硫基)乙胺(91g，1mol)及500ml水，用37％的浓盐酸调pH至3～4，保持温度25～30℃，滴加30％过氧化氢溶液(240g，2.1mol)，1～1.5h滴毕，保持25～30℃反应10小时，减压蒸除溶剂，剩余物加入500ml乙醇，析出白色固体，过滤，乙醇洗，60℃减压干燥得151.2g，为2-(甲砜基)乙胺盐酸盐，收率94.8％，产品的纯度99.8％(GC法)。
实例2
实例1的步骤2)分别采用丙酮、正己烷、环己烷、丙酮与正己烷的1:1混合溶剂以及异丙醚为精制溶剂代替乙醇进行精制，产品纯度、收率列表如下：
表1产品纯度及收率
溶剂 产品纯度(GC法) 产品收率
丙酮 99.7％ 83.3％
正己烷 99.8％ 85.5％
环己烷 99.6％ 87.3％
丙酮/正己烷＝1:1 99.7％ 88.6％
异丙醚 99.8％ 82.0％
实例3
1)2-(甲硫基)乙胺的合成
在装有机械搅拌的2000ml三口瓶中，加入2-氯乙胺盐酸盐(116g，1mol)及250ml水，搅拌至溶解，冰盐浴降温至0～5℃，保持温度0～5℃，滴加30％的氢氧化钠溶液(160g，1.20mol)，加毕，继续搅拌反应30min，反应液pH值大于12。保持反应温度0～5℃，滴加20％甲硫醇钠溶液(380g，1.1mol)，40min滴毕，保持室温反应10小时，反应完毕，采用二氯甲烷300ml×3萃取，有机层用1000ml水分两次水洗，无水硫酸镁干燥。常压回收溶剂后，继续蒸馏，收集146～148℃馏分，得到2-(甲硫基)乙胺，作为有胺的气味的无色液体85.8g，收率94.2％。
2)2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的合成
2000ml三口瓶中，加入2-(甲硫基)乙胺(91g，1mol)及500ml水，用37％的浓盐酸调pH至3～4，保持温度25～30℃，滴加30％过氧化氢溶液(250g，2.2mol)，1.5h滴毕，保持25～30℃反应10小时，减压蒸除溶剂，剩余物加入500ml乙醇，析出白色固体，过滤，乙醇洗，60℃减压干燥得150.4g，为2-(甲砜基)乙胺盐酸盐，收率94.3％。产品的纯度99.9％(GC法)。
实例4
1)2-(甲硫基)乙胺的合成
在装有机械搅拌的2000ml三口瓶中，加入2-氯乙胺盐酸盐(116g，1mol)及220ml水，搅拌至溶解，冰盐浴降温至0～5℃，保持温度0～5℃，滴加30％的氢氧化钠溶液(136g，1.02mol)，加毕，继续搅拌反应30min，反应液pH值大于12。保持反应温度0～5℃，滴加20％甲硫醇钠溶液(360g，1.05mol)，50min滴毕，保持室温反应10小时，反应完毕，采用二氯甲烷300ml×3萃取，有机层用1000ml水分两次水洗，无水硫酸镁干燥。常压回收溶剂后，继续蒸馏，收集146～148℃馏分，得到2-(甲硫基)乙胺，作为有胺的气味的无色液体85.2g，收率93.5％。
2)2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的合成
2000ml三口瓶中，加入2-(甲硫基)乙胺(91g，1mol)及500ml水，用37％的浓盐酸调pH至3～4，保持温度25～30℃，滴加30％过氧化氢溶液(238g，2.08mol)，1h滴毕，保持25～30℃反应10小时，减压蒸除溶剂，剩余物加入500ml乙醇，析出白色固体，过滤，乙醇洗，60℃减压干燥得150.8g，为2-(甲砜基)乙胺盐酸盐，收率94.5％。产品的纯度99.8％(GC法)。

Claims (10)

1.一种拉帕替尼中间体2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法，其特征是，以2-氯乙胺盐酸盐为起始原料，在碱性条件下，与甲硫醇钠反应制备2-甲硫基乙胺；然后再以水为溶剂，加入盐酸成盐后，直接用过氧化氢氧化得到2-(甲砜基)乙胺盐酸盐。
2.如权利要求1所述的一种拉帕替尼中间体2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
1)2-(甲硫基)乙胺的合成
将2-氯乙胺盐酸盐溶解在水中，在0～5℃温度下加入氢氧化钠溶液调节pH值至12以上；然后在0～5℃温度下滴加甲硫醇钠水溶液，滴毕，室温反应10-12小时；反应液经萃取、水洗、干燥、整馏回收溶剂后，剩余油状物常压蒸馏，收集146～148℃馏分，得到2-(甲硫基)乙胺；
2)2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的合成
将2-(甲硫基)乙胺溶解在水中，加入浓盐酸调pH值至3～4，然后在25～30℃下滴加过氧化氢溶液，滴毕，保持25～30℃反应8-12小时，反应液减压蒸除溶剂，再加入有机溶剂精制，得到2-(甲基亚砜基)乙胺盐酸盐。
3.如权利要求1所述的一种拉帕替尼中间体2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法，其特征是，所述步骤2)中，精制用有机溶剂为乙醇、异丙醚、丙酮、正己烷、环己烷中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的一种拉帕替尼中间体2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法，其特征是，所述步骤1)中甲硫醇钠水溶液的质量百分比浓度为20％。
5.如权利要求4所述的一种拉帕替尼中间体2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法，其特征是，所述甲硫醇钠水溶液滴加时间为0.5～1h。
6.如权利要求1所述的一种拉帕替尼中间体2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法，其特征是，所述步骤1)中氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为30％。
7.如权利要求1所述的一种拉帕替尼中间体2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法，其特征是，所述步骤2)中过氧化氢溶液的质量百分比浓度为30％。
8.如权利要求7所述的一种拉帕替尼中间体2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法，其特征是，所述过氧化氢溶液的滴加时间为1～1.5h。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的一种拉帕替尼中间体2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法，其特征是，所述步骤1)中2-氯乙胺盐酸盐和甲硫醇钠的摩尔比为1：1.0～1.2。
10.如权利要求1-8中任意一项所述的一种拉帕替尼中间体2-(甲砜基)乙胺盐酸盐的制备方法，其特征是，所述步骤1)中，所述步骤2)中将2-(甲硫基)乙胺与过氧化氢的摩尔比为1：2.0～2.5。
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